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1 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 FISIOLOGIA E PATOLOGIAS DO EIXO HIPOFISÁRIO Fisiologia • Hipófise (pituitária) → 1cm diâmetro, localizada na base do crânio, na sela túrcica • Hipófise anterior → Adenohipófise → origem na bolsa de Rathke (invaginação do epitélio faríngeo) • Hipófise posterior → Neurohipófise → crescimento do tecido neural do hipotálamo • Estruturas importantes associadas a hipófise → Carótidas, III par craniano (Oculomotor), ramo oftálmico do V par craniano, VI par craniano (Abducente) • Quase toda a secreção hipofisária é controlada por sinais hormonais e nervosos vindo do hipotálamo • Sistema porto-hipotalâmico-hipofisário → sistema vascular de ligação entre o hipotálamo e a Adenohipófise • Neurohipófise → NÃO contem células → os hormônios são produzidos nos núcleos supraórticos do hipotálamo e armazenados na hipófise • Adenohipófise → contém células especializadas na síntese e secreção de hormônios peptídicos NEUROHIPÓFISE • Axônios derivados de neurônios hipotalâmicos. • Não contém células • Hormônios liberados: o Ocitocina → promove a ejeção láctea pela glândula mamária e contração uterina o ADH ou vasopressina → regula a osmolalidade plasmática e natremia → Patologias: Diabetes insipidus central e SIADH ▪ Produzido pelos neurônios magnocelulares dos núcleos supraórticos e paraventricular do hipotálamo, seus axônios se estendem pela haste, sendo armazenado na neurohipófise. • SIADH - Síndrome da secreção inapropriada do ADH o Persistente liberação de ADH ou de peptídeos semelhantes, na ausência de estímulos o Retenção de água e hiponatremia dilucional o Principais causas: ▪ Neoplasias → principalmente o carcinoma de pulmão e o de mama ▪ AVC ▪ TCE 2 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 ▪ Medicamentos: • Clorpropamida, Carbamazepina, AINES, Morfina, IRS, Antipsicóticos, IECA, Irserotonina o Sintomatologia → depende do grau de hiponatremia o Tratamento → causa de base ▪ Restrição hídrica e salina hipertônica • Diabetes Insipidus Central – redução do ADH o Deficiência da secreção de ADH o Poliúria e polidispsia apesar da osmolalidade baixa o Confirmar poliúria: >3L/dia o Causas: qualquer lesão hipotálamo-hipofisária. Pode ser autoimune – Ac antivasopressina o Tratamento: reposição de vasopressina – dDAVP. Análogo da vasopressina spray nasal, comprimidos e EC ou SC. ADENOHIPÓFISE • Neurônios especiais no hipotálamo sintetizam e secretam os hormônios libertadores e os inibidores que controlam a secreção da Adenohipófise o TRH, GnRH, CRH, GHRH, somatotastina, PIH → hormônios do hipotálamo que induzem os hormônios da adenohipófise • Contém células especializadas na síntese e secreção de hormônios peptídeos • Hormônios secretados pela adenohipófise: o Prolactina (PRL) → estimula produção de leite durante a lactação o Gonadotrofinas: LH e FSH → estimula folículos ovarianos, estimula esperamatogênese o TSH → tireotrofina → estimula produção hormônios da tireoide o ACTH → estimula síntese glicocorticoide e androgênios, age na zona fasciculada e reticulada da adrenal o GH → estimula crescimento corporal, estimula secreção IGF-1, inibe ação insulina... 3 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 ADENOMAS HIPOFISÁRIOS • Tumores que são causados por expansão monoclonais benignas a partir de um ou mais tipos celulares específicos na adenohipófise • Causa mais comum de hipopituarismo • 10-15% de todos os tumores intracranianas • Prevalência estimada de 16,7% e incidência de 15 novos por milhão/ano Classificação: • Tamanho tumoral: o Microadenomas → ≤ 1cm) o Macroadenomas → > 1cm) • Produção hormonal: o Não funcionantes – não produzem nada de hormônio ▪ 30% dos adenomas o Funcionantes: ▪ 70% dos adenomas • 60% secretam prolactina (PRL) → prolactinomas • 20% secretam GH • 10% secretam ACTH • 1% secretam TSH Quadro clínico: • Dependem do tamanho do tumor e do comprometimento hormonal • Assintomático • Produção excessiva: o Hiperprolactinemia → prolactinomas o Excesso GH → gigantismo/acromegalia o ACTH → D. de Cushing o TSH → tireotrofinomas Efeito de massa: expansão tumoral extra-selar → pelo tamanho do tumor, por crescer e comprimir quiasma óptico, englobando os nervos cranianos (não pela função) 4 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 • Cefaleia • Perda de campo visual → devido a compressão do quiasma óptico • Hidrocefalia obstrutiva → expansão 3º ventrículo • Crises convulsivas • Sangramento nasal → expansão seio esfenoidal • Paralisia dos nervos oculomotor (III), troclear (IV) e abducente (VI): alteração dos movimentos oculares, ptose e midríase paralítica Hemianopsia bitemporal → visão em túnel → pela compressão do quiasma óptico. A hipófise fica bem abaixo dos cruzamentos das fibras, então ele não enxerga bitemporal – nos lados. Diagnóstico: • Baseado na história clínica e exame físico • Detecção de alterações hormonais → pedir todos os hormônios hipofisários • Dosagem basal → GH, IGF1, ACTH, cortisol, LH, FSH, estradiol (mulheres), testosterona (homens), TSH, T4, prolactina • Testes funcionais podem ser necessários (GH, cortisol...) • Diagnóstico por imagem: o RX simples crânio → erosão ou aumento da sela túrcica, pouco utilizado), o TC alta resolução → imagem iso ou hipoerdensa, menos sensível para TU < 0,5cm o RM da sela túrcica →usado gadolíneo, melhor exame de imagem para diagnóstico e seguimento dos tumores hipofisários ▪ Ressonância magnética com gadolíneo é o PADRÃO OURO! Tratamento • Depende do tipo de tumor hipofisário e efeito compressivo o Tumor comprimindo totalmente quiasma óptico → indica cirurgia para melhorar o campo visual do paciente. o Tumor invadindo seio esfenoidal, crescendo para o lado → dificilmente consegue tirar todo o tumor fazendo apenas cirurgia → associar radioterapia (casos mais raros) • Farmacoterapia, Cirurgia e Radioterapia • Metas → controle do crescimento tumoral e das alterações hormonais → melhora na sobrevida • Imagem: Cirurgia Transesfenoidal o Se o tumor for muito grande precisa fazer cirurgia por via transcraniana 5 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 PROLACTINOMA Hiperprolactinemia – adenoma hipofisário produtor de prolactina • Elevação persistente dos níveis séricos de prolactina • Normalmente tendem a ser menores, pois os sintomas fazem o paciente procurar um médico logo • 9-17% das mulheres com distúrbios reprodutivos • Sintomas relacionados – efeito de massa: cefaleia, alteração visual. • Imagem: Hipointensidade em T1. Realce pós contraste mais lento → foto. • Principais causas de hiperprolactinemia: o Fisiológicas → gestação (solicitar b-HCG), lactação, estresse/sono, estimulação mamária, estimulação torácica (trauma, queimadura) ▪ Primeiro excluir outras causas de hiperprolactinemia antes de pensar em tumor, antes de pedir a ressonância. o Patológicas: ▪ Prolactinomas ▪ Fármacos → metildopa, verapamil, haloperidol, AD tricíclicos (amitriptilina), fluoxetina, metoclopramida, estrogênios sintéticos (ACO) ▪ Síndrome da sela vazia ▪ Craniofaringioma → tumor mais frequente não adenoma na região da hipófise → comum em crianças e adolescentes ▪ Outros → hipotireoidismo primário, IR crônica, cirrose hepática, epilepsia Hipotireoidismo primário (quando o TSH sobre muito e o TRH sobe no hipotálamo por faltar hormônio da tireoide na periferia, estimulam também a produção da prolactina), • Síntese e secreção da PRL → reguladas por fatores estimulatórios e inibitórios. o Mas não tem hormônio específico que estimula a produção, mas sim um que inibe: • Influência dominante é inibitória, exercida pelo hipotálamo através da secreção da dopamina → na maioria dos hormônios relacionados ao hipotálamo tem influênciadominante estimulatório, por isso quando se tem um tumor que impede a ligação do hipotálamo com a hipófise o único hormônio que pode estar elevado é a prolactina • Fatores hipotalâmicos estimulatórios → TRH, Ocitocina, GnRh, Serotonina, VIP (peptídeo intestinal vasoativo), Opioides endógenos Quadro clínico • PRL aumentada → inibe secreção LH/FSH por inibição do GnRh → redução estrogênio (mulheres) e testosterona (homens) → hipogonadismo hipogonadotrófico • Principais sintomas: o Galactorreia → produção e saída espontânea não fisiológica de leite pela mama o Redução de libido o Infertilidade • Sintomas específicos: o Mulheres → oligo-amenorreia e perda de massa óssea o Homens → disfunção erétil e oligospermia Diagnóstico • Dosagem de prolactina sérica pela manhã ou pool de prolactina (PRL) o Valor normal → 20-25ng/mL em mulheres e 15-20ng/mL em homens • Exclusão de causas não-tumorais de hiperprolactinemia → medicamentos, outras patologias, gravidez • Dosagem de beta-hCG → afastar gestação • Dosagem TSH → excluir disfunção tireoidiana • TC ou RNM após exclusão das causas não tumorais de hiperprolactinemia Tratamento • Causas não tumorais → tratamento do distúrbio primário (ex: hipotireoidismo), retirada ou troca da medicação causadora da hiperprolactinemia • Prolactinomas → Agonistas dopaminérgicos → cabergolina, bromocriptina → 1ª escolha 6 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 • Cirurgia → quando tiver complicações tumorais (ex: perda visual por compressão quiasma óptico) • Radioterapia → associado a cirurgia **Nos prolactinomas, fazer cirurgia apenas se tiver compressão do quiasma óptico para liberar o campo visual. Senão, o tratamento são os agonistas dopaminérgicos que são inibidores fisiológicos da prolactina! HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH) • Produzido pela maioria das células da hipófise. • Hormônio somatotrópico ou somatrotopina • Hormônio proteico → 50% ligado a GHBP - receptor transmembrana expresso nos músculos, fígado e cartilagens, ligado a via de sinalização JAK/STAT • HGH → fígado → formação somatomedinas (proteínas pequenas) → efeito potente sobre o crescimento ósseo o A mais importante é a Somatomedina C (IGF1) • O IGF-1 além de atuar nos ossos e músculos também tem ação de feedback → Alça curta com a hipófise e Alça longa com o hipotálamo Funções fisiológicas • Crescimento de diversos tecidos – ação indireta • No metabolismo – ação direta: • Metabolismo proteico o Anabolismo → aumenta a deposição de proteínas nos tecidos de células aumentando o influxo de aminoácidos essenciais para as células • Metabolismo dos lipídios o Lipólise o Mobiliza ácidos graxos do tecido adiposo → fonte de energia para conseguir anabolizar no músculo, aumentar as proteínas • Metabolismo dos carboidratos o Diminui a captação de glicose pelos tecidos o Aumento a gliconeogênese → hiperglicemia → pâncreas produz mais insulina (hiperinsulinemia) → resistência à insulina o “Diabetogênico” O receptor do GH é transmembrana → precisa mudar a transformação dor receptor para entrar na célula, fazer a sinalização para produzir as proteínas essenciais para agir nas células albo. Efeito mais importante • Crescimento das cartilagens: o Aumenta a deposição de proteínas nas células ósseas o Aumenta a reprodução dessas células o Converte células condrocíticas em osteogênicas • Crescimento em comprimento → proliferação dos condrócitos o Epífise dos ossos longos • Crescimento em espessura → osteoblastos do periósteo depositam osso novo o Osso membranosos e curtos 7 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 Secreção • A secreção não é linear, não tem GH produzindo o tempo todo. Em jejum, provavelmente será muito baixo. • Secreção pulsátil, regulada pelo hipotálamo GHRH (estimulatório) e somatostatina (inibitório) o 10 pulsos em 24 horas, principalmente à noite. o O hipotálamo vê as alterações na periferia e secreta GHRH ou o inibidor somatostatina. • Fatores que estimulam a liberação de GH → baixa glicemia, baixa de ácidos graxos livres no sangue, deficiência de proteína, trauma, estresse, exercício, testosterona, estrogênio, sono profundo, GHRH • Fatores que inibem a liberação de GH → Aumento da glicemia, aumento de ácidos graxos livres, obesidade, somatomedinas... O sono é um estímulo para o hormônio do crescimento → “é preciso dormir para crescer”. *Há um hormônio que estimula a secreção do GH → GRELINA. Hormônio que aumenta o apetite. Também produzida no hipotálamo em menor quantidade. Aumento da grelina → quando há hipoglicemia. ACROMEGALIA/ GIGANTISMO • ACROMEGALIA o Doença multissistêmica decorrente da hipersecreção do hormônio do crescimento (GH) e consequentemente do IGF1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) produzido pelo fígado por estímulo do GH o Mais prevalente entre 30-50 anos, mas pode ocorrer em qualquer faixa etária. o Crescimento dos ossos curtos → mandíbula aumenta (prognatismo), mãos, pés. o 5-8 anos para ter o diagnóstico; • GIGANTISMO o Hipersecreção de GH ocorre antes do fechamento das cartilagens de crescimento – antes do crescimento das epífises. • Etiologia mais comum → adenoma hipofisário secretor de GH • 40 a 70 casos/milhão habitantes Manifestações clínicas • Alterações craniofaciais → espessamento da calota craniana e couro cabeludo, protusão frontal, acentuação dos malares, aumento do nariz, orelhas e lábios, sulcos nasolabiais mais proeminentes, macroglossia (aumento da língua), prognatismo e diastema • Extremidades → aumento das mãos, com dedos em “salsicha”, síndrome do túnel do carpo, aumento dos pés, aumento do número dos sapatos • Sistema osteoarticular → disfunção da articulação temporamandibular, crepitações, limitação dos movimentos e artralgias • Pele e fâneros → espessamento da pele, com acentuação das pregas e cicatrizes, hiperidrose, aumento da oleosidade, hipertricose, acantose nigrans e papilomas cutâneos • Respiratórios → apneia do sono • Cardiovascular → HAS, IC, doença valvar e arterial coronariana, arritmias, doença cerebrovascular 8 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 • Endócrinas → hiperprolactinemia, DM e hipopituarismo • Psicológicas → alterações de humor/depressão e embotamento afetivo e social • Organomegalias → bócio, cardiomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia e intestino redundante • Síndrome constitucionais → fraqueza, fadiga e letargia • Efeito de massa tumoral → cefaleia, déficit visual, hipopitutarismo e hiperprolactinemia não tumoral (efeito haste) Diagnóstico • Bioquímico: o IGF1 elevado para a faixa etária e sexo ▪ Normalmente 3-4x o valor. o GH > 0,4ng/mL dosado após ingestão de 75 gramas de glicose oral → confirmatório • Radiológico: o TC ou RMN de sela túrcica → tumor hipofisário Tratamento • Objetivos → manter níveis de GH e IGF1 adequados e controlar os efeitos de massa locais → expansão tumoral • Cirurgia transesfenoidal → tratamento de escolha → mesmo que não vai ser possível tirar tudo em uma cirurgia é melhor que deixar aumentar e produzir hormônio demais o As vezes precisa fazer a transcraniana, dependendo do tamanho. • Radioterapia • Medicamentos → análogos da somatostatina, agonistas dopaminérgicos e antagonista do receptor do GH 9 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 *Análogo terceira geração: Pasireotide LP Acompanhamento • Para dizer que está curado é necessário realizar os exames diagnósticos e estar com valores normais: o IGF1 abaixo para a faixa etária e sexo o GH <0,4ng/mL dosado após ingestão de 75 gramas de glicose oral HIPOPITUITARISMO • Deficiência parcial ou completa de um ou mais hormônios hipofisários • Pode decorrer de problema hipotalâmico ou hipofisário, causas adquiridas ou genéticas o Exemplo adquirido: lutadores de MMA, pelo traumatismo crônicona região da hipófise, muitos lutadores desenvolvem hipopituitarismo. • Adenomas hipofisários → principal causa. Quando um tumor benigno, por exemplo produtor de prolactina, vai comprimindo a região da hipófise, comprometendo a função de outras células e levando a redução da produção desses outros. • Hipotálamo o Núcleos médio-basais contem neurônios secretores estimuladores da hipófise e os neurônios do centro da saciedade o Estão próximos dos núcleos supra-óptico e supre-ventricular que produzem ADH e ocitocina • Hipopituiarismo hipotalâmico 10 Laís Kist de Almeida ATM 2024/2 o Uma única lesão pode comprometer todos os núcleos, levando a um pan-hipotuitarismo, diabetes insipidus central e obesidade hipotalâmica • Costuma obedecer a uma sequência de deficiências: LH/FSH > GH > TSH > ACTH > PRL • Lesões na haste hipofisária a Prolactina (PRL) tende a se elevar → redução efeito inibitório da dopamina Principais causas de hipopituiarismo hipotalâmico: • Embriopatias congênitas na linha média, Síndrome de Prader-Willi (retardo mental, baixa estatura, alteração genética), Síndrome de Bardet-Biedl, Síndrome de Kallman, Craniofaringeoma (tumor de hipófise mais frequente nas crianças), Hamartoma, Disgerminoma suprasselar, Sarcoidose, Granuloma eosinofílico, Histiocitose X, TCE, radioterapia Síndrome de Kallman → migração inadequada de neurônios produtores de GnRh e dos neurônios olfatórios → caracteres sexuais infantis permanentes e também não tem olfato. Alteração nos bulbos olfatórios com redução do LH e FSH – alteração na produção do GNRH no hipotálamo), Principais causas de hipopituitarismo hipofisário: • Adenoma hipofisário, Síndrome da Sela vazia (grande redução da hipófise), Apoplexia hipofisária, Síndrome de Sheehan (necrose hipofisária, pós parto, isquemia da hipófise, mulher não amamenta, não menstrua) ou Necrose Hipofisária Periparto, Hipófise Linfocítica, Hemocromatose, Amiloidose, Anemia falciforme, Radioterapia, Displasia/Aplasia hipofisária, TB, Infecções fúngicas, Toxoplasmose Consequências desse déficit da produção de hormônios: • Déficit GH → baixa estatura em crianças • Déficit LH/FSH → atraso puberal, hipogonadismo hipogonadotrófico e infertilidade • Déficit TSH → hipotireoidismo central • Déficit ACTH →insuficiência adrenal (repor cortisol) • Déficit Prolactina (PRL) → perda lactação (para o homem não tem importância) • Diabetes insipido por deficiência de ADH → poliuria e polidipsia apesar da osmolaridade baixa Tratamento - Repor esses hormônios que estão em falta
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