Distrofia Muscular de Duchenne - tutoria 10 UFMT

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Aconselhamento Genético 
OBJETIVO DO ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
Não é um procedimento que visa meramente a dar a noticia de que o paciente tem 
uma doença ou que o casal tem um risco “X”% de vir a ter um filho com uma doença 
genética. Além do diagnostico correto, da comunicação adequada do diagnóstico para o 
paciente ou sua família e da discussão dos riscos reprodutivos envolvidos, o 
aconselhamento genético compreende a assistência integral ao paciente e à sua família no 
sentido de garantir o que todos os procedimentos médicos visam: minimizar a morbidade, 
melhorar a qualidade de vida e possibilitar que o paciente, mesmo com uma doença grave e 
crônica, consiga desenvolver ao máximo seu potencial como ser humano. 
Prevenção primária 
A prevenção primária das doenças genéticas é alcançada quando os pacientes e seus 
familiares conseguem evitar o nascimento de indivíduos com a doença genética em questão. 
As situações que geralmente se apresentam são descritas a seguir. 
DOENÇA GENÉTICA NA FAMÍLIA 
Quando há doença genética na família o serviço de saúde deve ser capaz de localizar, 
a partir de um indivíduo afetado, familiares com risco de ter filhos afetados. Essa situação 
ocorre sempre que existem vários fatores hereditários que se segregam francamente as 
famílias. 
Heranças mendelianas e rearranjos cromossômicos são os mais comuns. Assim, 
devem sempre ser considerados genes autossômicos recessivos e ligados ao X, uma vez 
que, a partir do primeiro indivíduo afetado na família, podem surgir indivíduos saudáveis com 
risco reprodutivo alto. Isso ocorre, por exemplo, nos seguintes casos: 
• Herança autossômica recessiva para outros filhos de um casal que tenha tido 
um filho afetado; 
• Parentes com alto risco de ser heterozigotos, se houver casamento 
consanguíneo, frequente nas doenças genéticas, como anemia falciforme, 
fenilcetonúria e outras doenças metabólicas, fibrose cística, etc.; 
• Herança recessiva ligada ao X para irmãos do sexo masculino de afetados e 
para primos do sexo masculino com elo de ligação pelas mães, como ocorre na 
distrofia muscular de Duchenne e na Hemofilia. 
Uma situação bastante recorrente é a que ocorre na herança autossômica 
dominante com manifestação tardia, quando uma pessoa pode ser portadora do gene e 
reproduzir antes de apresentar manifestações clínicas. 
No trabalho de aconselhamento genético, deve-se apoiar o indivíduo em alto risco 
reprodutivo, a fim de que ele tome a melhor decisão de forma autônoma e esclarecida. 
Nesse trabalho, o acompanhamento do indivíduo é fundamental e o trabalho de profissionais 
da área da psicologia\psiquiatria é muito importante. Para minimizar os riscos envolvidos, 
devem ser considerados métodos alternativos de reprodução ou adoção. 
Como regra geral para identificar ou suspeitar da existência de uma doença 
genética na família, os profissionais da rede assistencial podem obter os seguintes dados 
de história: 
• Casais que não conseguem engravidar (esterilidade\infertilidade) 
• Mulheres com perdas reprodutivas de repetição, principalmente abortos de 
repetição, mas também natimortos de causa não definida. 
• Recém-nascido com defeitos congênitos 
• Crianças com variadas deficiências do desenvolvimento, físicas, intelectuais e 
sensoriais. 
• Crianças que tiveram morte súbita sem definição de causa. 
• Crianças com deficiência na aprendizagem escolar 
• Adolescentes e jovens adultos com sintomas de doenças neurológicas 
degenerativas 
• Adultos com sintomas de doenças neurodegenerativas e\ou demência precoce. 
• Historia familiar de câncer do mesmo tipo ou de tipos variados. 
INDIVÍDUO GENETICAMENTE SUSCETÍVEL A TER UM DESCENDENTE AFETADO 
Significa que é possível que uma determinada variação genética contida no genoma 
de uma pessoa não doente a coloque em risco de desenvolver uma doença e, portanto, de 
transmitir essa variação para a descendência, tendo filhos com o mesmo risco. 
Essas variantes são os chamados polimorfismos gênicos, sejam na forma de cópias 
ligeiramente diferentes de um determinado gene ou na forma de variação do numero de 
cópias de um determinado gene ou de partes de um gene em duplicata, triplicata, etc. 
Esse mapeamento provavelmente deixará a pessoa muito mais confusa do que 
orientada para tomar decisões em relação à saúde e à descendência. 
Prevenção Secundária 
A prevenção secundária refere-se à aplicação de métodos e intervenções que visem a 
impedir o curso da história natural de uma doença genética em indivíduo com alteração 
genética confirmada. Nessa situação, o diagnóstico da doença é feito na ausência de 
sintomas ou em pacientes oligossintomaticos, e existem intervenções terapêuticas que 
controlam a evolução da doença, de modo que um individuo portador de uma alteração 
genética patogênica não desenvolve a doença correspondente. 
Os programas de triagem populacional em massa conseguem identificar rapidamente 
indivíduos com alterações genéticas pré-sintomáticas. No Brasil, o maior impacto nessa área 
é alcançado pelo Programa de Triagem Neonatal (PTN) do Ministério da Saúde. Por meio 
do popular teste do pezinho, todos os recém-nascidos brasileiros são investigados para 
diversas alterações que, ao nascimento, não se expressam com sinais e sintomas e cujo 
diagnóstico precoce pode ser atendido com terapêutica eficaz. No programa brasileiro, essas 
doenças são a fenilcetonúria, o hipotireoidismo e a anemia falciforme, com cobertura 
nacional, e a fibrose cística, com cobertura na maioria dos estados. 
A prevenção secundária também é praticada nas inúmeras síndromes genéticas 
diagnosticadas precocemente e cujo acompanhamento dos pacientes por meio de 
protocolos especiais consegue antecipar-se ao desenvolvimento de sintomas tardios. Esse 
aspecto é muito importante e remete ao principio de que a identificação de um indivíduo com 
uma doença genética está longe de significar a impossibilidade de instituir um tratamento. 
Prevenção terciária 
A prevenção terciária visa a assistir o paciente na recuperação de sequelas instaladas. 
Cada vez mais, têm-se recursos terapêuticos, porque as incapacidades existentes são muito 
significativas. 
SUPORTE PSICOLÓGICO 
As doenças genéticas, por seu caráter hereditário e crônico com pouca perspectiva de 
cura, envolvem relações familiares e inúmeras relações interpessoais; entre elas, a relação 
entre o geneticista e a família afetada. Assim, a comunicação e o manejo de informações de 
forma adequada são questões centrais na pratica do aconselhamento genético, 
especialmente para a criação de estratégias de intervenções eficazes. 
O diagnóstico genético promove impacto significativo nas estratégias de 
enfrentamento da doença, manejo do estresse e tomada de decisões do individuo e de sua 
família. Além disso, a complexidade dos quadros clínicos, sua natureza crônica e as 
terapêuticas pouco promissoras atuam como fatores limitantes para a adaptação e a 
assimilação do indivíduo à doença. 
Os atendimentos familiares, os grupos terapêuticos e a psicoterapia breve orientada 
ao foco são recursos úteis para atender a demanda do aconselhamento genético. 
Quando se trata da relação médico-paciente, estudos mostram que reações 
emocionais de negação, revolta ou indiferença, assim como a comoção ou a paixão 
exacerbada do médico, podem influenciar as estratégias de comunicação, atuando como 
outro fator complicador do aconselhamento genético. 
Para a psicologia, a equipe de saúde pode construir uma demanda de atendimento 
psicológico especifico, com os seguintes objetivos: 
• Promover maior adesão ao tratamento 
• Trabalhar a compreensão das informações sobre o risco (percepção do risco) e 
a execução das orientações medicas 
• Auxiliar no enfrentamento das consequências das doenças genéticas, como 
limitações físicas e psicológicas, mudanças e restrições noshábitos de vida e 
reorganização da dinâmica familiar. 
• Promover apoio aos profissionais da instituição, tendo em vista o estresse ao 
qual estão submetidos. 
Os modelos de intervenção psicológica no aconselhamento genético são: 
1. Acompanhamento de consultas clínicas. Esse tipo de observação permite o 
diagnostico da dinâmica paciente-geneticista, identificando possíveis falhas na 
comunicação. 
2. Psicoterapia breve. Essa intervenção identifica e responde às demandas 
singulares do aconselhamento genético, isto é, o impacto diagnostico e o contexto 
de crise. 
3. Grupo de plantão psicológico. Destinado aos pacientes atendidos no serviço, 
sem demandas especificas, mas que estejam interessados ou necessitem de 
atendimento psicológico. Esse grupo responde à demanda do contexto de crise, ou 
seja, em que existe uma urgência psicológica causada pelo processo do 
aconselhamento genético e das consequencias aversivas da presença da doença. 
4. Grupo aberto com o objetivo de trabalhar o impacto do diagnóstico. O grupo 
possibilita a identificação de mecanismos e estratégias de enfrentamento próprios 
desses pacientes, promovendo o atendimento psicológico e auxiliando o paciente a 
buscar novas informações e rever sua percepção do risco. Promove também a 
integração e a troca de informações. 
Mutações 
São modificações estruturais permanentes na molécula de DNA. 
Podem ser provocadas por: 
• causas endógenas (erros relacionados com a replicação, com a recombinação e com o 
reparo do DNA) 
• causas exógenas (induzidas por radiação, vírus e substâncias químicas). 
Por ser muito grandes e complexos, alguns genes apresentam taxa de mutação: como neles 
o número de íntrons e éxons é grande, sua replicação e sua recombinação tem maior 
probabilidade de sofrer erros. Dois exemplos são os genes da distrofina e colágenos. 
• Classificação estrutural das mutações: 
1. Troca de bases 
2. Alteração na organização ou no tamanho das sequências 
3. Incorporação de DNA extracromossômico 
4. Alterações anafásicas ou da citocinese. 
• Consequências 
A maioria das mutações que resultam em consequências menores associa-se a perdas de 
função, como os caracteres chamados recessivos. Estes não são detectados em 
heterozigotos, porque a anomalia em um alelo pode ser compensada pela função do outro 
alelo normal.Embora a mulher seja a portadora do gene anormal, ela não sofrerá da 
doença, pois o cromossoma X normal compensará a anomalia do outro cromossoma 
X anômalo; o defeito, às vezes muito grave, só é visto clinicamente quando não há 
compensação por outro alelo normal, seja em homozigotos para o alelo anômalo, seja em 
homens quando o alelo anômalo situa-se no cromossomo X (como ocorre na hemofilia A e 
na distrofia muscular tipo Duchenne; os homens são monoalélicos ou hemizigotos para os 
genes do X). 
As disfunções envolvem os casos que englobam caracteres dominantes, e por isso tem 
consequências mais graves. 
OBs.: DMD tem frequência de 1:3500 meninos nascidos. 
PATOLOGIA 
 
CRITÉRIOS DA HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X



- A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres.

- Herança holândrica é um tipo de herança ligada ao sexo masculino.

- O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas 
filhas. Os filhos do sexo masculino de qualquer uma de suas filhas tem uma chance de 
50% de herdá-lo.

- O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de homem afetado 
para todas as suas filhas.

- As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas apresentam 
afecção com intensidade variável. 

- A DMD é uma doença genética causada por um gene defeituoso (que sofreu uma mutação 
genética), localizado no braço curto do cromossomo X, em uma região denominada 
Xp21. A mulher possui dois cromossomos X, enquanto o homem possui um cromossomo X e 
um cromossomo Y. Se uma mulher tiver em um dos seus cromossomos X a mutação 
genética que provoca a DMD, o outro cromossomo X (que não contém a mutação), será 
capaz de protegê-la dos efeitos do gene defeituoso. Por isso, os afetados pela DMD são 
sempre do sexo masculino e o gene defeituoso pode ser transmitido por mulheres 
portadoras assintomáticas.

- Em cerca de 2/3 dos casos de DMD, a mutação responsável pela doença já está presente 
na mãe do paciente (portadora assintomática), que corre um risco de 50% de ter outros 
filhos de sexo masculino afetados. Em 1/3 dos casos, a mutação ocorre no menino afetado 
pela DMD, sem ter sido herdado pela mãe, ou seja, decorrentes de mutações novas. Nestes 
casos, dizemos que ocorreu uma mutação nova, e o risco de recorrência para futuros 
filhos é desprezível.

- O gene da DMD/DMB é gigantesco e em aproximadamente 65% dos pacientes afetados 
por estas doenças ocorre a perda de um pedaço do gene. É o que chamamos de deleção 
de DNA. Nos 35% restantes dos casos, ocorre um defeito menor, a que chamamos de 
mutação de ponto.

Em 1986 dois grupos de pesquisadores dos Estados Unidos identificaram e isolaram o gene 
da DMD e DMB. Isto significou um grande passo no conhecimento dessas doenças, tanto no 
diagnóstico quanto na detecção. A partir desta descoberta foram introduzidas novas técnicas 
de Biologia Molecular, o que possibilitou estudar diretamente o gene responsável pelas 
distrofias de Duchenne e Becker.

- O gene responsável pela DMD foi clonado em 1987 e identificada a proteína que ele 
produz, a distrofina, cuja ausência acarreta as alterações musculares. A distrofina se 
localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias 
proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta membrana. 
Hoje sabemos que a distrofina está ausente ou em quantidade muito reduzida nas células 
musculares dos pacientes de DMD, e alterada, porém parcialmente funcional, nos músculos 
dos afetados pela DMB.

- Assim, a triagem de distrofina pode ajudar a distinguir as duas doenças. Ela também 
ajuda a distinguir ambas estas doenças de outras formas de distrofia muscular. Pois apesar 
de existirem outras, apenas na DMD e na DMB a distrofina é afetada. 
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A DMD que é a mais grave das distrofias, com uma incidência de aproximadamente 1 por 
10000 homens manifesta-se clinicamente por volta dos cinco anos de idade, com fraqueza 
que acaba em dependência de uma cadeira de rodas por volta dos 10 a 12 anos de idade, 
com progressão inexorável para a morte no início da terceira década de vida. Os meninos 
com DMD são normais por ocasião do nascimento, e os padrões motores iniciais se instalam 
na época oportuna. No entanto, a marcha é retardada com frequencia e as primeiras 
indicações de fraqueza muscular consistem na falta de jeito e incapacidade de acompanhar 
seus pares. A fraqueza começa nos músculos da cintura pélvica e estende-se, a seguir, para 
a cintura escapular. A realização da manobra de GOWER, que depende da ajuda das 
extremidades superiores para ficar de pé, produz um sinal característico. O aumento dos 
músculos da panturrilha associado com fraqueza, fenômeno esse conhecido como pseudo-
hipertrofia, é um achado clínico importante. 
O aumento na massa muscular é causado inicialmente por um aumento no tamanho das 
fibras musculares e, a seguir, à medida que o músculo se atrofia, por um aumento na 
gordura e no tecido conjuntivo. As Alterações patológicas são encontradas também no 
coração, e os pacientes podem desenvolver insuficiência cardíaca ou arritmias. Apesar de 
não existirem anormalidades estruturais bem estabelecidas do SNC, a deterioração cognitiva 
parece ser um componente da doença e é suficientemente acentuada em alguns pacientes 
para ser considerada como retardo mental. A creatinoquinase sérica está elevada durantea 
primeira década de vida, porém retorna ao normal nos estágios subsequentes da doença. A 
morte resulta de insuficiência respiratória, infecção pulmonar e descompensação cardíaca. 
Cerca de 1/3 dos casos de DMD representa novas mutações. Nas demais famílias, as 
mulheres portadoras obrigatórias em geral são clinicamente assintomáticas, porém, e com 
frequência, possuem creatinoquinase sérica elevada e mostram anormalidades histológicas 
miopáticas mínimas na biopsia muscular. 
 
MORFOLOGIA: As anormalidades histopatológicas comuns à DMD e DMB incluem: 
variação no tamanho (diâmetro) das fibras (em virtude da presença de fibras tanto pequenas 
quanto gigantes, às vezes com divisão da fibra); maior numero de núcleos internalizados 
(além da variação normal de 3%); degeneração das fibras musculares; proliferação de tecido 
conjuntivo endomisial. Com demasiada frequencia, os casos de DMD mostram também 
fibras hialinas arredondadas e aumentadas que perderam suas estrias transversais normais, 
consideradas como sendo fibras hipercontraídas; este achado é raro na DMB. Estão 
envolvidas fibras tanto tipo 1 quanto tipo 2, e não se visualizam alterações na proporção da 
distribuição dos tipos de fibras. Às vezes, as reações histoquímicas deixam de identificar 
tipos distintos de fibras na DMD. Nos estágios subsequentes, os músculos acabam sendo 
substituídos quase totalmente por gordura e tecido conjuntivo, produzindo um aspecto 
indiferenciavel do estado terminal das outras doenças musculares graves. O acometimento 
cardíaco, quando presente, consiste em fibrose intersticial inespecífica, mais proeminente 
nas camadas subendocárdicas. Apesar da evidencia clinica de disfunção do SNC na DMD, 
não foram descritas anormalidades neuropatológicas constantes. 
As investigações genéticas moleculares e bioquímicas de DMD representam uma grande 
conquista recente na compreensão e no diagnostico dessa doença. O gene é enorme (2,5 x 
10^6 pares de bases com mais de 80 exons) e fica localizado na região Xp21, que codifica 
uma proteína 427 kd, denominada DISTROFINA. O tamanho do gene tornou extremamente 
complicada a analise genética. As supressões ou deleções parecem representar uma grande 
proporção de mutações com a mudança de estrutura e as mutações puntiformes sendo 
responsáveis pelo restante. Os anti-soros elaborados contra a distrofina mostraram que 
essa proteína fica localizada normalmente adjacente à membrana do sarcolema dos 
miocitos. As biopsias musculares de pacientes com DMD mostram evidencia mínima de 
distrofina tanto pela coloração quanto pelas mensurações diretas. Os pacientes com DMD 
que também exibem mutações no gene da distrofina, possuem uma proteína identificável, 
habitualmente com um peso molecular anormal, que reflete mutações que permitem a 
síntese de alguma distrofina. A molécula foi localizada com maior precisao nos locais das 
faixas I e M tendo sido sugerido que desempenha algum papel na manutenção da 
integridade da membrana do miocito durante as mudanças de formato associadas com a 
contração. Os avanços apontam para possbilidade de terapias genéticas. 
A distrofia muscular, definida comomfraqueza muscular progressiva e perda de massa 
muscular, existe em dezenas de formas diferentes. Destas, a DMD, nomeada depois que o 
neurologista francês fez a primeira descrição compreensível da doença em 1868) é uma das 
formas mais comuns e mais severas. Esta condição atinge um em cada 3500 homens. 
Geralmente os sintomas da DMD são observados antes dos 5 anos de idade, quando os 
pais notam movimentos desajeitados e fraqueza muscular. Frequentemente, pseudo-
hipertrofia das panturrilhas resultante da infiltração de gordura e tecido conjuntivo no 
musculo, pode ser observada precocemente ao longo do curso da doença. Todos os 
músculos esqueléticos se degeneram progressivamente, e muitos pacientes com DMD ficam 
confinados a cadeiras de rodas por volta dos 11 anos de idade. A musculatura cardíaca e a 
musculatura respiratória tornam-se incapazes, de modo que a morte normalmente é causada 
por insuficiência cardíaca ou respiratória. A sobrevivência além dos 25 anos é muito pouco 
comum. 
Conforme as células musculares vão morrendo, a enzima creatina quinase (CK) vai 
aumentando na corrente sanguínea. Nos pacientes com DMD a CK sérica encontra-se 
elevada, no mínimo cerca de 20 vezes acima do limite superior da faixa normal. Esta 
elevação pode ser observada antes dos sintomas aparecerem. Outras ferramentas 
tradicionais de diagnostico incluem a eletromiografia (que revelam potenciais de ação 
diminuídos) e a biópsia muscular. 
Mulheres heterozigóticas que carregam as mutações causadoras da doença geralmente não 
são afetadas pela mesma, embora 8% a 10% delas apresentam fraqueza muscular. 
Adicionalmente, a CK no soro excede o percentual de 95 em aproximadamente dois terços 
das heterozigóticas. 
Os maiores avanços no conhecimento da doença foram obtidos após a clonagem do gene e 
a identificação do seu produto proteico. O gene DMD cobre aproximadamente 2,5 Mb do 
DNA, fazendo com que o mesmo seja o maior gene conhecido no corpo humano. Este gene 
contem 79 éxons que produzem um transcrito de 14 kb de mRNA. Por causa do grande 
tamanho deste gene, a transcrição de uma molécula de mRNA pode levar até 24 h. O mRNA 
é transcrito em uma proteína madura com 3685 aminoacidos. O produto proteico, 
denominado distrofina, era desconhecido antes da clonagem do DMD. 
A distrofina contribui para apenas 0,002% da massa de proteína de uma célula de musculo 
estriado, localizando-se no lado citoplasmático da membrana celular. Embora sua função 
ainda esteja sendo pesquisada, esta parece estar envolvida na manutenção da integridade 
estrutural do citoesqueleto. O terminal amino da proteína liga-se à F-Actina, uma proteína 
chave do citoesqueleto. O terminal carboxila da distrofina liga-se a um complexo de 
glicoproteínas, conhecido como complexo distroglicano-sarcoglicano, que se estende até 
a membrana celular e liga-se às proteínas extracelulares. Sendo assim, a distrofina liga 
estes dois componentes celulares e tem um papel principal na manutenção da integridade 
estrutural da célula muscular. A ausência de distrofina faz com que as células musculares do 
paciente com DMD morram gradualmente, conforme as contrações musculares as 
estressam. 
O grande tamanho do gene DMD ajuda a explicar sua alta taxa de mutação, cerca de 10^-4 
por locus por geração. Assim como o gene responsável pela neurofibromatose tipo 1, o gene 
DMD representa um grande alvo para mutações. Uma forma levemente alterada do produto 
do gene DMD normalmente é encontrada nas células do cérebro. Sua ausência nos 
pacientes com DMD ajuda a explicar por que 25% dos pacientes tem um QI menor que 75. 
Nas celulas do cérebro, o local do inicio da transcrição é mais afastado, para a parte 
posterior do gene, e um promotor diferente é utilizado. Então, a transcrição do mRNA e o 
produto gênico resultante diferem do produto gênico encontrado nas celulas musculares. 
Diversos promotores adicionais também já foram encontrados, fornecendo um bom exemplo 
de como um único gene pode produzir diferentes produtos gênicos como resultado de 
transcrição modificada. 
Fontes: 
• BRUNONI, D; PEREZ, A.B.A. Genética Médica: guias de medicina ambulatorial e hospitalar 
da EPM-UNIFESP. 1 ed., Barueri: Manole, 2013. 
• JORGE, L.B; CAREY, J. C; BAMSHAD, M. J. Genética Médica. 1 ed., Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2010. 
• ROBBINS, S.L; KUMAR, V; COTRAN, R. S. Patologia estrutural e funcional. 5 ed., Rio de 
Janeiro: Guanabara e Koogan, 1996. 
• BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo Patologia. 8 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2011. 
• Laís Sarlo, Antonio Francisco Alves, Enrique Medina. Diagnóstico molecular da distrofia 
muscular Duchenne. Revista Científica da FMC - Vol. 4, nº 1, 2009.