Resumo - Farmacologia dos antiaginosos

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Farmacologia da isquemia miocárdica
Fármacos utilizados na doença coronariana crônica, relacionada com a angina estável, essa que tem causa principalmente relacionada ao desequilíbrio entre o suprimento de oxigênio para o miocárdio e a demanda de oxigênio em virtude de uma placa aterosclerótica.
Os fármacos podem reduzir a demanda de oxigênio do miocárdio ou aumentar o suprimento de oxigênio até esse tecido. A perfusão do oxigênio depende do fluxo coronariano, basicamente pelas artérias epicárdicas (superficiais), como também pelos vasos de resistência (subendocárdicos). Se for reduzida a resistência do vaso, por meio de uma dilatação, o fluxo ocorre de maneira melhor, aumentando o suprimento de oxigênio ao miocárdio. Desse modo, fármacos antianginosos podem atuar melhorando o suprimento de oxigênio por causar aumento do fluxo sanguíneo depois de uma vasodilatação coronariana.
O principal mecanismo de ação dos fármacos antianginosos consiste na redução da demanda de oxigênio. Essa demanda é aumentada por aumento da contratilidade, aumento da frequência cardíaca e a tensão da parede (sistólica/pós- carga e diastólica/pré-carga), de modo que os fármacos irão agir em mecanismos para reverter esses fenômenos.
As arteríolas são os vasos de resistência, enquanto que as vênulas são vasos de capacitância. Quando ocorre uma vasoconstrição das arteríolas, a resistência periférica é aumentada, aumentando a pós-carga, já que o coração precisará bombear com mais força, aumentando a demanda de oxigênio do miocárdio. Desse modo, um dos mecanismos para um fármaco para reduzir a pós-carga deve ser a promoção da vasodilatação arteriolar.
A pré-carga está relacionada com o volume que retorna o coração. Desse modo, em uma venoconstrição, o retorno venoso diminui pela diminuição da capacitância das veias, aumentando a pré-carga. Assim, uma vasodilatação venosa promove redução da pré-carga, que reduz a demanda de O
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Redução da pré-carga
• Vasodilatação venosa
Redução da pós-carga
• Vasodilatação arteriolar
Esses fármacos atuam no tônus vascular. É importante a entrada de cálcio por meio de um canal de cálcio do tipo L, que culmina em uma série de cascatas intracelulares, promovendo a contração do músculo liso dos vasos. Um bloqueio dos canais de cálcio irá promover uma redução de tônus e um relaxamento. Analisa-se também, que o óxido nítrico aumenta a expressão de GMPc, esse que agirá promovendo o relaxamento da musculatura lisa vascular (vasodilatação).
O tratamento acontece basicamente com a utilização de três fármacos. O tratamento agudo dos sintomas é feito com nitratos de rápido início de efeito, intervindo no alívio das crises anginosas. Enquanto isso, pode ser feito uma profilaxia, com a utilização de betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio.
1) Nitratos orgânicos
São fármacos com rápido início e término de ação (duração de 15 a 30 minutos, pois tem rápida inativação hepática), principalmente aqueles administrados por via sublingual. Quando administrados sofrem bioativação e liberam óxido nítrico de sua molécula, promovendo aumento da expressão de GMPc, que resulta em vasodilatação. Tem como principal representante a nitroglicerina.
Em doses terapêuticas os nitratos promovem prioritariamente venodilatação, sendo que, para causar dilatação arteriolar as doses devem ser maiores. Após ocorrer a venodilatação, aumenta-se a capacitância venosa, reduzindo a pré-carga ventricular e o volume de sangue que chega ao ventrículo (volume diastólico final), reduzindo o débito cardíaco e a demanda de oxigênio do miocárdio.
Os nitratos também conseguem promover vasodilatação das artérias epicárdicas, até mesmo as estenosadas, aumentando o fluxo coronariano e melhorando o suprimento de O
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no miocárdio. Além disso, numa dose maior ocorre a vasodilatação arteriolar, reduzindo resistência periférica, pós- carga e trabalho cardíaco, reduzindo as demandas miocárdicas de oxigênio pelo fato de o coração não precisar empregar muita força para bombear o sangue.
Venodilatação
Reduz pré-carga e demanda de O
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Na angina variante ocorre uma vasoconstrição das coronárias, de modo que os nitratos podem ser utilizados nesses casos no alívio dos sintomas.
Efeito colateral: são vasodilatadores, reduzindo a pressão arterial e promovendo um mecanismo compensatório que tenta fisiologicamente elevar a pressão arterial, esse que estimula o sistema simpático, aumentando a frequência cardíaca (taquicardia reflexa). Para isso poderia associar betabloqueadores, que reduziriam o aumento da atividade simpática. Além desses podem promover cefaleia (vasodilatação da artéria meníngea), síncope e hipotensão postural.
Vasodilatação
Arteríolas: redução da RP e da pós carga, reduzindo demanda de O
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Artérias epicárdicas: aumenta fluxo coronariano e suprimento de O
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Via de administração Ação
Sublingual Episódios agudos Oral Profilaxia Cutânea Episódios noturnos Transmucosa ou bucal Profilaxia a curto prazo
Interações medicamentosas: o Viagra (sidenafila) age inibindo uma enzima fosfodiesterase, essa que degrada o GMPc. Desse modo, os níveis de GMPc estão aumentados, causando vasodilatação. Se em conjunto com o nitrato, que aumenta a produção de GMPc, pode ser causada uma vasodilatação excessiva, podendo causar uma hipotensão até mesmo fatal pelo emprego de mecanismos compensatórios como a taquicardia reflexa.
Uso clínico: em IAM promove redução da extensão do infarto, preservação ou recuperação do tecido viável, prevenção da remodelagem ventricular, redução da demanda de oxigênio e alívio da dor isquêmica. Podem ser usados em casos de angina variante por promoverem vasodilatação das coronárias.
2) Bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L
Os canais de cálcio do tipo L estão presentes no miocárdio e nas células musculares lisas, sendo que, o cálcio irá causar contração muscular. Se houver um bloqueio desses canais, a contração é reduzida ao se tratar de coração e ocorre uma vasodilatação no âmbito dos vasos.
Também se tem uma diminuição da despolarização dos nodos pela redução da entrada de cálcio e demora de início da fase 0, de modo que a frequência cardíaca diminui (efeito inotrópico e cronotrópico negativo). Desse modo, se a força de contração e a frequência cardíaca forem reduzidas, a demanda de oxigênio do miocárdio também será reduzida, efetivando o mecanismo de ação desses fármacos como antianginosos.
No âmbito de músculo liso, após a ação desses fármacos, o cálcio não entrará nas células, promovendo relaxamento da musculatura lisa arterial (reduzindo pós-carga e demanda de oxigênio) por impedir o mecanismo de contração, tendo pouco efeito na musculatura venosa.
Fármacos: verapamil, diltiazem, nifedipino, entre outros. O Verapamil e o diltiazem são vasodilatadores, mas também promovem efeitos cardíacos de inotropismo e cronotropismo negativo.
Verapamil Diltiazem Nifedipino Vasodilatação 4 3 5 Contratilidade cardíaca
4 2 1
Automaticidade nó SA
5 5 1
Condução no nodo AV
5 4 0
Interações medicamentosas: em interação com um betabloqueador, se terá um efeito depressor cardíaco potencializado.
Contraindicações: pacientes com disfunção ventricular, distúrbios de condução do nó AS ou AV e OS inferior a 90 mmHg.
Uso clínico: angina variante, por promover vasodilatação coronariana e reverter o vasoespasmo, e angina estável por aumentar o fluxo sanguíneo pela vasodilatação coronariana e reduzir a demanda de oxigênio por ter efeito depressor miocárdico.
3) Betabloqueadores
Atuam no coração por meio do bloqueio de receptores β1 adrenérgicos, reduzindo a força de contração e a frequência cardíaca, consequentemente diminuindo a demanda de oxigênio do miocárdio. NÃO PROMOVEM VASODILATAÇÃO, não tendo efeito na angina variante, mas sendo útil na angina por esforço. Também irão atuar diminuindo a pressão arterial.