Neurotransmissores Glutamato e GABA

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Neurotransmissores 
Glutamato:
· 80% das sinapses são glutamatérgicas
· Principal aminoácido excitatório do SNC
· Participa da excitação básica do sistema nervoso
Função: principal neurotransmissor excitatório do SNC. Envolvido na aprendizagem, memória a longo prazo, sensibilidade.
Precursor:  o glutamato é um aminoácido abundante em todas as células do corpo. No SNC, deriva principalmente da glicose (por intermédio do CK) ou da glutamina (sintetizada pelas células da glia e captada pelos neurônios. Muito pouco vem da periferia.) 
Receptor: ionotrópicos: NMDA*, AMPA e CAINATE. Metabotrópicos: mGlu (8 tipos)
Destino: a ação do glutamato é encerrada principalmente pela captação mediada por transportador para os terminais nervosos e para os astrócitos da vizinhança (que o converte em glutamina). 
NMDA, AMPA e CAINATE: ** = todos são receptores ionotrópicos. A diferença do NMDA para os demais está no fato dele precisar de uma despolarização inicial para ser aberto, caso contrário, um íon magnésio (Mg2+) fica “obstruindo” o canal. Com essa despolarização inicial, o Mg2+ é removido e ocorre o influxo de Ca2+ e Na+. O NMDA está associado à formação de memória de longo prazo (potencial de longa duração ou LTP). 
· LTP: slice do hipocampo de rato
· Estimulação do CA3 produz descarga no CA1
· 100 pulsos/segundo (estimulação tetânica)
· Promove a síntese proteica, produz a formação de novas espinhas dendríticas (alterações estruturais estão ligadas a memória de longo prazo)
· LTP é a base estrutural para essa memória de longo prazo
Potencial de longa duração (LTP)
Depressão de longa duração (LTD)
Teoria da modificação sináptica (BCM):
LTP OU LTD nos neurônios pós-sinápticos depende da frequência de disparo do neurônio pré:
· LTP se estiver num estado de alta atividade (HFS, disparo em alto frequência)
· LTD se estiver num estado de baixa atividade (disparo em baixas frequências LFS)
Neuroplasticidade:
O encéfalo tem uma capacidade notável de mudar com a experiencia, um fenômeno conhecido como neuroplasticidade.
Embora o cérebro mostre plasticidade ao longo da vida de um individuo, sua capacidade de mudar pode ser maior em certos momentos do que em outros que são conhecidos como períodos críticos 
A plasticidade pode funcionar de maneiras adaptativas ou não adaptativas. Tanto o aumento quanto a diminuição da plasticidade podem causar dificuldades emocionais e comportamentais, incluindo deficiências cognitivas.
Muitos transtornos psiquiátricos como a esquizofrenia, podem estar relacionados a alterações na plasticidade cerebral. Na esquizofrenia, pode haver uma plasticidade diminuída por causa de uma perda excessiva ou desenvolvimento deficiente de sinapses e outros elementos neurais. A plasticidade cerebral pode ser aproveitada para fins terapêuticos por intervenções cognitivas, bem como abordagens farmacológicas e de estimulação cerebral.
Gaba:
Função: Principal neurotransmissor inibitório do SNC. (encéfalo)
Precursor: formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase do ácido glutâmico (DAG), uma enzima encontrada apenas nos neurônios GABAérgicos. 
Receptor: GABAa (ionotrópico) e GABAb (metabotrópico). 
Destino: pode ser destruído por uma reação de transaminação na qual o grupo amino é transferido para o ácido alfa-cetoglutarato (para produzir glutamato). 
· Barbitúricos (anestésicos gerais), benzodiazepínicos, álcool -> aumentam a probabilidade do canal GABAa abrir ou o tempo do canal aberto. 
· Essas drogas têm o mesmo efeito?
Não. Há diversos subtipos de subunidades de receptores GABAa distribuídos.
Efeitos benzodiazepínicos em receptores GABAérgicos:
· Dose ansiolítica: ocupação inicialmente em circuito de ansiedade (inibe a região amídala)
· Dose sedativa: ocupação em circuitos de atenção (inibe o tálamo e sistema reticular ativador)
· Dose hipnótica: ocupação em circuitos de vigília (inibe os circuitos de vigília {sistema reticular ativador e locus coerufures} e circuitos respiratórios se houver dose maior, essa dose é letal)
Ação do álcool no receptor GABAa:
O álcool é uma droga depressora do SNC e atua em vários receptores, inclusive os receptores GABAa. O efeito inicial é desinibição comportamental, seguida de redução de reflexos e da coordenação motora.
Epilepsia:
· A crise epilética é uma ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido a atividade neuronal anormal excessiva ou síncrona no cérebro. 
· Epilepsia é uma doença caracterizada por uma predisposição duradoura para gerar crises epiléticas e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais dessa condição. 
· Estão ligadas ao desbalanço entre excitação e inibição 
Glicina:
Função:  é o principal neurotransmissor inibitório do tronco cerebral e da medula espinhal (liberada pelas células de Renshaw). Porém, atua como co-ativador ao se ligar no receptor NMDA (facilitando sua ativação), tendo neste caso, portanto, comportamento excitatório. 
Precursor:  não é sintetizada no organismo, mas sim obtida através da dieta. É o mais simples dos aminoácidos. 
Receptor:  é acoplado a um canal para Cl- ativado por ligante, semelhante ao GABAa. Não tem receptores metabotrópicos.   
Destino:  é removida do espaço extracelular por dois transportadores Glyt1 (localizado nos astrócitos e várias regiões do SNC) e Glyt2.. 
Acetilcolina:
Função: Neuromediador envolvido em muitos comportamentos, atenção, aprendizado e memória.  Os movimentos dos músculos são promovidos pela liberação da acetilcolina dos neurônios colinérgicos para as fibras musculares. Atua no SNA. 
Precursor: acetilcoenzima A e colina. Enzima que sintetiza: colina acetiltransferase. É sintetizada no terminal e transportada para vesículas específicas. 
Receptor: receptor nicotínico e muscarínico
Destino: hidrólise pela acetilcolinesterase (ACHE) em acetato (vai para o CK) e colina (transportada ativamente de volta ao terminal para ser reutilizada na síntese de nova molécula de acetilcolina).
· Contração muscular – junção neuromuscular 
· Liberação de acetilcolina: quantal
· Ação em receptores nicotínicos (canais de Na+)
· A duração da contração muscular vai depender da taxa de disparo das unidades motoras (unidade motora = um neurônio motor + fibra muscular)
· Ação em receptores nicotínicos (canais de Na+)
· Despolarização a membrana: potencial de placa 
· Ativação de receptores de dihidropiridina 
· Abertura de canais de rianodina
· Liberação de cálcio – contração 
· Fim da contração – bombeamento de Ca++ para o reticulo.
Desordens miastênicas:
Miastenia Gravis: doença autoimune onde há produção de anticorpos contra receptores colinérgicos do musculo esquelético. Caracterizada por fraqueza dos músculos esqueléticos, dificuldade visual (diplopia), mastigação, deglutição, respiração e movimentação geral.
Em cães: sintomas parecidos. Tratamento inclui a timectomia, supressão imune e anti-colinesterásicos (teste de diagnostico neostigmina: 20ug/kg)
Botulismo:
Clostridium botulinum
· Progressivo déficit motor, com paresia, dificuldade de mastigação e deglutição, distúrbios visuais e fraqueza generalizada. Morte por paralisia respiratória.
Tétano:
· Dor de cabeça, espasmos e câimbras nos músculos mandibulares. Com a progressão, espasmos generalizados no pescoço, braços, pernas, estômago e convulsões violentas.
· As toxinas botulínicas B, D, F e G atuam na sinaptobrevina, e a toxina botulínica C atua na sintaxina. 
· As toxinas botulínicas A e E atuam no SNAP-25.
· A acetilcolina no sistema nervoso autônomo controla o funcionamento das vísceras, glândulas e vasos, através dos ramos simpático e parassimpático.
Acetilcolina é liberada:
· Na sinapse ganglionar e atua em receptores nicotínicos;
· Na sinapse efetora e atua em receptores muscarínicos;
· Na glândula sudorípara 
· Na medula adrenal 
Intoxicação por organofosforado – inibidores da acetilcolinesterase
· Aumentam a disponibilidade da acetilcolina
RECEPTOR MUSCARINICO:
- Diurese/incontinência urinaria 
- Diarreia 
- Miose
- Bradicardia
- Hipotensão
- Broncoespasmo
- Lacrimejamento
- Sialorreia
- Cólica
RECEPTORNICOTÍNICO:
Junção neuromuscular
- Fasciculações 
- Espasmos 
- Câimbras 
SN Simpático
- Midríase
- Taquicardia
- Hipertensão
EFEITO NO SNC
- Cefaleia 
- Tonturas
- Inquietação
- Confusão
- Tremor
- Ataxia
- Casos graves
- Convulsões
- Depressão do centro respiratório 
Chumbinho: Aldicarb (Temik):
· Tratamento: interrupção da absorção do agente toxico (indução da êmese ou da lavagem gástrica, ate duas horas após a exposição) e a administração do sulfato de atropina em doses suficientes para o controle dos sinais muscarínicos. Suporte respiratório. 
Doença de Alzheimer -> Doença que está associada ao encolhimento do cérebro, depósito de substância amiloide e morte de neurônios colinérgicos principalmente no prosencéfalo basal, afetando a cognição. Também há perda de memória a curto prazo. 
O tratamento é feito à base de anticolinesterásicos em baixa dose. Com isso, aumenta-se a quantidade de acetilcolina disponível, melhorando a cognição.
Disfunção Cognitiva Canina:
1. Desorientação
2. Decréscimo ou mudanças na interação socioambiental
3. Alterações no ciclo de sono-vigília
4. Prejuízo no treinamento higiênico e nas demais atividades rotineiras
Questões diagnósticas:
Desorientação
Ciclo de sono e vigília 
Atividade e interação
Apetite
Ingestão de água
Comportamento repetitivo 
Perda da percepção
Memória
Mudança na personalidade
Tratamento – utilizar inibidores da acetilcolinesterase (donepezil, galantamina, rivastigmia)
Inibidores de NMDA: memantina
Dopamina:
Função: envolvida no controle motor, sensação de prazer de recompensa 
Precursor: Fenilalanina -> Tirosina -> L-DOPA -> DOPAMINA 
Receptor: D1 e D2. Metabotrópicos. 
Destino: degradação pela MAO e COMT e recaptação 
Vias dopaminérgicas:
1. Via nigro-estriatal: substância nigra-estriato
2. Via mesolímbica: área tegmental ventral – núcleo accumbens
3. Via Mersocortical: área tegmental ventral – córtex pré-frontal 
4. Via túbero-infundibular: núcleos arqueados e paraventricular para eminência média – bloqueio tônico da liberação de prolactina
5. Área postrema: órgão circunventricular – ação no circuito do vômito – antag D2 como antieméticos.
A dopamina vai sinalizar quando os movimentos desejados são executados com sucesso e direcionar o processo de aprendizagem.
Doença de Parkinson -> é uma doença degenerativa e progressiva que compromete os gânglios da base, levando à rigidez muscular (hipocinesia), lentidão nos movimentos, tremores em repouso, comprometimento cognitivo. 
Acontece por causa da morte dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra e, com isso, a via Nigroestriatal (projeções dopaminérgicas da substância nigra para o estriato [núcleos da base]) fica comprometida. Esta via está relacionada principalmente com o controle motor (que, resumindo, facilita o movimento através de receptores de dopamina, inibindo a inibição que ascende do tálamo ao córtex, ou seja, excita o córtex para iniciar o movimento). 
O tratamento é feito à base de agonistas dopaminérgicos, que vão mimetizar a ação da dopamina. 
Vias Mesolímbica: Área tegmental ventral – núcleo accumbes e estriato vental.
Via Mesocortical: área tegmental ventral para o córtex através da banda de prosencéfalo basal.
· A liberação de dopamina nestas vias produz motivação e desejo por estímulos recompensadores e facilita o aprendizado da função motora relacionada à recompensa e reforço. Estas vias também podem desempenhar um papel importante na percepção subjetiva de prazer.
· A desregulação desta via esta relacionada ao vício: as recompensas são prazerosas. Os vícios doem. 
· A recompensa é experimentada em resposta a estímulos discretos, proporcionando prazer e excitação.
· Os vícios envolvem comportamentos persistentes, compulsivos e descontrolados que são mal adaptativos e destrutivos.
Esquizofrenia -> é uma patologia causada pelo excesso de dopamina na via mesolímbica. 
A via mesolímbica é uma projeção dos neurônios da área tegmental ventral para o núcleo acumbens e outras regiões do sistema límbico. Está associada ao prazer de recompensa, logo, as drogas de abuso (cocaína, p.ex.) também vão atuar nesta via. 
Na esquizofrenia, porém, ao invés da sensação de prazer, ocorrem delírios persecutórios. 
O tratamento é feito com antagonistas dopaminérgicos (antipsicóticos). O efeito colateral, caso sejam administrados em alta dose, é o que chamam de “parkinsonismo”, caracterizado por tremores e rigidez. 
Noradrenalina 
Função: estimulação simpática: ex: vasoconstricção, cardioestimulação 
Precursor: tirosina 
Fenilalanina -> Tirosina -> L-DOPA -> Dopamina -> NORADRENALINA 
Receptor: alfa (1 e 2) e beta (1, 2 e 3) 
Destino: Recaptação neuronal (NET). Conversão em compostos inativos pela MAO, os quais são metabolizados pela COMT no fígado.
Relacionada a:
 - Regulação da excitação
 - Atenção
- Função cognitiva 
- Reações de estresse
- Liberado no sangue (atua como um hormônio)
- Liberado pelo sistema nervoso simpático 
Ativação do sistema nervoso simpático:
No SNC,
· Promoção da vigília e da excitação e além de facilitar a detecção do sinal sensorial;
· Cognição e do comportamento, como atenção, memoria de trabalho, processamento mnemônico de longo prazo e flexibilidade comportamental
· Receptores alfa-1 e alfa-2 influenciam as funções cognitivas, como memoria de trabalho, atenção e medo de aprendizagem espacial.
· Receptores alfa-1 e beta aumentam a neurotransmissão e a plasticidade (estimuladores do SNC), enquanto os receptores alfa-2 têm efeitos inibitórios no SNC.
Doença de Alzheimer -> Doença que está associada ao encolhimento do cérebro, depósito de substância amiloide e morte de neurônios colinérgicos principalmente no prosencéfalo basal, afetando a cognição. Também há perda de memória a curto prazo. 
O tratamento é feito à base de anticolinesterásicos em baixa dose. Com isso, aumenta-se a quantidade de acetilcolina disponível, melhorando a cognição.  
Doenças relacionadas: SNC
Déficit de atenção e hiperatividade
- Comprometimentos da memória de trabalho e flexibilidade comportamental, desatenção, impulsividade e/ou hiperatividade.
Serotonina (5-HT)
Função:  contração de mm liso, agregação plaquetária,  estimulação de nociceptores (dor). 
Precursor:  triptofano, o qual é convertido em 5-HT nas células cromafins e nos neurônios, por ação da enzima triptofano hidroxilase. 
Receptor:  há 14 subtipos. O receptor 5-HT3 é o único receptor de serotonina ionotrópico excitatório. Os demais são metabotrópicos e podem ser excitatórios ou inibitórios, dependendo do tipo de proteína G a ele acoplada. Ainda: podem ser pré-sinápticos ou pós sinápticos. 
Destino:  recaptação (SERT) e degradação enzimática (MAO). 
Há diversas drogas psicotrópicas que alteram a transmissão serotoninérgica: 
Exemplos: 
- Inibidores da MAO (ex.: proniazida); 
- Inibidores da síntese de 5-HT 
- Inibidores da recaptação de 5-HT (ex.: fluoxetina, o Prozac®) 
- Agonistas parciais – estimulam os receptores pós-sinápticos (ex.: LSD) 
Os receptores 5-HT1 são autorreceptores. Estão associados ao humor e comportamento. Logo, são um dos alvos farmacológicos para tratamento de ansiedade e depressão. 
Inibidores da MAO: para usá-los, deve ser feita restrição alimentar (queijo, vinho = ricos em uma amina simpatomimética de ação indireta = TIRAMINA). A tiramina da dieta é degradada pela MAO no intestino e fígado, antes de alcançar a circulação sistêmica. Porém, se a MAO estiver inibida, os níveis de tiramina aumentam e, com isso, leva a um efeito dito simpatomimético = severa hipertensão arterial, cefaleia e até mesmo hemorragia intracraniana. 
Funções:
- Neurotransmissor no SNC
- Hormônio local no intestino
- Componente do processo de coagulação das plaquetas
- Potente estimulante das vias de dor e coceira
- Modulador central (CNS) de: enxaqueca, vômito, humor, sono, apetite, temperatura, pressão arterial
- Está envolvida em grande numero de comportamentos no controle de ingestão de alimento, agressão, humor, sono, aprendizagem e memória, comportamento (incluindo sexual), função cardiovascular, regulação endócrina, apetitepor sódio, depressão
Serotonina nas plaquetas:
· Induz a constrição dos vasos sanguíneos lesados e aumenta a agregação plaquetária – hemostasia
· Antagonistas 5HT foram testados quanto à sua potência anti-isquêmica na doença aterotrombótica, com resultados contraditórios..
· Também se liga covalentemente às proteínas efetoras (serotonilação) no citoplasma plaquetário e na superfície plaquetária.
· Interação de 5HT2A com endotélio libero NO (antagonizando sua própria ação hormonal local)
· Niveis plaquetários podem ser correlacionados com níveis centrais – marcador de depressão?
Serotonina no sistema cardiovascular:
· Ação nas plaquetas – agregação plaquetária
· Ação nos vasos: vasoconstrição (normalmente)
· Ação no coração: aumento da FC e da contractilidade.
· Também participa dos reflexos autonômicos
Hipótese monoaminérgica da depressão:
· A hipótese sugere que a depressão reflete um nível subóptimo de NE, DA, EPI ou 5-HT no cérebro
· Evidencia que a reserpina esgota as catecolaminas do SNC (leva à depressão)
· Os pacidentes deprimidos tem níveis baixos de 5-HIAA (metobolito 5-HT)
· As drogas usadas para tratar a depressão elevam os níveis sinápticos de aminas DA, NE e 5-HT
Histamina 
Função:  no SNC = contribui para o despertar e o alerta. Controle de ingestão alimentar, agua, termorregulação. Presentes em mastócitos e basófilos (liberadas como substância vasoativa em caso de inflamação) 
Precursor: É uma amina básica formada a partir da histidina pela ação da enzima histidina descarboxilase. 
Receptor: H1, H2 e H3 – todos metabotrópicos 
Destino: sua ação é terminada por metilação enzimática
Funções da histamina:
Resposta de mastócitos na imunidade:
· H1: broncoconstrição, vasodilatação rápida, aumento da permeabilidade capilar, contração TGI
· Edema/hiperemia: mancha vermelha local poucos segundos/ 1min devido a histamina local
· Liberação epidérmica – dor/coceira via estimulação de terminações nervosas (H1)
· Secreção de histamina gástrica – fator principal em estimulador da secreção de acido pela célula parietal (H2)
Neurotransmissor do SNC:
Núcleo tuberomamilar do hipotálamo posterior
· Funções cerebrais, como excitação, controle da secreção do hormônio hipofisário, supressão da alimentação, na percepção da dor e em funções cognitivas
· Promove vigília – antagonistas H levam ao sono (H1 ou H3)
· Drogas psicotrópicas alteram a transmissão monoaminérgica
· Efeito do neurotransmissor (NT) pode ser alterada em qualquer fase da neurotransmissão.
· A ação do NT nos receptores pós sinápticos depende do tempo e da quantidade de NT disponível na fend.a..
COCAÍNA
· Inibidor da recaptação não seletivo (IRNS)
· Atua mais na dopamina
· Pode promover liberação de dopamina
· Anfetaminas: efeitos similares a cocaína, mas tem meia vida muito maior. Usado como anoréxico, antidepressivo, estimulante (arrebite)
Mecanismos de ação:
1. Induz a liberação de DA
2. Bloqueio da MAO
3. Bloqueio da recaptação
Pode aumentar a disponibilidade de Noradrenalina e 5-HT também. 
Outros neurotransmissores:
Peptídeos
- Os neuropeptídeos são pequenas proteínas produzidas por neurônios que atuam nos receptores acoplados à proteína G e são responsáveis pela modulação de início lento e longa duração da transmissão sináptica.
- Embora diversos, os peptídeos geralmente compartilham três características comuns:
- Processamento pós-tradução e liberação de vesículas;
- Ativação de receptores de superfície celular a uma distância relativamente grande;
Modulação de células alvo que estão frequentemente no cérebro e periferia. 
- Dentro do cérebro, atuam como co-transmissor e na periferia, os neuropeptídeos podem funcionar de forma semelhante aos hormônios peptídicos. 
- Os neuropeptídeos frequentemente coexistem entre si ou com outros neurotransmissores em neurônios individuais. 
Neuropeptídeo Y:
· Produzido principalmente por neurônios do sistema nervoso simpático e atua como um forte vasoconstrictor e também causa o crescimento do tecido adiposo.
Opioides
· Morfina isolada da papoula do ópio Papaver somniferum em 1806;
· Opioides ação central e gastrointestinal
Quatro tipos:
· Opioides endógenos, produzidos pelo corpo
· Alcaloides opiáceos: originado de plantas (morfina e codeína)
· Opioides semi-sintéticos: heroína e oxicodona
· Sintéticos: petidina e metadona
Opioides inibem o fluxo de informação nociceptiva levando a analgesia.
Principais funções:
- Analgesia 
- regulação do estresse
- humor
- grande importância na dependência química e no abuso de opioides no mundo. 
Importância do Sistema Purinérgico:
· Modela processos inflamatórios e o sistema imune.
· Alvos terapêuticos (adenosina modula principalmente atividade excitatória; antagonistas purinérgicos são estimulantes):
- AVC
- Epilepsia
- Parkinson e Alzheimer
- Sono
- Dor (receptor P2)
Liberação de Neurotransmissores 
A liberação de neurotransmissores é desencadeada pela chegada de um potencial de ação ao terminal axônico. A despolarização que ocorre durante os potenciais de ação provoca a abertura de canais PDC e a passagem de íons Ca++ em grande quantidade para o interior do terminal. Então, ocorre a exocitose.  
Exocitose -> 
A quantidade de neurotransmissores liberados na fenda por exocitose está relacionada à frequência de potenciais de ação que chegam ao terminal. 
Receptores 
O receptor é um complexo molecular de natureza proteica embutido na membrana pós-sináptica e é capaz de estabelecer uma ligação química específica com o neurotransmissor. 
Existem duas classes de receptores: 
· Ionotrópicos – o receptor e o canal iônico são a mesma estrutura; 
· Metabotrópicos – o receptor está acoplado a uma proteína G, formada por três subunidades e, quando o neurotransmissor se liga, a subunidade alfa se desloca e vai ativar um canal iônico. 
Quando um neurotransmissor atravessa a fenda sináptica e se liga ao receptor ionotrópico, haverá uma mudança conformacional do canal, ocasionando na sua abertura e, por consequência, a passagem de íons através da membrana. Se for um neurotransmissor excitatório, por exemplo, e o canal for pra Na+, haverá um influxo de Na+ tornando a membrana menos negativa e, portanto, aproximando-a do limiar para gerar um potencial de ação. Neste caso, chamamos essa alteração na voltagem da membrana para um valor menos negativo de PEPs = potencial excitatório pós-sináptico. 
em contrapartida, se o neurotransmissor for inibitório, como o GABA, p.ex., a interação dele com seu receptor ionotrópico vai causar uma mudança conformacional nesse canal e, então, haverá um influxo de íons Cl- , tornando o potencial de membrana mais eletronegativo e, portanto, afastando do limiar de excitabilidade para gerar potencial de ação. Neste caso, essa alteração na voltagem da membrana é um PIPs = potencial inibitório pós-sináptico. 
Reciclagem e Degradação de Neurotransmissores 
A interrupção da transmissão sináptica é importante para cessar as ações sinápticas e evitar a dessensibilização dos receptores. Há três mecanismos fundamentais para que isso ocorra: 
1 – Recaptação de neurotransmissores = a membrana dos terminais pré-sinápticos frequentemente possui proteínas transportadoras específicas para os neurotransmissores que produz. Também algumas células da glia (astrócitos) possuem transportadores para neurotransmissores. Esse mecanismo de recaptação constitui um importante modo de defesa contra os efeitos tóxicos das aminas (neurotoxicidade). 
2 – Degradação enzimática do neurotransmissor – a presença de enzimas que degradam o neurotransmissor garante que ele será inativado após transmitir a informação; 
3 – Difusão – a difusão do neurotransmissor para fora da fenda sináptica possibilita o final da transmissão. 
Sinalização Celular 
Ereção peniana: 
A acetilcolina, junto com a bradicinina, estimulam a via da óxido nítrico sintetase (NOS) endotelial para geração do óxido nítrico (NO). 
O NO ativa a enzima Guanilato Ciclase, levando a maior formação de GMP. O GMP vai ser convertido em cGMP, que relaxa a musculatura das artérias penianas, no tecido eétil dos corposcavernosos e esponjosos. Com isso, o fluxo sanguíneo aumenta, causando a liberação de NO das células endoteliais vasculares e posterior vasodilatação  
Fármacos que inibem a fosfodiesterase-5 (PDE – V): que é a enzima que degrada cGMP. Pela diminuição do cGMP, os inibidores de PDE-V prolongam eficazmente as ações do NO para causar vasodilatação. Esses fármacos são usados no tratamento para disfunção erétil. 
A ereção peniana é causada por impulsos nos nervos parassimpáticos pelos nervos pélvicos até o pênis, onde os neurotransmissores ACh e NO são liberados. Prevenindo a degradação de NO, os inibidores da PDE-V aumentam a dilatação dos vãos sanguíneos no pênis e ajudam na ereção. 
Vantagens dos receptores ionotrópicos e metabotrópicos: 
· Ionotrópicos – possuem relação de 1 NT para 1 canal iônico; abre o canal iônico diretamente. Têm a vantagem de o efeito ser rápido, com duração de alguns milissegundos. 
· Metabotrópicos – Abrem o canal iônico indiretamente. Porém, a partir de uma molécula de neurotransmissor são produzidos no interior da célula muitos segundos mensageiros e, com isso, há uma amplificação do sinal. Além disso, possui um efeito mais prolongado (centenas de milissegundos) e os segundos mensageiros podem enviar sinais para dentro da célula. 
Tipos de Proteína G: 
Há três principais cascatas enzimáticas ativadas por receptores metabotrópicos que, por sua vez, foram ativados por neurotransmissores: 
 
Proteína Gs: estimula a atividade enzimática da Adenilato Ciclase, aumentando a formação de cAMP, com ativação da proteína quinase A (proteína quinase depende de cAMP) e aumento dos íons cálcio intracelular. Receptores acoplados incluem: β-adrenérgicos (β1, β2 e β3), da histamina (H2) e serotonina (5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7). 
Proteína Gi: inibe a atividade enzimática da Adenilato Ciclase, diminuindo a formação de cAMP, assim reduzindo a ativação da proteína quinase A e também os íons cálcio intracelular. Exemplos de receptores acoplados incluem: colinérgicos M2 e M4, α2-adrenérgico e, além disso, os receptores opioides (δ, κ, μ e NOP). 
Proteína Gq: ativa a fosfolipase C, aumentando a produção dos segundos mensageiros inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 vai interagir com o receptor de IP3 no retículo endoplasmático, levando à liberação de Ca++ para o citoplasma. O diacilglicerol, juntamente com os íons cálcio, ativa a proteína quinase C (PKC, proteína quinase dependente de íons cálcio). Exemplos de receptores acoplados são: colinérgicos M1, M3 e M5, α1-adrenérgico e o receptor 5-HT2 (5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C). 
Questão da insulina 
 O receptor de insulina é um receptor ligado à enzima, pois há 4 subunidades: duas alfa e duas beta. A insulina se acopla às subunidades alfa do lado externo da célula, mas devido às ligações com as subunidades beta, as quais se projetam para o interior da célula, ocorre uma autofosforilação. A partir daí, há uma cascata de fosforilação, inclusive dos IRS (substratos do receptor de insulina). O efeito global é a ativação de algumas enzimas e, ao mesmo tempo, inativação de outras. 
há a ativação de vesículas contendo proteínas transportadoras de glicose (GLUT), para que a glicose possa entrar na célula. 
No caso de obesidade, o excesso de ácidos graxos vai causar uma série de disfunções nesses mecanismos; eles vão ficar menos eficientes quanto à fosforilação, digamos assim. Com isso, haverá uma menor translocação das vesículas contendo GLUT-4 para a membrana, levando a um comprometimento da captação de glicose nos tecidos insulinodependentes. 
Receptor muscarínico do tipo M2 
É um receptor metabotrópico do sistema nervoso parassimpático localizado no coração. É acoplado a uma proteína Gi. Logo, quando a molécula de ACh interage com este receptor, vai causar efeitos inibitórios (impede a abertura de canais de Ca2+) e vai causar a abertura dos canais de potássio e, portanto, este íon vai sair da célula a favor do seu gradiente químico, causando uma hiperpolarização que vai se traduzir em diminuição da frequência cardíaca e diminuição do débito cardíaco.