PALESTRA SOI V-hipogicemiantes orais

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Rafaela Carvalho
PALESTRA SOI V- HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Diagnóstico 
· O diagnóstico de diabetes mellitus (DM) deve ser estabelecido pela identificação de hiperglicemia. Para isto, podem ser usados a glicemia plasmática de jejum, o teste de tolerância oral à glicose (TOTG) e a hemoglobina glicada (A1c). Em algumas situações, é recomendado rastreamento em pacientes assintomáticos.
No indivíduo assintomático, é recomendado utilizar como critério de diagnóstico de DM a glicemia plasmática de jejum maior ou igual a 126 mg/dl, a glicemia duas horas após uma sobrecarga de 75 g de glicose igual ou superior a 200 mg/dl ou a HbA1c maior ou igual a 6,5%.  É necessário que dois exames estejam alterados. Se somente um exame estiver alterado, este deverá ser repetido para confirmação.
· OBS: Outro critério diagnóstico: Glicemia aleatória > ou = 200, na presença de sintomas (perda de peso,
· polidpsia, polifagia, poliúria).
· Todos os métodos têm limitações metodológicas. A GJ necessita de jejum, sofre interferências decorrentes de condições agudas e tem menor taxa de reprodutibilidade quando comparadas à HbA1c. 
· O TOTG é oneroso, desconfortável e consome mais tempo.
· A HbA1c tem maior custo e não leva em conta a variabilidade individual no fenômeno de glicação proteica, além de ter menor sensibilidade diagnóstica do que os outros métodos.
· OBS: Na presença de sintomas inequívocos de hiperglicemia, é recomendado que o diagnóstico seja realizado por meio de glicemia ao acaso ≥ 200 mg/dl.
· Ao se fazer diagnóstico de diabetes, deve-se considerar os aumentos e reduções da glicemia que podem ocorrer transitoriamente em determinadas situações clínicas agudas ou secundárias a drogas. 
· Níveis falsamente baixos de glicemia em um paciente normoglicêmico podem ocorrer por erros metodológicos. Da mesma forma, existem situações clínicas que limitam o uso da HbA1c como método diagnóstico.
· Situações clínicas onde podem ocorrer incongruências na determinação da hemoglobina glicada.
· É recomendado o rastreamento para todos os indivíduos com 45 anos ou mais, mesmo sem fatores de risco, e para indivíduos com sobrepeso/obesidade que tenham pelo menos um fator de risco adicional para DM2.
· A prevalência de DM é significativa aos 45 anos e aumenta com a idade. No Brasil, a prevalência de DM vai de 7,4% em indivíduos com idade entre 45 anos e 54 anos a 17,3% em indivíduos com idade entre 55 anos e 64 anos e a 23% em indivíduos com idade acima dos 65 anos.
· Existe associação entre pré-diabetes e risco cardiovascular. Um estudo com 505 indivíduos com idade entre 19 anos e 88 anos demonstrou que os níveis de HbA1c e GJ característicos de pré-diabetes estão associados a maior risco cardiovascular, o que justifica o rastreamento para identificar indivíduos de maior risco que devam ser alvo de avaliação e intervenção.
· O custo do rastreamento é baixo. Sob a perspectiva do sistema de saúde americano, considerando várias premissas, o custo em três anos do rastreamento e tratamento do DM e pré-diabetes com metformina e modificação de estilo de vida seria menor do que o custo de não realizar o rastreamento.
· Indicações de rastreamento para DM 2:
· A repetição do rastreamento para DM e pré-diabetes deve ser considerada em intervalos de, no mínimo, três anos. Intervalos mais curtos podem ser adotados quando ocorrer ganho de peso acelerado ou mudança nos fatores de risco.
· Em adultos com exames normais, porém mais de um fator de risco para DM2, deve ser considerado repetir o rastreamento laboratorial em intervalo não superior a 12 meses.
· É recomendado fazer rastreamento para diabetes nos pacientes que apresentem comorbidades relacionadas ao diabetes secundário, como endocrinopatias e doenças pancreáticas, ou com condições frequentemente associadas ao DM, como infecção por HIV, doença periodontal e esteatose hepática.
· É investigação de Doença Hepática Gordurosa (DHGM) em pacientes com perfil de alto risco, incluindo a presença de  DM2 ou síndrome metabólica e idade acima de 50 anos. A presença de DHGM foi associada ao desenvolvimento de DM2.
·  É recomendado que pacientes que irão iniciar medicações com potencial efeito hiperglicemiante, como glicocorticoides ou antipsicóticos, sejam rastreados para diabetes antes e após o início do tratamento.
· Os fatores de risco descritos para hiperglicemia induzida pelo uso de glicocorticoide são: uso de doses mais altas (prednisolona > 20 mg, hidrocortisona > 50 mg, dexametasona > 4 mg), longa duração de tratamento, idade avançada, IMC elevado, intolerância à glicose prévia, história de diabetes gestacional, história anterior de hiperglicemia induzida por glicocorticoide, história familiar de DM, HbA1c ≥ 6%.A monitorização dos níveis de HbA1c mostrou ser importante na detecção do diabetes induzido por glicocorticoide.
· O uso de antipsicóticos tem sido associado ao risco de DM possivelmente por mecanismos ≥ diretos (sensibilidade e secreção de insulina) ou indiretos (ganho de peso). As drogas mais associadas a esse risco são: clorpromazina (primeira geração), clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidona (segunda geração).
·  É recomendado realizar triagem para DM2 em crianças e adolescentes com 10 ou mais anos de idade ou após início da puberdade que apresentem sobrepeso ou obesidade, e com, pelo menos, um fator de risco para detecção de DM2.
· O DM 2 em crianças e adolescentes é caracterizado por resistência à insulina e diminuição da secreção de insulina, como ocorre em adultos.  O aumento da prevalência de DM 2 nesta faixa etária está fortemente associado à obesidade, especialmente em meninas.Aproximadamente 70% a 90% dos pacientes acometidos são obesos, e 38% apresentam obesidade mórbida. A obesidade e a história familiar parecem ter efeito aditivo no risco de desenvolvimento da doença, uma vez que o impacto da obesidade no risco de DM2 é maior em crianças com história familiar positiva para DM2.
· O desenvolvimento de resistência à insulina (RI) também é associado a fatores genéticos e à etnia, com sensibilidade à insulina 30% menor em afro-americanos do que em caucasianos, o que explica a maior prevalência de DM2 nos grupos minoritários.
· Indivíduos com DM2 têm pelo menos um dos parentes de primeiro ou de segundo grau afetados, e 65% apresentam ao menos um familiar de primeiro grau com DM2.Indivíduos com sobrepeso que tenham irmãos jovens com DM2 têm risco quatro vezes maior de intolerância à glicose do que outras crianças com sobrepeso sem DM2. Isso evidencia a necessidade de uma abordagem preventiva específica para esse grupo de alto risco.A presença de baixo peso ao nascer também aumenta em sete vez o risco de RI na vida adulta.
· Crianças com DM2 são geralmente assintomáticas ou oligossintomáticas por longos períodos, o que justifica a necessidade de rastreamento para DM em indivíduos de alto risco. Metade ou 50% dos casos são encaminhados a serviço especializado, em virtude de glicosúria ou hiperglicemia em exame de rotina. Além disso, 30% dos pacientes apresentam poliúria, polidipsia leve e emagrecimento discreto. Algumas pacientes podem ter história de monilíase vaginal.A acantose nigricans (AN) está presente em quase 90% dessas crianças, e sinais da síndrome dos ovários policísticos (SOP) estão presentes em 26% das meninas
· Critérios para rastreamento de DM2 em crianças e adolescentes assintomáticos:
· Triagem para risco de DM tipo 1 (DM1) com dosagem de autoanticorpos DEVE SER CONSIDERADA para familiares de primeiro grau de pessoas acometidas apenas se houver possibilidade de inserir pessoas de risco em estudos clínicos visando prevenção do DM.
· O risco de DM tipo 1 (DM1) é aumentado em parentes de primeiro grau de pessoas acometidas por essa condição.Entretanto, a maioria das pessoas com DM tipo 1 não apresenta história familiar positiva para a doença.
· A presença de autoanticorpos associados a DM autoimune identifica indivíduos com risco aumentado de desenvolvimento de DM1, tanto em parentes de primeiro grau de pessoas com DM1 quanto na população geral. 
· Fasesdo DM1:
Tratamento farmacológico da hiperglicemia no DM2
· Lembra que a primeira mudança que deve ocorrer é a mudança no estilo de vida (alimentação equilibrada, hipocalórica, e atividade física, sendo que a melhor é a musculação).
BIGUANIDAS
Exemplo: Metformina (Droga de 1º escolha)
	Nome Comercial: Glifage®, Glifage XR®, Glucoformin®
	Posologia: 500 a 2.000 mg/dia (crianças) e 500 a 2.550 mg/dia (adultos)
dose inicial: 500 mg, 1 a 3 vezes ao dia
	Ação:
•Aumenta sensibilidade insulínica no fígado, reduzindo a produção hepática de glicose
•Aumenta a captação muscular de glicose (ativação da AMPK)
	Vantagens:
•Redução estimada de glicemia de jejum 60-70 mg/dL e HbA1c 1,5-2,0%
•Potencialmente pode reduzir eventos cardiovasculares
•Previne progressão para DM2
•Melhora perfil lipídico
•Não causa ganho de peso
•Baixo custo
	Efeitos adversos:
• Sintomas gastrointestinais (diarreia, náusea, anorexia, gosto metálico)
• Deficiência de vitamina B12
• Acidose lática (rara)
	Contraindicações:
• Insuficiência respiratória grave
• Insuficiência cardíaca congestiva (classe IV)
• Doença hepática grave
• Infecção grave
• TFG <30 mL/min/1,73 m2
OBS: GRAVIDEZ E LACTAÇÃO SÃO CONTRAINDICAÇÕES RELATIVAS!
Mecanismo de Ação Geral:
· Diminuição da produção hepática glicose (gliconeogênese).
· Aumento da captação glicose muscular (é Síntese glicogênio) = diminuição da resistência insulínica.
· Diminmui Lipólise de ácidos graxos livres;
· Diminui LDL.
· Reduz absorção CHOintestinal.
Mecanismo de Ação Celular:
· Aumenta à Ligação à insulina
· Estimula atividade tirosinaquinase do receptor de insulina
· Aumento de Transportadorde glicose (GLUT4).
Não está associada a aumento de peso;
Não causa hipoglicemia;
Podem surgir anorexia, náuseas, vômitos e diarreia.
Acidose láctica = rara.
Meia vida +- 3H
Eliminada inalterada na URINA.
Acidose láctica = Maior propensão por baixa eliminação do farmaco ou menor oxigenação tecidual.
Pode iniciar a metformina com a dose máxima (a que o paciente suportar).
A dose da metformina deverá ser reduzida em 50% quando a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe)estiver entre 30-45 mL/min/1,73 m2 e o tratamento deverá ser interrompido se a TFGe estiver abaixo de 30 mL/min/1,73 m2, devido ao risco de acidose lática.
SULFANILUREIA
São drogas de 2º escolha
•Agentes de Primeira Geração:
Exemplo: Clorpropamida
-Associados à icterícia colestática, hiponatremia, níveis pressóricos mais elevados e não-diminuição da incidência de retinopatia
•Agentes de Segunda Geração:
Exemplo: Glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida.
	Nome Científico/comercial:
• Gliclazida MR (Diamicron MR®)* 30 a 120 mg/dia – 1x/dia
• Glimepirida (Amaryl®, Betes®)* 1 a 4 mg/dia – 1x/dia
• Glibenclamida (Daonil®) 2,5 a 20 mg/dia – 1-2x/dia
	Ação:
• Estimula a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas, por meio da ligação no receptor SUR-1 (aumenta influxo de Ca → aumenta liberação de insulina)
	Vantagens:
• Redução de glicemia de jejum: 60-70 mg/dL e HbA1c: 1,5%-2,0%
• Redução do risco de complicações microvasculares
• Maior potência na redução da HbA1C
	Efeitos adversos:
• Hipoglicemia
• Ganho de peso
	Contraindicações:
• Taxa de Filtração Glomerular <30 mL/min/1,73 m2
• Insuficiência hepática
• DM com deficiência grave de insulina
• Infecções graves
• Gestação e lactação
· Reações adversas: 
· Hipoglicemia ( não pode ficar muito tempo em jejum)
· Náuseas, vômitos.
· Podem estimular apetite = ganho peso.
· Reações cutâneas(exantemas, dermatite, fotossensibilidade, púrpura, síndrome de Stevens-Johnson).
· Efeitos tóxicos
· Alterações hematológicas
· Agranulocitose
· Trombocitopenia
· Anemia hemolítica
· Alterações hepáticas
OBS: Clorpropamida e Glibenclamida impedem o recondicionamento cardíaco após isquemia. Glicazida oferece segurança cardiovascular.
· Estimulam a produção endógena de insulina pelas células beta do pâncreas, com duração de média a prolongada (8-24 horas). Úteis para o controle da glicemia de jejum e da de 24 horas. Podem causar hipoglicemia. Clorpropamida e glibenclamida apresentam maior risco de hipoglicemia. Também tem sido relatada interferência no recondicionamento cardíaco pós isquêmico notadamente com a glibemclamida.
GLINIDAS
Exemplo: Nateglinidas e Repaglinidas
	Nome Científico (Comercial):
•Repaglinida (Prandin®, Posprand®) 0,5 a 16 mg/dia – 3x/dia
• Nateglinida (Starlix®) 120 a 360 mg/dia – 3x/dia
	Ação:
• Ligação ao receptor SUR na célula beta e provoca despolarização, levando à liberação de insulina
	Vantagens:
•Redução de glicemia de jejum: 20-30 mg/dL e HbA1c: 1,0%-1,5%
•Redução da variabilidade da glicose pós-prandial
• Flexibilidade de dose
	Efeitos colaterais:
 Hipoglicemia
• Ganho de peso
	Contraindicações:
• Gestação
•Mesmo mecanismo ação das SULFANIUREIA (aumenta a secreção de insulina pelo pâncreas).
•Início ação + rápido
•Duração ação + curta: liberação precoce de insulina (pós-prandial)
•Reguladoras glicêmicas pós-prandiais (fator risco p/ DCV).
•Administrar 1 a 30 min. antes das refeições.
OBS: Não pode associar Sulfaniureia com Glinidas, pois possuem o mesmo mecanismo de ação.
GLITAZONA
Exemplo: Pioglitazona
PIOGLITAZONA
	Nomes comerciais:
• Pioglitazona (Gliozac®, Piotaz®, Pioglit®, Actos®, Stanglit®) 15, 30 ou 45 mg – 1x/dia
	Ação:
• Aumento da sensibilidade à insulina em músculo, adipócito e hepatócito
	Vantagens:
• Redução de glicemia de jejum: 35-65 mg/dL e HbA1c 0,5%-1,4%
• Reduz resistência à insulina
• Prevenção de DM2
• Reduz o espessamento médio-intimal carotídeo
• Melhora o perfil lipídico com redução de triglicérides
• Redução da gordura hepática
• Raramente causa hipoglicemia
	Efeitos adversos:
• Ganho de peso
• Retenção hídrica
• Risco de insuficiência cardíaca em pacientes propensos
• Risco de fraturas em idosos
	Contraindicações:
• Insuficiência Cardíaca classes III e IV
• Insuficiência hepática
• Gestação
· Muita utilizada em casos de esteatose hepática, mesmo se não tiver DM.
· Aumenta a resposta do tec. Muscular e adiposo à insulina
· Depende da presença de insulina e resistência à sua ação
· Potência: Diminui HbA1c 0.5% a 1.5%
· Posologia: 1-2 x ao dia
· Efeitos colaterais: Edema, ganho de peso (3,5-4 kg dose dependente), aumentogordura SC e anemia
· INICIO EFEITO LENTO 1-2 MESES; meia vida 7h;
· Metabolismo hepático e eliminada na bile.
· Reversão da resistência à insulina
· Ativação PPAR e melhora sensibilidade à insulina.
· PPAR receptor nuclear ativado por proliferador de Peroxissomo.
· - + tec adiposo mm e fígado
· - Lipogênese; captação ácidos graxos e glicose.
INIBIDORES DA A-GLICOSIDASE	 
Exemplo: Acarbose
	Nome Científico/Comercial:
• Acarbose (Aglucose®, Glucobay®) 50 a 300 mg – junto com as refeições
	Ação:
• Inibidor da alfa glicosidase (enzima presente na borda em escova do TGI) levando ao retardo da absorção de carboidratos.
	Vantagens:
• Redução de glicemia de jejum: 20-30 g/dL e HbA1c: 0,5%-0,8%
• Redução de eventos cardiovasculares
• Prevenção de DM2
• Redução do espessamento médio-intimal carotídeo
• Melhora do perfil lipídico
• Reduz peso
	Efeitos adversos:
• Sintomas Gastro-intestinais: flatulência, meteorismo, diarreia.
	Contraindicações:
• Doença inflamatória intestinal
• Doença intestinal associada a má absorção
• DRC grave
· Retarda a absorção de CHO;
· Diminui a HbA em 0,5-1%;
· Ingerido 3 vezes ao dia;
· Risco principal: aumento das enzimas hepáticas (raro).
· Iniciar doses baixas (25 mg) por refeição, aumentando lentamente até a dose terapêtica (300mg/dia).
INIBIDORES DO SGLT2
Exemplo: Dapagliflozina (Forxiga®), Empagliflozina (Jardiance®), Canagliflozina (Invokana®).
	Nome científico/comercial:
• Dapagliflozina (Forxiga®) 10 mg – 1x/dia
• Empagliflozina (Jardiance®) 10 a 25 mg – 1x/dia
• Canagliflozina (Invokana®) 100 a 300 mg – 1x/dia
	Ação:
• Inibe a absorção de glicose e sódio no túbulo proximal por meio da inibição do receptor SGLT2, levando à glicosúria e natriurese.
• Redução estimada da glicemia de jejum: 30 mg/dL e HbA1C: 0,5%-1,0%
	Vantagens:• Redução de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular em pessoas com diabetes e DCV.
• Redução de internação por Insuficiência Cardíaca
• Redução de desfechos renais
• Raramente causa hipoglicemia
• Redução discreta de peso
• Redução da Pressão arterial
	Efeitos Adversos:
- Propensão à infecção do trato geniturinário
- Risco baixo de cetoacidose euglicêmica
	Limitação de uso pela função renal:
• Dapagliflozina: - TFG <25 mL/min/1,73 m2
• Canagliflozina: - TFG <45 mL/min/1,73 m2
• Empagliflozina: - TFG <30 mL/min/1,73 m2
· Impede a reabsorção de glicose renal por meio da inibição das proteínas SGLT2.
· Por ter um mecanismo de ação independente da insulina, os fármacos desta classe podem ser utilizados em qualquer estágio do diabetes tipo 2.
· Baixo risco de hipoglicemia.
· Redução da HbA1C de 0,5 a 1%
· •Perda de peso (2-3 kg) e redução da pressão arterial sistólica (4 mmHg - 6 mmHg).
· Risco aumentado de hipotensão quando associados a diuréticos, infecções genitais e infecções do trato urinário.
CONSIDERAÇÕES
· Infecção urinária e genital
· Hipotensão
· Outros
· 10 – 15% M e 1 – 4% H
· Primeiros 4 meses, não são recorrentes; média intensidade; tto convencional
· Depleção de volume: hipotensão postural; desidratação; síncope; aumento de Hto; aumento de ureia; redução transitória da função renal
Obs.: evitar uso em conjunto com diuréticos de alça
· - Fratura óssea e amputações (canaglifozina)
· - Aumento de LDL
· - Risco de CAD euglicêmica
INCRETINOMIMÉTICOS
Possuem duas classes: Analogos de GLP1 e Inibidores de DPP4.
AGONISTAS DO RECEPTOR do GLP-1
	Nomes científicos (comerciais):
• Liraglutida: (Victoza®, Saxenda®) 0,6mg 1,2 mg e 1,8mg / dia
• Dulaglutida: (Trulicity®) 0,75 mg a 1,5 mg 1x semana
• Semaglutida injetável: (Ozempic®) 0,25mg, 0,5mg a 1mg 1x semana.
• Semaglutida oral: (Rybelsus®) 3mg, 7mg, 14mg 1x dia.
	Ações:
• Aumenta a secreção de insulina dependente de glicose
• Reduz secreção de glucagon
• Retarda o esvaziamento gástrico.
• Aumenta a saciedade.
	Vantagens
• Redução estimada de glicemia de jejum: 30 mg/dL e HbA1c em 0,8-1,5%.
• Redução do peso corporal.
• Redução da variabilidade da glicose pós-prandial.
• Redução discreta da pressão arterial sistólica.
• Redução de triglicérides pós-prandiais (semaglutida oral).
• Raramente causa hipoglicemia.
• Redução de eventos cardiovasculares em pacientes com DCV aterosclerótica*
• Redução de albuminúria.
*observado com a Liraglutida, Dulaglutida e Semaglutida injetável.
	Efeitos adversos:
• Náusea, vômitos e diarreia.
• Hipoglicemia, quando associado a secretagogos.
• Aumento discreto da frequência cardíaca.
• Pancreatite aguda (raro, observado apenas nos GLP 1-RA injetáveis)
	Contraindicações:
• Hipersensibilidade.
• Carcinoma medular de tireoide.
• Pancreatite.
• Uso simultâneo de inibidores da DPP-IV.
• TFG <15 mL/min/1,73 m².
INIBIDORES DA DPP-IV
	Nome científico/comercial:
• Sitagliptina (Januvia®) 50 a 100 mg – 1-2x/dia
• Vildagliptina (Galvus®) 50 mg – 2x/dia
• Linagliptina (Trayenta®) 5 mg – 1x/dia
• Alogliptina (Nesina®) 6,25 ou 12,5 ou 25 mg – 1x/dia
• Saxagliptina (Onglyza®) 2,5 ou 5 mg – 1x/dia
	Ação:
• Aumento do nível do GLP-1, com aumento de síntese e secreção de insulina, além de redução do glucagon
	Vantagens:
• Redução de glicemia de jejum: 20 mg/dL e HbA1c: 0,6%-0,8%
• Aumento da massa de células beta em modelos animais
• Segurança e tolerabilidade
• Raramente causa hipoglicemia
	Influência sobre o peso:
• não altera o peso.
	Efeitos colaterais:
• Angioedema e urticária
• Probabilidade de pancreatite aguda
• Aumento das internações por IC (saxagliptina e possivelmente a alogliptina)
	Contraindicações:
• Hipersensibilidade aos componentes do medicamento
Manejo da hiperglicemia em pacientes com DM2 sem doença cardio renal