Inibidores da ECA e BRA

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Inibidores da ECA e BRA’s
A pressão arterial é diretamente proporcional ao 
débito cardíaco (DC) e à resistência vascular 
periférica (RP). O DC e a RP são controlados 
principalmente por dois mecanismos sobrepostos 
de controle: os barorreflexos e o sistema renina-
angiotensina-aldosterona. 
➢ BARORRECEPTORES E SISTEMA NERVOSO 
SIMPÁTICO 
Os barorreceptores atuam no sistema nervoso 
simpático e são responsáveis pela regulação 
rápida da pressão arterial. 
Uma queda da pressão determina que os 
neurônios sensíveis à pressão (barorreceptores do 
arco aórtico e seios carotídeos) remetam menos 
impulsos aos centros cardiovasculares na medula 
espinal. Isso determina uma resposta reflexa 
imediata de aumento do estímulo simpático e 
diminuição parassimpática ao coração e aos vasos, 
resultando em vasoconstrição e aumento do 
débito cardíaco. Essas mudanças resultam em um 
aumento compensatório da pressão sanguínea. 
 
➢ SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONA 
Os rins são responsáveis pelo controle da pressão 
arterial ajustando o volume sanguíneo. Os 
barorreceptores nos rins respondem à pressão 
arterial reduzida (e à estimulação simpática de 
adrenoceptores β1), liberando a enzima renina. 
 
Ingestão baixa de sódio e aumento da perda de 
sódio também tornam maior a liberação de renina. 
Essa peptidase converte angiotensinogênio em 
angiotensina I, que é convertida, por sua vez, em 
angiotensina II na presença da enzima conversora 
de angiotensina (ECA). 
 
A angiotensina II é um vasoconstritor circulante 
potente, que contrai arteríolas e veias, resultando 
no aumento da pressão arterial. A angiotensina II 
exerce ação vasoconstritora preferencial nas 
arteríolas eferentes do glomérulo renal, 
aumentando a filtração glomerular. 
Além disso, a angiotensina II estimula a secreção 
de aldosterona, levando ao aumento da 
reabsorção renal de sódio e ao aumento do 
volume sanguíneo, o que contribui para o 
aumento adicional da pressão arterial. Esses 
efeitos são mediados pela estimulação dos 
receptores da angiotensina II tipo 1 (AT1). 
 
RECAPITULANDO OS RECEPTORES E LOCAIS DE 
AÇÃO: 
 
Do ponto de vista fisiológico, tanto em indivíduos 
normais como nos hipertensos, a pressão arterial 
é mantida pela regulação contínua do débito 
cardíaco e da resistência vascular periférica, 
exercida em três locais anatômicos: as arteríolas, 
as vênulas pós-capilares (vasos de capacitância) e 
o coração. 
Um quarto local anatômico de controle, o rim, 
contribui para a manutenção da pressão arterial 
ou regulação do volume do líquido intravascular. 
Os barorreflexos mediados por nervos autônomos 
atuam em combinação com mecanismos 
humorais, inclusive com o sistema renina-
angiotensina-aldosterona, coordenando a função 
nesses quatro locais de controle e mantendo a 
pressão arterial normal. 
Por fim, a liberação local de substâncias vasoativas 
do endotélio vascular também pode estar 
envolvida na regulação da resistência vascular. Por 
exemplo, a endotelina-1 causa constrição dos 
vasos sanguíneos, ao passo que o óxido nítrico os 
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dilata. 
 
A pressão arterial em um paciente hipertenso é 
controlada pelos mesmos mecanismos que atuam 
nos indivíduos normotensos. A regulação da 
pressão arterial nos hipertensos difere daquela de 
indivíduos sadios, visto que os barorreceptores e 
os sistemas de controle renais de volume-pressão 
sanguíneos parecem estar “ajustados” em um 
nível mais elevado de pressão arterial. 
Todos os agentes anti-hipertensivos atuam em um 
ou mais dos quatro locais anatômicos de controle, 
produzindo efeitos ao interferirem nos 
mecanismos normais de regulação da pressão 
arterial. 
Uma classificação útil desses fármacos consiste 
em dividi-los de acordo com o principal local 
regulador ou mecanismo sobre o qual atuam: 
1. DIURÉTICOS: reduzem a pressão arterial por 
meio da depleção do sódio corporal, diminuição 
do volume sanguíneo e, talvez, outros 
mecanismos. 
2. AGENTES SIMPATICOPLÉGICOS: baixam a 
pressão arterial por meio da redução da 
resistência vascular periférica, inibição da função 
cardíaca e aumento do acúmulo venoso nos vasos 
de capacitância. (Os últimos dois efeitos reduzem 
o débito cardíaco.) Esses agentes são ainda 
subdivididos de acordo com seus supostos locais 
de ação no arco reflexo simpático. 
3. VASODILATADORES DIRETOS: reduzem a 
pressão ao relaxarem o músculo liso vascular, 
dilatando, assim, os vasos de resistência e, em 
graus variáveis, aumentando também a 
capacitância. 
4. AGENTES QUE BLOQUEIAM A PRODUÇÃO OU 
A AÇÃO DA ANGIOTENSINA: reduzem a 
resistência vascular periférica e (potencialmente) 
o volume sanguíneo. 
A renina, a angiotensina e a aldosterona 
desempenham uma importante função, pelo 
menos em alguns indivíduos com hipertensão 
essencial. 
A pressão arterial de pacientes hipertensos com 
renina elevada responde de modo satisfatório a 
fármacos que interferem no sistema, sustentando 
a função do excesso de renina e angiotensina 
nessa população. 
A liberação de renina pelo córtex renal é 
estimulada pela redução da pressão arterial renal, 
estimulação renal simpática e diminuição do 
aporte de sódio ou aumento da concentração de 
sódio no túbulo renal distal. 
A renina atua sobre o angiotensinogênio, clivando 
o dacapeptídeo precursor inativo, a angiotensina 
I. Em seguida, a angiotensina I é convertida, 
primariamente pela ECA endotelial, ao 
octapeptídeo vasoconstritor arterial angiotensina 
II, que, por sua vez, é convertido à angiotensina III 
na glândula suprarrenal. 
A angiotensina II possui atividade 
vasoconstritora e de retenção de sódio. Tanto a 
angiotensina II como a angiotensina III estimulam 
a liberação de aldosterona. 
A angiotensina pode contribuir para a 
manutenção de uma resistência vascular elevada 
nos estados hipertensivos associados à grande 
atividade da renina plasmática, como estenose da 
artéria renal, alguns tipos de doença renal 
intrínseca e hipertensão maligna, bem como na 
hipertensão essencial, após tratamento com 
restrição de sódio, diuréticos ou vasodilatadores. 
Todavia, até mesmo nos estados hipertensivos 
com baixos níveis de renina, esses fármacos 
podem reduzir a pressão arterial. 
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Três classes de fármacos atuam de modo 
específico sobre o sistema de renina-angiotensina: 
1. os inibidores da ECA; 
2. os inibidores competitivos da angiotensina 
em seus receptores, incluindo losartana e 
outros antagonistas não peptídicos; 
3. o alisquireno, um antagonista da renina 
ativo por via oral; 
 
O captopril e outros fármacos dessa classe inibem 
a enzima conversora, a peptidildipeptidase, que 
hidrolisa a angiotensina I em angiotensina II e 
(com a designação de cininase plasmática) inativa 
a bradicinina, um potente vasodilatador, que atua, 
pelo menos em parte, estimulando a liberação de 
óxido nítrico e de prostaciclina. 
A atividade vasopressora do captopril resulta de 
uma ação inibitória sobre o sistema renina-
angiotensina e de uma ação estimulante sobre o 
sistema calicreína-cinina. 
Os inibidores da angiotensina II reduzem a pressão 
arterial principalmente ao diminuir a resistência 
vascular periférica. Não ocorre alteração 
significativa do débito cardíaco e da frequência 
cardíaca. Ao contrário dos vasodilatadores diretos, 
esses agentes não resultam em ativação simpática 
reflexa e podem ser utilizados com segurança em 
indivíduos portadores de cardiopatia isquêmica. A 
ausência de taquicardia reflexa pode decorrer do 
reajuste para baixo dos barorreceptores ou do 
aumento da atividade parassimpática. 
Os inibidores da ECA desempenham uma função 
particularmente útil no tratamento de pacientes 
com doença renal crônica, visto que diminuem a 
proteinúria e estabilizam a função renal (mesmo 
na ausência de redução da pressão arterial). Os 
benefícios provavelmente resultam da melhora da 
hemodinâmica intrarrenal, com diminuição da 
resistência das arteríolas eferentes glomerulares e 
consequente redução da pressão capilar 
intraglomerular.Todos os inibidores da ECA, à exceção do fosinopril 
e moexipril, são eliminados primariamente pelos 
rins; é necessário reduzir as doses desses fármacos 
em pacientes com insuficiência renal. 
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Todos os IECAs são biodisponíveis por via oral 
como fármaco ou pró-fármaco. Todos são 
convertidos no metabólito ativo no fígado, exceto 
captopril e lisinopril, de forma que estes dois 
podem ser preferidos para pacientes com grave 
insuficiência hepática. 
 
Fosinopril é o único IECA que não é eliminado 
primariamente pelos rins e não requer ajuste de 
dosagem em pacientes com insuficiência renal. 
Enalaprilato é o único fármaco desta classe 
disponível para uso IV. 
 
Tosse seca, exantema, febre, alteração do paladar, 
hipotensão (em estados hipovolêmicos) e 
hiperpotassemia. 
 
A tosse seca, que ocorre em cerca de 10% dos 
pacientes, parece ser decorrente do aumento dos 
níveis de bradicinina e substância P na árvore 
pulmonar e melhora dentro de poucos dias após a 
interrupção. 
 
A tosse seca acontece mais frequentemente em 
mulheres. O angioedema é uma reação rara, mas 
potencialmente fatal, que também pode ser 
atribuída ao aumento dos níveis de bradicinina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A losartana e a valsartana foram os primeiros 
bloqueadores comercializados do receptor de 
angiotensina II tipo 1 (AT1). 
Há também a candesartana, eprosartana, 
irbesartana, telmisartana e olmesartana. 
Esses fármacos bloqueiam os receptores AT1, 
diminuindo a sua ativação pela angiotensina II. 
Seus efeitos farmacológicos são similares aos dos 
IECAs por produzirem dilatação arteriolar e venosa 
e bloqueio da secreção de aldosterona, reduzindo, 
assim, a pressão arterial e diminuindo a retenção 
de sal e água. Os BRAs não aumentam os níveis de 
bradicinina. Eles podem ser usados como 
fármacos de primeira escolha para o tratamento 
da hipertensão, especialmente em pacientes com 
forte indicação de diabetes, insuficiência cardíaca 
ou doença renal crônica 
 
Esses fármacos não exercem nenhum efeito sobre 
o metabolismo da bradicinina e, portanto, são 
bloqueadores mais seletivos dos efeitos da 
angiotensina do que os inibidores da ECA. Além 
disso, têm o potencial de exercer uma inibição 
mais completa da ação da angiotensina, em 
comparação com os inibidores da ECA, visto que 
existem outras enzimas, além da ECA, capazes de 
gerar angiotensina II. 
Os bloqueadores dos receptores de angiotensina 
proporcionam benefícios semelhantes àqueles 
dos inibidores da ECA em pacientes com 
insuficiência cardíaca e doença renal crônica. 
Os efeitos colaterais assemelham-se àqueles 
descritos sobre os inibidores da ECA, incluindo o 
risco de uso durante a gravidez. Podem ocorrer 
tosse e angioedema, embora sejam incomuns. Os 
bloqueadores dos receptores de angiotensina são 
mais comumente usados em pacientes que 
tiveram reações adversas aos inibidores da ECA. 
As combinações de inibidores da ECA e 
bloqueadores dos receptores de angiotensina ou 
alisquireno, que já foram consideradas úteis para 
uma inibição mais completa do sistema renina-
angiotensina, não são recomendadas, devido a sua 
toxicidade demonstrada em ensaios clínicos 
recentes. 
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Todos os BRAs são ativos por via oral e dosificados 
uma vez ao dia, com exceção da valsartana, que 
deve ser ingerida duas vezes por dia. Eles são 
altamente ligados às proteínas plasmáticas e, 
exceto a candesartana, apresentam grande 
volume de distribuição. 
 
A losartana, o primeiro membro aprovado da 
classe, difere dos demais, pois sofre extensa 
biotransformação de primeira passagem pelo 
fígado, incluindo a conversão em seu metabólito 
ativo. Os demais fármacos apresentam 
metabólitos inativos. A eliminação dos 
metabólitos e do composto original ocorre na 
urina e nas fezes. 
Os BRAs têm perfil de efeitos adversos e 
interações similar ao dos IECAs. Contudo, os BRAs 
têm incidência menor de tosse e angiedema. 
Como os IECAs, eles são contraindicados na 
gestação.