Resumo da Aula 23 - Tratamento Farmacológico da Doença de Parkinson

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA 
DOENÇA DE PARKINSON: 
• É uma doença neurodegenerativa, caracterizada por sintomas: 
➢ Motores: rigidez muscular, bradicinesia, tremor de repouso e 
desequilíbrio postural; 
➢ Não-motores: distúrbios neuropsiquiátricos, do sono, autonômicos e 
sensitivos; 
• É formada principalmente por quatro manifestações clínicas: 
➢ Bradicinesia: lentidão e pobreza de movimentos – dificuldade de iniciar e 
parar os movimentos; 
➢ Rigidez muscular; 
➢ Tremor em repouso: geralmente diminui durante os movimentos 
voluntários; 
➢ Desequilíbrio postural: resultando em distúrbios de marcha e quedas. 
 
FISIOPATOLOGIA: 
• O déficit dopaminérgico da DP 
é atribuído à perda dos 
neurônios da parte compacta 
da substância negra, que 
fornecem inervação dopami- 
nérgica ao estriado (caudado e 
putâmen); 
• Na DP, a quantidade de DA 
estriatal diminui em mais de 
80% 
 
 
 
• Os sintomas começam a manifestar-se apenas quando há 70 a 80% de 
perda dos neurônios dopaminérgicos; 
• Escala de Braak: 
➢ Estágio 1 e 2: manifestações pré-clínicas; 
➢ Estágio 3 e 4: manifestações motoras; 
➢ Estágio 5 e 6: manifestações cognitivas muito significativas. 
 
 
DOPAMINA: 
• A tirosina (aminoácido), presente nos alimentos, é a precursora da L-Dopa, 
que é formada através da enzima tirosina-hidroxilase; 
• A L-Dopa se transforma, através da enzima dopadecarboxilase, em 
dopamina, que, por sua vez, fica armazenada em vesículas, aguardando um 
impulso nervoso para serem liberadas na fenda sináptica; 
• Quando a dopamina é liberada e se encaixa nos receptores D1/D2 da célula 
pós-sináptica, ela faz o seu efeito e depois é degradada pelas enzimas 
MAO-B e COMT; 
➢ A estimulação da família D1 é excitatória (via direta/movimento); 
➢ A estimulação da família D2 é inibitória (via indireta/inibe o movimento). 
• Quando “sobra” a dopamina após a liberação na fenda sináptica, ela pode 
ser reabsorvida pelo autorreceptor da célula pré-sináptica D2, ou degradada 
pelas enzimas MAO-B e COMT; 
• O objetivo principal do tratamento é aumentar a dopamina, contudo 
nenhuma das medicações impedem a progressão da doença, apenas 
controlam os sintomas. 
 
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO: 
Fisioterapia: 
• Melhora do equilíbrio, força muscular, marcha, redução das quedas e 
melhora funcional global; 
• O comprometimento progressivo pode ser evitado, reduzido ou recuperado; 
 
Fonoaudiologia: 
• Eficácia na disartrofonia. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: 
 
• Os fármacos não tratam o processo neurodegenerativo, contudo restauram 
os níveis de dopamina no cérebro: 
➢ Precursores de dopamina; 
➢ Agonistas dos receptores de dopamina; 
➢ Inibidores do metabolismo da dopamina; 
➢ Terapia não dopaminérgica. 
 
Precursores de Dopamina: 
L-Dopa: 
• Fármaco mais eficaz, sendo usado há mais de 30 anos; 
• A dopamina não atravessa a BHE. Por conta disso, para que o paciente tenha 
o aumento da concentração de dopamina, administramos a L-Dopa, 
consegue passar; 
• É rapidamente absorvida no intestino através de transportadores de 
aminoácidos e, por conta disso, devemos evitar refeições hiper proteicas 
junto com a administração do medicamento. 
 
Farmacocinética: 
• Rapidamente absorvida pelo intestino delgado e depende do esvaziamento 
gástrico e pH; 
• Meia-vida: entre 1 e 3h; 
• Apenas 1 a 3% da L-Dopa entra no SNC de forma inalterada; 
• Mais de 97% do medicamento é metabolizado em dopamina fora do 
cérebro, impedindo a sua atuação à nível do SNC; 
• L-Dopa isolada deve ser administrada em grandes quantidades. 
 
L-Dopa + Carbidopa (Inibidor de AADC): 
• Associação com Inibidores da DOPA descarboxilase: 
➢ Carbidopa + L-Dopa (Sinemet): mais utilizado; 
➢ Benserazida + L-Dopa (Prolopa). 
• A carbidopa e a benserazida aumentam os níveis de L-Dopa que conseguem 
atravessar a BHE e chegam ao cérebro para promover o seu efeito por 
impedirem a conversão periférica 
• Carbidopa e benserazida não penetram a BHE, por conta disso fazem a 
inibição apenas na periferia; 
• A associação reduz a dose necessária de L-Dopa em 10x e diminui os efeitos 
colaterais periféricos; 
 
Uso clínico: 
• Fase inicial da doença: melhora sintomática, reduz a rigidez, os tremores e 
outros sintomas do parkinsonismo; 
• Ação curta: neurônios são capazes de armazenar dopamina (os efeitos 
duram mais tempo do que a permanência do plasma); 
• Efetividade diminui com o avanço da dose: parte da ação depende dos 
neurônios funcionais; 
• Os efeitos da medicação tendem a diminuir entre 3 a 4 anos após o início da 
terapia. 
 
Efeitos adversos: 
• Discinesias (movimentos involuntários): 
➢ Ação curta da L-Dopa: flutuações na concentração plasmática do 
fármaco, tendo momentos de concentração plasmática elevada e outras 
baixas; 
➢ Aparece em pelo menos metade dos pacientes com mais de 5 anos após 
o início do uso do fármaco. 
➢ Efeito liga/desliga: estágio mais avançados da doença, em que “ligado” é 
o movimento normal e o "desligado” é o aumento da rigidez. 
• Efeitos comportamentais: transtornos psicóticos, depressão, ansiedade, 
agitação, pesadelo. 
• Efeitos cardiovasculares: hipotensão postural, arritmias cardíacas; 
• Efeitos gastrointestinais: perda de apetite, náuseas e vômitos (carbidopa 
diminui esses efeitos); 
 
Inibidores do metabolismo da Dopamina: 
• Inibem a degradação da dopamina no SNC: 
➢ Inibição da MAO-B: rasagilina e selegilina; 
➢ Inibição da degradação da L-Dopa pela COMT central: tolcapona (apenas 
ela passa a BHE); 
➢ Inibição da degradação da L-Dopa pela COMT na periferia: entacapona e 
tolcapona. 
Inibidores da COMT: 
• Enzima que metaboliza a dopamina; 
• Utilizados em associação: L-Dopa + Carbidopa; 
• Os inibidores da COMT periférica são entocapona e tolcapona, enquanto o 
central é apenas a tolcapona; 
• Os inibidores da COMT podem ser utilizados em associação com a 
carbidopa para aumentar a meia-vida plasmática da L-Dopa; 
• Inibidores de COMT reduzem os períodos “desligados” que estão associados 
a uma redução dos níveis plasmáticos da L-Dopa 
 
Tolcapona: 
• Agente altamente lipossolúvel, que pode atravessar a BHE; 
• Inibe a COMT central e periférica; 
 
Entacapona: 
• Estudos recentes do UpToDate sugerem que a entacapona pouco interfere 
no tratamento da DP quando associada a L-Dopa e Carbidopa (está em 
estudo); 
• Distribui-se apenas na periferia; 
• É o inibidor de COMT mais amplamente utilizado. 
 
Inibidores seletivos da MAO-B: 
• Selegilina (2x ao dia) e Rasagilina (1mg 1x/dia com ou sem L-Dopa); 
• Inibidores de MAO-B tem sido utilizado em associação com a L-Dopa; 
• A MAO-B é responsável pela maior parte do metabolismo oxidativo da 
dopamina no cérebro; 
• Aumentam a eficácia do tratamento com L-Dopa ao inibir o metabolismo da 
DA no cérebro; 
• Efeitos adversos: bloqueio de ramo, hemorragia gastrointestinal, hipotensão 
ortostática, dispepsia, artralgia, cefaleia, perda de peso, insônia e confusão. 
 
Agonistas dos receptores de dopamina: 
Mecanismo de ação: 
• Ligam-se diretamente aos receptores de dopamina pós-sináptico, 
ativando-os; 
 
Vantagens: 
• Atuam diretamente nos receptores, não dependendo da capacidade 
funcional dos neurônios (não precisam ser metabolizados); 
• Maior duração de ação do que a L-Dopa por apresentarem meias-vidas mais 
longas e administrações menos frequentes. 
 
Farmacocinética: 
• Pramipexol (D3>D2): 0,125mg, 3x/dia; 
• Ropinirol (D3>D2): 0,25mg, 3x/dia; 
• Apomorfina 2mg subcutânea, é utilizada no tratamento de resgate em 
pacientes que apresentam sintomas súbutos do fenômeno “liga/desliga” 
• Menor tendência de causar o fenômeno “liga/desliga”; 
• Efeitos colaterais: sono, insônia, tontura ou confusão. 
Farmacologia não dopaminérgica: 
Amantadina: 
• Antiviral usado para profilaxia e tratamento da influenza A; 
• O mecanismo de ação pode estar relacionado com o antagonismo dos 
receptores NMDA (glutamato)excitatórios. 
• Usado na doença leve; 
• Está relacionada com o aumento da liberação de dopamina, diminui a 
recaptação de dopamina, estimula os receptores de dopamina e também 
possui um efeito anticolinérgico central; 
 
Triexifenidil e Benztropina: 
• São antagonistas dos receptores muscarínicos, que reduzem o tônus 
colinérgico do SNC ao modificar as ações dos interneurônios colinérgicos 
estriatais; 
• Diminuem mais o tremor do que a bradicinesia.