Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica

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Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e 
Glutamatérgica 
 Neurotransmissores inibitórios e excitatórios regulam processos comportamentais, incluindo a consciência, 
sono, aprendizagem, memoria e todas as sensações. 
 O ácido γ-aminobutírico (GABA) e o glutamato, constituem os dois neurotransmissores de aminoácidos mais 
importantes do SNC. 
 GABA é o principal aminoácido inibitório. 
 Glutamato é o principal aminoácido excitatório. 
 Neurotransmissores inibitórios induzem uma corrente de saída efetiva, hiperpolarizando, em geral, a 
membrana, devido a abertura de canais de K+ ou dos canais de Cl-, induzindo o efluxo de K+ ou o influxo de Cl-
, respectivamente. 
 Resultando em hiperpolarização da membrana e diminuição da resistência da membrana, deslocando ainda 
mais o potencial de membrana abaixo de seu valor limiar e reduzindo a capacidade das correntes internas 
de despolarizar a membrana, respectivamente. 
 Em síntese, o neurotransmissor inibitório causa hiperpolarização na membrana pós sináptica. 
 
 Neurotransmissores excitatórios podem abrir um canal especifico de cátions, como o canal de sódio, causando 
o influxo efetivo de íons sódio que despolariza a membrana; ou induzir o fechamento de canais permeáveis de 
potássio, reduzindo o fluxo de saída de íons potássio. 
 Neurotransmissores de aminoácidos excitatórios produzem uma corrente efetiva de entrada. 
 Em síntese, o neurotransmissor excitatório causa a despolarização a membrana pós-sináptica. 
 
Fisiologia da neurotransmissão GABAérgica 
 Membranas celulares da maioria dos neurônios e dos astrócitos do SNC de vertebrados expressam receptores de 
GABA, que diminuem a excitabilidade neuronal por meio de vários mecanismos. 
 Fármacos moduladores dos receptores GABA afetam reatividade, atenção, formação de memória, ansiedade, 
sono e tônus muscular. 
Metabolismo do GABA 
 A síntese do GABA é mediada pela descarboxilase do ácido glutâmico (DAG), que catalisa a descarboxilação 
do glutamato a GABA nas terminações nervosas GABAérgicas. 
 O GABA é acondicionado em vesículas pré-sinápticas por um transportador (TVGA). 
 Em resposta a um potencial de ação e à elevação pré-sináptica de Ca2+ intracelular, ocorre liberação de GABA 
na fenda sináptica pela fusão das vesículas contendo GABA com a membrana pré-sináptica. 
 O termino da ação do GABA depende de sua remoção do espaço extracelular, e isso ocorre por meio de 
transportadores de GABA (TGA) específicos presentes nos neurônios e na glia. 
 No interior das células, a enzima mitocondrial amplamente distribuída GABA transaminase (GABA-T) catalisa 
a conversão do gaba em semialdeído succínico (SAS), que é oxidado subsequentemente a ácido succínico pela 
SAS desidrogenase, entrando, em seguida, no ciclo de Krebs, no qual é transformado em α-cetoglutarato. 
 A seguir, a GABA-T regenera o glutamato a partir do α-cetoglutarato. 
 
Receptores do GABA 
 O GABA medeia seus efeitos neurofisiológicos pela ligação aos receptores GABA de dois tipos: receptores 
ionotrópicos (GABAA e GABAC), que são proteínas de membrana de múltiplas subunidades, as quais se ligam 
ao GABA e abrem um canal iônico de cloreto intrínseco; e receptores metabotrópicos (GABAB), que são 
receptores heterodiméricos acoplados à proteína G, que afetam as correntes iônicas neuronais por meio de 
segundos mensageiros. 
 Receptores ionotrópicos de GABA: GABAA e GABAC 
 O mais abundante são os receptores GABAA que são 
glicoproteínas transmembrana pentaméricas, tendo cada 
uma delas quatro domínios que atravessam a membrana de 
um lado ao outro. 
 Há evidencias de que diferentes subtipos de receptores 
GABAA desempenham papeis distintos em circuitos 
neurais específicos. 
 As cinco subunidades dos receptores GABAA circundam 
um poro iônico central seletivo para o cloreto, que se abre 
na presença de GABA. 
 GABA e outros agonistas ligam-se a dois sítios que estão 
localizados em porções extracelulares do complexo 
receptor-canal, na interface entre as subunidades α e β. 
 Os receptores GABAA também contêm vários sítios 
moduladores, nos quais ocorre ligação de outros ligantes 
endógenos e/ou fármacos. 
 A ligação de duas moléculas de GABA, uma a cada um 
dos sítios agonistas do receptor, é seguida de ativação do 
canal do receptor GABAA. As correntes pós-sinápticas 
inibitórias (CPSI) rápidas são respostas ativadas por súbitas e muito breves (de alta frequência) descargas de 
GABA nas sinapses. 
 A captação pelo TGA remove o GABA da sinapse. 
 A ocupação prolongada dos sítios agonistas pelo GABA também leva à dessensibilização do receptor 
GABAA, uma transição ao estado inativo ligado ao agonista. 
 Durante o disparo súbito (ou “fásico”) de GABA por exocitose das vesículas sinápticas, resultando em 
potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSI) transitórios, de grande amplitude. 
 O grupo de receptores GABAC é formado por três subunidades não encontradas nos receptores GABAA, 
também são canais pentaméricos de cloreto regulados por ligantes, cuja distribuição no SNC limita-se 
basicamente à retina. 
 Receptores metabotrópicos de GABA: GABAB 
 São receptores acoplados a proteína G. 
 Encontrados principalmente da medula espinal. 
 O receptor GABAB interage com proteínas G heterotriméricas, levandi à dissociação de sua subunidade βγ, 
que ativa diretamente os canais de K+ e inibe a abertura dos canais de Ca2+ regulados por voltagem; como 
efeito mínimo também leva à supressão da adelilciclase e à redução concomitante do AMPc. 
 Os receptores GABAB são expressos em níveis pré-sináptico (autorreceptores) que modulam a liberação do 
neurotransmissor ao reduzir o influxo de Ca2+; e em níveis pós-sinápticos que produzem PPSI lentos a partir 
da ativação dos canais de K+ ativados pela proteína G. 
 
 
Classes e agentes farmacológicos que afetam a neurotransmissão GABAérgica 
 A maioria dos agentes farmacológicos que afetam a neurotransmissão GABAérgica atua sobre o receptor 
GABAA ionotrópico. 
 Os fármacos podem interagir com os sítios de ligação do GABA ou com sítios alostéricos. 
 Os agentes terapêuticos que ativam os receptores GABAA são usados para sedação, ansiólise, hipnose (anestesia 
geral), neuroproteção após acidente vascular encefálico ou traumatismo cranioencefálico e controle da epilepsia. 
Inibidores do metabolismo do GABA 
 Tiagabina: inibidor competitivo dos transportadores de GABA, ao inibir a receptação do GABA ocorre 
aumento das concentrações de GABA tanto sinápticas quanto extrassinápticas  tratamento da epilepsia. 
 γ-vinil GABA (vigabatrina): atua sobre a GABA-transaminase e bloqueia a conversão do GABA em 
semialdeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação 
sináptica de GABA  usada no tratamento da epilepsia e investigada para o tratamento de adição a substâncias, 
transtornos de pânico e transtorno obsessivo-compulsivo. 
Agonistas e antagonistas dos receptores GABAA 
 Agonistas: muscimol e gaboxadol ativam o receptor GABAA por meio de sua ligação direta ao sítio de ligação 
do GABA. 
 Muscimol: é um agonista integral em muitos subtipos de receptores GABAA  ferramenta de pesquisa – 
simula a psicose. 
 Gaboxadol: em altas doses é agonista parcial nos receptores GABAA sinápticos, em baixas doses ativa 
seletivamente os receptores extrassinápticos que contêm as subunidades α4, β3 e δ  tratamento de epilepsia 
e ansiedade – associado a ataxia e sedação. 
 Antagonistas: todos produzem convulsões epiléticas e são exclusivamente utilizados para pesquisa. 
 Bicuculina e gabazina: são antagonistas competitivos, que se ligam aos sítios do GABA nos receptores 
GABAA. 
 Picrotoxina: inibidor não competitivo dos receptores GABAA, que bloqueia o poro iônico. 
 
Moduladores dos receptores GABAA 
 Benzodiazepinas e barbitúricos são moduladores dos receptores GABAA, que atuam em sítios de ligação 
alostéricos,aumentando a neurotransmissão GABAérgica. 
BENZODIAZEPÍNICOS 
 Fármacos de alta afinidade e altamente seletivos, que se ligam a um único sitio dos receptores GABAA contendo 
as subunidades α1, α2, α3 ou α5 e uma subunidade γ. 
 A potência desses fármacos correlaciona-se com sua hidrofobia. 
 Eles se ligam a proteínas plasmáticas o que reduz a concentração livre e o transporte do fármaco pela barreira 
hematencefálica. 
 Em estados clínicos associados a baixos níveis de albumina, como na hemodiluição aguda ou disfunção 
hepática, pode-se observar um notável aumento na potência clínica dos benzodiazepínicos. 
 Os benzodiazepínicos atuam como moduladores alostéricos positivos, potencializando a regulação dos canais 
dos receptores GBAA na presença de GABA. 
 Aumentam a frequência de abertura dos canis na presença de baixas concentrações de GABA. 
 Em concentrações de GABA semelhantes às observadas nas sinapses, a desativação do receptor é prolongada. 
 Ambas as ações resultam em aumento efetivo de influxo de Cl-. 
 Tem grande margem de segurança, no entanto a ela diminui quando os benzodiazepínicos são coadministrados 
com álcool ou outros sedativos/hipnóticos. 
Representantes 
 
 
Aplicações clínicas 
 Potencializadores do sono 
 Ansiolíticos: inibe sinapses no sistema límbico  região do SNC que controla o comportamento emocional e 
se caracteriza por alta densidade de receptores GABAA. 
 Sedativos 
 Antiepiléticos 
 Relaxantes musculares 
 Tratamento dos sintomas de abstinência do etanol 
 
Efeitos adversos 
 Fadiga e fraqueza muscular 
 Ataxia (incoordenação motora) e disartria de fala 
 Depressão 
 Tontura 
 Hipotensão 
 Náuseas 
 Secura na boca 
 Aumento de peso – aumento de apetite 
 Potencial de dependência 
 Amnésia 
 Síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos: confusão mental, visão borrada, diarreia, perda de apetite, perda 
de peso, ansiedade rebote, insônia rebote. 
Precauções com os benzodiazepínicos 
 Interações medicamentosas 
 Aumento dos efeitos depressores do SNC: neurolépticos, antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, 
narcóticos, analgésicos e anti-histamínicos. 
 Contraindicações: 
 Doença hepática ou renal 
 Glaucoma de ângulo fechado 
 Idosos 
 
Barbitúricos 
 Possui locais de ação disseminados pelo SNC  medula espinal, tronco encefálico e cérebro. 
 A transmissão GABAérgica intensificada pelos barbitúricos no tronco encefálico suprime o sistema de 
ativação reticular causando sedação, amnésia e perda da consciência. 
 O aumento da transmissão GABAérgica nos neurônios motores da medula espinal relaxa os músculos e 
suprime os reflexos. 
 Barbitúricos anestésicos: tiopental, pentobarbital e metoexital  atuam como agonistas nos receptores 
GABAA e também como potencializadores da resposta dos receptores ao GABA. 
 Barbitúricos anticonvulsivantes: fenobarbital  produzem agonismo muito menos direto sobre os receptores 
GABAA nativos. 
 Barbitúricos reduzem a excitabilidade neuronal por aumentar a inibição mediada por GABA via receptores 
GABAA. 
A superdosagem de 
benzodiazepinas pode ser 
revertida pelo uso do antagonista 
flumazenil. 
 A ativação direta dos receptores GABAA não é mediada pelos sítios de ligação do GABA, porem depende de 
sítios específicos de barbitúricos nas subunidades β. 
 A principal ação dos barbitúricos consiste em potencializar a eficácia do GABA ao aumentar o tempo de abertura 
dos canais de Cl-, possibilitando, assim, um influxo muito maior de íons Cl- para cada canal ativado  levando 
a maior grau de hiperpolarização e à diminuição da excitabilidade da célula-alvo. 
 Os barbitúricos também diminuem a ativação do receptor AMPA pelo glutamato, reduzindo tanto a 
despolarização da membrana quanto a excitabilidade neuronal. 
 
 Em concentrações anestésicas o pentobarbital também diminui a atividade dos canais de Na+ dependentes de 
voltagem, inibindo a descarga neuronal de alta frequência. 
 
Representantes e aplicação clínica 
 
Representação esquemática dos receptores 
ionotrópicos de glutamato. 
A. Todos os três receptores ionotrópicos de 
glutamato consistem em complexos 
tetraméricos compostos das mesmas 
subunidades (denominados homoméricos) ou 
por subunidades diferentes (denominados 
heteroméricos). A estrutura à direita mostra uma 
subunidade do receptor de glutamato 
ionotrópico, que atravessa três vezes a 
membrana e apresenta uma curva em grampo 
que, quando justaposta a curvas homólogas das 
outras três subunidades, forma o revestimento 
do poro do canal iônico. 
B. São mostrados os principais sítios deligação 
dos receptores de glutamato ionotrópicos das 
classes AMPA/cainato e NMDA. Embora haja 
evidências indiretas sobre a localização de 
muitos dos sítios de ligação de fármacos que 
estão esquematicamente indicados nesse 
diagrama, o local definitivo desses sítios ainda 
não foi estabelecido. 
 
 
 
 
 Efeitos adversos 
 Potencial de abuso 
 Sonolência 
 Náuseas 
 Vertigem 
 Tremores 
 Indução enzimática 
 Em dependentes a retirada resulta em síndrome de abstinência farmacológica (tremores, ansiedade, insônia, e 
excitabilidade do SNC) que se não for tratada pode evoluir para convulsões e parada cardíaca. 
 
Moduladores dos receptores GABAA 
 O baclofeno é o único representante e é um agonista seletivo dos receptores GABAB. 
 É utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou da 
lesão da medula espinal. 
 O baclofeno, ao ativar os receptores metabotrópicos de GABA na medula espinal, estimula os segundos 
mensageiros distais, que atuam sobre os canais de Ca2+ e K+. 
Efeitos adversos 
 Sedação 
 Sonolência 
 Ataxia 
 Superdosagem pode produzir visão embaçada, hipotensão, depressão cardíaca e respiratória e coma. 
 
 
Fisiologia da neurotransmissão glutamatérgica 
 Existem sinapses glutamatérgicas por todo o SNC. 
 A ligação do glutamato a seus receptores desencadeia respostas neuronais excitatórias associadas à ativação dos 
neurônios motores; respostas sensoriais agudas, incluindo hiperalgesia; alterações sinápticas envolvidas em 
certos tipos de formação da memória; e neurotoxicidade cerebral decorrente de isquemia cerebral, bem como 
déficits funcionais em consequência de lesão da medula espinal. 
 As aplicações clínicas da farmacologia do glutamato são limitadas. 
 
Metabolismo do glutamato 
 A síntese ocorre por duas vias: 
 α-cetoglutarato formado no ciclo de Krebs é transaminado a glutamato nas terminações nervosas do SNC, 
uma etapa que está diretamente ligada à conversão do GABA. 
 Glutamina produzida e secretada pelas células da glia é transportada nas terminações nervosas e convertida 
em glutamato pela glutaminase. 
Barbitúricos em altas doses podem causar depressão fatal 
respiratória e do SNC. 
A administração concomitante de barbitúricos e de outros 
depressores do SNC, frequentemente o etanol, resulta em 
depressão do SNC mais grave que a causada por barbitúricos 
isoladamente. 
 
Agravados quando o baclofeno é tomado com outros sedativos 
 
 O glutamato é liberado por exocitose das vesículas contendo o transmissor, por um processo dependente de 
cálcio. 
 Removido da fenda sináptica por transportadores de recaptação do glutamato localizados nas terminações 
nervosas pré-sinápticas e na membrana plasmática das células gliais. 
 Nas células gliais, a enzima glutamina sintetase converte o glutamato em glutamina, que é reciclada em 
terminações nervosas adjacentes para nova conversão em glutamato. A glutamina gerada nas células gliais 
também pode entrar no ciclo de Krebs e sofrer oxidação; o α-cetoglutarato resultante penetra nos neurônios para 
repor o α-cetoglutarato consumido durante a síntese de glutamato. 
 
Receptores do glutamato 
 Receptores ionotrópicos de glutamato: medeiamrespostas sinápticas excitatórias rápidas; consistem em 
canais seletivos de cátions constituídos de múltiplas subunidades que, com a sua ativação, possibilitam o fluxo 
de íons Na+, K+ e, em alguns casos Ca2+ pelas membranas plasmáticas. Existem três subtipos principais. 
 Receptores AMPA: localizados em todo o SNC, particularmente no hipocampo e córtex cerebral; a ativação 
do receptor AMPA resulta principalmente no influxo de Na+ (bem como em certo efluxo de K+), de modo 
que esses receptores podem regular a despolarização pós-sináptica excitatória rápida nas sinapses 
glutamatérgicas. 
 Receptores de cainato: expressos em todo o SNC, particularmente em hipocampo e cerebelo; possibilitam o 
influxo de Na+ e o efluxo de K+ por meio de canais e apresentam cinética rápida de ativação e desativação. 
 Receptores NMDA: expressos principalmente em hipocampo, córtex cerebral e medula espinal; A ativação 
do receptor NMDA, que exige a ligação simultânea de glutamato e glicina, abre um canal que possibilita o 
efluxo de K+, bem como influxo de Na+ e Ca2+. Nos receptores NMDA que estão ocupados pelo glutamato e 
pela glicina, os íons Mg2+ bloqueiam o poro do canal na membrana em repouso. É necessária a despolarização 
da membrana concomitantemente com a ligação do agonista para remover esse bloqueio de Mg2+ dependente 
de voltagem. 
 
 Receptores metabotrópicos de glutamato: consiste em uma proteína de domínio transmembrana que atravessa 
sete vezes a membrana, acoplada por meio de proteínas G a vários mecanismos efetores. Existem pelo menos 
oito subtipos de receptores pertencentes a um de três grupos (grupos I, II e III). 
 Os receptores do grupo I provocam excitação neuronal por meio da ativação da fosfolipase C (PLC) e da 
liberação de Ca2+ mediada por IP3, ou por ativação da adenilciclase e produção de AMPc. 
 Os receptores dos grupos II e III inibem a adenilciclase e diminuem a produção de AMPc. 
o Subsequentemente, essas vias de segundos mensageiros regulam os fluxos iônicos de outros canais.