Problema 1

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“A regra tá certinha” – Módulo 1 Daniella Machado
Tutoria– 3º período UniEVANGÉLICA 	 Turma XXVI
Saúde da mulher, sexualidade humana e planejamento familiar – “A regra tá certinha” 
Tutoria: Módulo 1 – Problema 1
Identificar e descrever as fases do ciclo menstrual
Ciclo ovariano
Fase folicular
	Retroalimentação hormonal promove o desenvolvimento ordenado de um único folículo dominante, que está maduro na metade do ciclo e preparado para ovulação, é a fase mais variável, podendo durar de 10-14 dias, sendo a variabilidade responsável pela maioria das alterações do ciclo.
Os níveis de esteroides gonadais estão baixos e vem diminuindo desde o final da fase lútea do ciclo anterior. A involução do corpo lúteo, os níveis de FSH começam a se elevar e uma coorte folicular em crescimento é recrutada, cada um desses folículos secreta níveis crescentes de estrogênio, o aumento do estrogênio estimula a proliferação endometrial.
	A elevação dos níveis de estrogênio é resultado do feedback negativo do FSH, que declina na metade da fase folicular. Os folículos em crescimento produzem inibina-B que suprime a secreção de FSH, o LH diminui em respostas a níveis elevados de estradiol, mais tarde na fase folicular aumenta (resposta bifásica).
	No final da fase folicular (antes da ovulação) os receptores de LH-FSH induzidos estão presentes na superfície de células da granulosa e com a estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona. Após a estimulação estrogênica, o pico de LH, 24-36 horas mais tarde ocorre a ovulação.
Fase lútea
	Período da ovulação até o início da menstruação e dura em média 14 dias. Nível de estrogênio é reduzido e depois da metade da fase lútea aumenta com a secreção do corpo lúteo. A inibina-A é secretada pelo corpo lúteo.
	Os níveis de progesterona elevam após a ovulação e podem ser usados como nível de que a ovulação ocorreu. A progesterona, o estrogênio e a inibina-A agem para suprimir a secreção de gonadotrofina e um novo crescimento folicular, ficando elevados no tempo de vida do corpo lúteo.
	Ciclo uterino/endometrial
	Os dois terços superficiais do endométrio correspondem à zona que prolifera e é descartada a cada ciclo se não ocorrer gravidez, sendo chamada de decídua funcional, que é composta por uma zona intermediária situada profundamente e uma zona compacta superficial. A decídua basal é a região mais profunda do endométrio, não sofrem proliferação mensal significativa, mas é a fonte de regeneração endometrial após cada menstruação.
	*Células-tronco endometriais (?) com clonogenicidade.
	
Fase proliferativa
Após as menstruações, a decídua basal é composta por brotos glandulares e estroma denso escasso na sua localização adjacente ao miométrio. Crescimento mitótico progressivo da decídua funcional no preparo para a implantação do embrião em resposta à elevação dos níveis circulantes de estrogênio. As glândulas endometriais (retas e curtas ficam longas e tortuosas) apresentam um padrão colunar baixo, no início do período proliferativo para o padrão pseudoestratificado antes da ovulação.
	Em um ciclo de 28 dias, a ovulação ocorre no dia 14. 48-72 horas após a ovulação, o início da secreção de progesterona produz uma mudança no aspecto histológico do endométrio, com produtos eosinofílico ricos em proteína e secretados na luz glandular. Em geral os efeitos da progesterona e estrogênio são antagonistas, tendo diminuição progressiva na concentração de receptores de estrogênio nas células endometriais, na segunda metade do ciclo, a síntese de DNA induzida pelo estrogênio e a mitose celular são bloqueadas.
Fase secretória
	 As glândulas endometriais formam vacúolos com glicogênio. O estroma permanece sem modificações histológicas até o 17º dia pós-ovulatório com o aumento do edema. As artérias espiraladas se tornam visíveis e alongam-se e se espiralam, o padrão de coloração eosinofílico – cuffing – é visível no estroma, sendo denominado pseudodecidualização, semelhante ao padrão que ocorre na gravidez. 2 dias antes da menstruação há um aumento no número de linfócitos polimorfonucleares que migram a partir do sistema vascular. A infiltração leucocitária anuncia o colapso do estroma endometrial e o início do fluxo menstrual.
Ovulação 
Aumento de LH na metade do ciclo eleva as prostaglandinas e enzimas proteolíticas na parede folicular, enfraquecendo a parede folicular e abrindo uma abertura.
Após a ovulação a periferia folicular é transformada em um corpo lúteo, as células granulosas membranosas que permanecem no folículo começam a adquirir lipídios e o pigmento luteínica amarelo. Essas células são secretoras ativas que produzem progesterona e que sustentam o endométrio da fase lútea. Ademais, o estrogênio e a inibina-A são produzidas em quantidades significativas. A membrana basal do corpo lúteo degenera para possibilitar que os vasos sanguíneos proliferantes invadam as células da granulosa luteínicas em resposta à secreção de fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular.
	Feedback negativo leva à regressão do corpo lúteo se a gravidez não ocorrer. Os esteroides do corpo lúteo fornecem retroalimentação central negativa e causam diminuição na secreção de FSH e LH. A secreção continuada de ambos os esteroides diminuirá os estímulos para o recrutamento folicular subsequente. A secreção lútea de inibina potencializa a diminuição de FSH. No ovário, a produção local de progesterona inibe o desenvolvimento adicional e o recrutamento de folículos adicionais.
O corpo lúteo depende da produção continuada de LH, sem ele, formará o corpo albicans, que diminuí os níveis de progesterona e estrogênio, eliminando a inibição central sobre a secreção das gonadotrofinas e possibilita que os níveis de FSH e de LH se elevem outra vez e recrutem a coorte de folículos.
Se acontecer uma gravidez, o hCG placentário mimetizará a ação do LH e estimulará o corpo lúteo a secretar progesterona, essa troca de fonte é referida de luteoplacentária.
Fase menstrual
	Ausência de implantação, a secreção glandular cessa e ocorre o colapso irregular da decídua funcional. A destruição do corpo lúteo e a queda de estrogênio e progesterona são a causa da descamação. Com a retirada dos hormônios sexuais, há um profundo espasmos nas artérias espiraladas que leva à isquemia endometrial, tendo o rompimento de lisossomos e a liberação de enzimas proteolíticas que promovem a destruição tecidual local, sendo descamada e deixando a decídua basal responsável para o crescimento endometrial.
	As prostaglandinas são produzidas ao longo do ciclo menstrual e estão em sua concentração máxima durante a menstruação. A prostaglandina F2alfa (PFG2alfa) é um vasoconstritor potente, causado vasospasmo arteriolar e isquemia endometrial adicionais. O PGF2alfa produz contrações miometrais que diminuem o fluxo sanguíneo da parede uterina local e podem servir para expelir o tecido endometrial descartado do útero. O primeiro dia do sangramento vaginal é chamado de dia 1 do ciclo menstrual.
Compreender os hormônios do ciclo menstrual e as estruturas que compõem o ciclo hormonal
Sistema hormonal feminino
	
GnRH ou hormônio liberador de gonadotrofina
	Secretado em pulsos e regula o LH e o FSH, a frequência do pulso determina a quantidade da secreção de LH e FSH.
O gene que codifica o GnRH produz uma proteína precursora com 92 aminoácidos com o decapeptídeio GnRH e um peptídeo de 56 aminoácidos conhecido como peptídeo associado ao GnRH (PAG), sendo um potente inibidor da secreção de prolactina e estimulador da liberação da gonadotrofina.
	Liberada de modo pulsátil (regulação para cima/positiva, com maior exposição) enquanto não é liberada ao ser administrada de forma contínua (regulação negativa com o número de receptores GnRH da superfície celular é diminuído).
	A meia-vida do GnRH é curta resultante de rápida clivagem proteolítica, variando de frequência e amplitude. Na fase folicular tardia, há um aumento na frequênciae amplitude, a amplitude na fase lútea é maior, mas declina rapidamente. Essa mudança de frequência possibilita a secreção de diferentes hormônios (diminuição da frequência de pulsos de GnRH diminui a secreção de LH e aumenta a de FSH), influências hormonais adicionais dos esteroides sexuais e peptídeos ovarianos também entram em cena.
	O decapeptídeo é encontrado no ovário e placenta, estando envolvido na regulação da gonadotrofina coriônica humana (hCG) e na implantação, diminuição da proliferação celular e mediação do apoptose em células tumorais.
Agonistas GnRH
	Aumenta ou diminui a degradação do receptor, leva a ativação dos receptores GnRH (exposição contínua), suprimindo a secreção de gonadotrofina. A liberação inicial é a secreção de estoques hipofisários em reposta à ligação aos receptores e ativação, depois vem a down-regulation e a diminuição na concentração de receptores de GnRH. A produção de esteroides sexuais cai.
	Antagonistas
Compete com o GnRH pelo mesmo sítio receptor, produzindo bloqueio competitivo e evita a estimulação do GnRH por endógenos, causando queda dos esteroides e gonadotrofina.
	O GnRH é clivado pela ligação enzimática entre os aminoácidos, alterações farmacológicas leva a criação de agonistas e antagonistas, os sítios principais são entre os aminoácidos 5 e 6 (cria um com maior meia-vida, com alta afinidade e lenta degradação), 6 e 7, 9 e 10. Eles são usados para controlar ciclos de indução de ovulação e tratar puberdade precoce.
Opioides endógenos
	Endorfinas: atividade semelhante à morfina, produzidas a partir do precursor pró-opiomelanocortina (POMC) e desempenha atividades (regulação de temperatura, apetite, humor e comportamento). Inibem a liberação do GnRH dentro do hipotálamo, inibindo a secreção de gonadotrofina, os esteroides sexuais podem intensificar a secreção de endorfinas centrais, diminuindo os níveis de gonadotrofinas.
	As concentrações de endorfina variam ao longo do ciclo menstrual, com níveis máximos na fase lútea e mínimos no fluxo menstrual, regula as concentrações de gonadotrofinas e contribuí para sintomas cicloespecíficos.
	Encefalinas: distribuídos no cérebro, funcionando na regulação do sistema nervoso autônomo.
Dinorfinas: opioides endógenos produzidos a partir da proencefalina B, com funções similares àquela da endorfina, com efeitos comportamentais e exibindo alta potência analgésica.
FSH ou hormônio foliculoestimulante e LH ou hormônio luteinizante
	São glicoproteínas com subunidades alfa idênticas e diferem nas subunidades beta (especificada ao receptor) A síntese das subunidades beta é a etapa de regulação da taxa de biossíntese de gonadotrofinas (O TRH e o hCG compartilham subunidades idênticas). Entre os 9 e 12 anos a hipófise começa a secretar mais FSH e LH, iniciando a puberdade por meio da menarca. Esses hormônios estimulam as células alvo ovarianas ao se combinares aos receptores de FSH e LH, aumentando a secreção, crescimento e proliferação. Ativando o segundo mensageiro do monofosfato de adenosina cíclico (AMPC). 
Prolactina
	Produção de leite pelas mamas, está sobre o controle inibitório tônico de dopamina.
Ocitocina
	Produzida pelo núcleo paraventricular do hipotálamo, estimula a contração muscular uterina no parto e a contração muscular regulada pela ocitocina nas contrações mioepiteliais do ducto lactífero (reflexo de ejeção do leite).
Estrogênio 
	Crescimento endometrial.
Progesterona
	Transforma o endométrio ideal a nidação do embrião, se não ocorrer a gravidez cessa a produção de progesterona e estrogênio.
	É necessário a regulação da produção hormonal no sistema nervoso central na hipófise e no ovário.
	*Neuroendocrinologia: endocrinologia e a neurociência. Os neurônios transmitem impulsos e secretam seus produtos no sistema vascular para funcionar como hormônios – neurossecreção – com a participação do feedback.
	Inibina-B
	Secretada na fase folicular/proliferativa e estimulada pelo FSH.
	Inibina-A
	Ativa na fase lútea/secretória, inibe a síntese e liberação de FSH.
	Ativina
	Estimula a liberação de FSH a partir da hipófise e potencializa a ação no ovário.
	Outros reguladores: folistatina, Fator de crescimento semelhante à insulina1, EGF, TGF-alfa.
Anatomia
Hipotálamo
	Estrutura neural na base do cérebro acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro ventrículo, com conexão direta com a hipófise. Está dividido em periventricular (adjacente ao terceiro ventrículo), medial (corpos celulares) e lateral (primariamente axônico). Cada zona é subdividida em núcleos.
	Possuí conexões com outras regiões no cérebro, como o sistema límbico (amígdala e hipocampo), tálamo e a ponte. Formando alças de retroalimentação.
	Alça longa: estímulo endócrino a partir de hormônios circulantes, como a retroalimentação de androgênios e estrogênios atuando sobre os receptores esteroides.
	Alça curta: hormônios hipofisários atuam sobre o hipotálamo.
	Alça ultracurta: secreções hipotalâmicas sobre o próprio hipotálamo.
	Hipófise
	Anterior ou adeno-hipófise: deriva do ectoderma, seu aporte sanguíneo advém dos vasos porta.
	Posterior ou neuro-hipófise: composta de tecido neural.
Caracterizar os mecanismos fisiológicos da menstruação 
	Ciclo menstrual normal: Dura de 21-35 dias, com média de 2-6 dias de fluxo e de 20-60 ml de perda sanguínea.
	
Ovulogênese 
	Um óvulo em desenvolvimento (ovócito) diferencia-se em um óvulo maduro por meio de uma sequência de eventos. Inicia com o desenvolvimento embrionário, as células germinativas primordiais para a superfície externa do ovário, sendo revestida por um epitélio germinativo, dividindo as células rapidamente, migrando para o interior da substância do córtex ovariano e se tornam ovogônias ou ovócito primordiais.
	Cada óvulo primordial reúne em torno de uma camada de estroma ovariano adquirindo características epiteloides – células da granulosa – o óvulo circundado pela camada única de células da granulosa é denominado folículo primordial.
	A primeira etapa da meiose começa durante o desenvolvimento fetal, continua até o estágio fina da prófase 1 na puberdade. A primeira divisão meiótica ocorre após a puberdade, cada ovócito se divide em duas células, em um óvulo grande (ovócito secundário) e um primeiro corpúsculo polar (primeiro polócito). O óvulo sofre uma segunda divisão meiótica e após uma segunda divisão meiótica desintegra-se. Se o óvulo for fertilizado, a etapa final da meiose ocorre, as cromátides-irmãs do óvulo convertem-se em células separadas.
Quando o ovário libera o óvulo (ovulação) se ele for fertilizado, ocorre a meiose final. A metade das cromátides-irmãs permanece no óvulo fertilizado e a outra metade é liberada em um segundo corpúsculo polar que se desintegra.
Desenvolvimento folicular ovariano
	O número de folículos diminuí ao decorrer da vida da mulher, sendo apenas 400-500 liberados durante a ovulação. 
	Ou seja, não tem produção de oócito após o nascimento. Já que eles entram em fase diplóteno da meiose no feto e persistem até a ovulação muito do DNA, das proteínas e do RNAm, necessários para o desenvolvimento do embrião pré-implantação, sendo sintetizado até esse estágio. No estágio diplóteno, uma camada única de 8-10 células da granulosa envolve a oogônia para formar o folículo primordial. A oogônia sofre atresia. O restante avança no desenvolvimento folicular.
	Meiose I: prófase I (leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese), metáfase I, anáfase I e telófase I.
	A oogônia difere da espermatogônias quanto ao fato de ser apenas uma célula-filha final (oócito) formando uma célula precursora, com o material genético em excesso sendo descartado em 3 glóbulos polares. As oogônias começam a entrar na prófase I meiótica – oócitos primários, sobrevivem a onda de atresia que antecede o nascimento. Os oócitos parados na prófase I (diplóteno tardio) permanecem assim até a ovulação. Os mecanismos para essa estase meiótica sejam ao inibidor da maturação do oócito (IMO) produzido por células da granulosa, esse inibidor tem acesso ao oócito e seu cúmulo circundantede células da granulosa. Com o aumento do LH, as junções são desfeitas e a meiose I pode ser finalizada. Recrutamento mensal de uma coorte de folículos e libera um folículo dominante e maduro durante a ovulação em cada mês.
	Folículo primordial
	O recrutamento e o crescimento dos folículos primordiais independem das gonadotrofinas e afetam uma coorte por vários meses, sendo desconhecidos os seus estímulos. Após o recrutamento inicial, o FSH assume a função da diferenciação e o crescimento folicular, começando a depender de gonadotrofina. Ocorre então o crescimento do oócito e a expansão de uma camada de granulosa para uma multicamada de células cuboides. O declínio na produção de estrogênio, progesterona e inibina-A na fase lútea aumenta o FSH, estimulando o crescimento folicular.
	Folículo pré-antral
	Após o colapso de corpo lúteo, o crescimento da corte de folículos continua, impelido pelo estímulo de FSH. O oócito secreta uma substância rica em glicoproteína – zona pelúcida – que separa das células da granulosa. Ademais, ocorre a proliferação mitótica das células da granulosa circundantes. As células da teca no estroma, na fronteira com as células da granulosa, proliferam. Ambos os tipos celulares funcionam de maneira sinérgica para produzir estrogênio, que é secretado na circulação sistêmica.
	Cada membro da coorte deve sofrer atresia, enquanto um é selecionada para a dominância (mecanismo obscuro).
Folículo pré-ovulatório
	Antro preenchido de fluido, composto de plasma com secreção de células da granulosa. As células da granulosa diferenciam em uma população heterogênea. Os oócitos permanecem conectados ao folículo pelo cumulus oophorus.
	A elevação dos níveis de estrogênios tem feedback negativo sobre a secreção de FSH. O LH sofre uma regulação bifásica pelo estrogênio circulante. Em concentrações baixas, o estrogênio inibe a secreção de LH e em níveis altos intensifica a liberação de LH (retroalimentação positiva). As interações locais estrogênio-FSH no folículo dominante induzem receptores LH na superfície de células da granulosa. A exposição a níveis altos de LH causa a luteinização das células da granulosa, produção de progesterona e o início da ovulação.
	A ovulação ocorre com apenas um folículo – folículo de Graaf, após 10-12 horas após o pico de LH.
	Teoria das duas células, duas gonadotrofinas
	Há uma subdivisão e compartimentalização da atividade de síntese de hormônios esteroides no folículo em desenvolvimento. As atividades da aromatase (produção de estrogênio) é realizada pelas células da granulosa, sendo intensificada pelos receptores específicos pelo FSH. Essas células não têm enzimas antes da via esteroidogênica e requerem androgênios como substrato para a aromatização. Os androgênios são sintetizados pela estimulação do LH e as células da teca apresentam receptores de LH neste estágio. O LH estimula as células da teca a produzirem androgênios e são transferidos às células da granulosa para aromatização estimulada pelo FSH, transformando-se em estrogênio (que cria um microambiente dentro do folículo favorável ao crescimento e à nutrição). O FSH e o estrogênio local estimulam mais a produção de estrogênio, a síntese e a expressão do receptor de FSH, bem como a proliferação e a diferenciação das células da granulosa.
	Os androgênios desempenham duas funções reguladoras positivas no desenvolvimento folicular. Dentro do ovário, eles promovem a proliferação de células da granulosa quanto a atividade de aromatase, além de inibirem a morte celular programada dessas células.
	O nível do estrogênio periférico se eleva, ela tem um efeito de retroalimentação negativa sobre a hipófise e o hipotálamo para diminuir os níveis de FSH circulantes. A produção ovariana elevada de inibina-B diminui ainda mais a produção de FSH até o momento.
	A queda de FSH é um perigo para o crescimento folicular contínuo, sendo apenas possível aqueles com um maior número de receptores de FSH. Enquanto ele cresce e desenvolve, o folículo continua a produzir estrogênio, que resulta em uma redução maior do FSH circulante e cria um ambiente mais adverso para os outros folículos, esse processo só acaba até todos terem sofrido atresia, menos o dominante.
	A elevação crônica de andrógenos suprime a secreção hipotalâmico-hipofisária de FSH, tendo um prejuízo ao desenvolvimento e à maturação de um folículo dominante.
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