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Farmacologia Amanda Maia – Med 104C Nitroimidazóis 5-nitroimidazol (Metronidazol – nome comercial Flagil) Produzido a partir de Estreptomicetos Metronidazol foi o primeiro representante deste grupo Introduzido em 1959 Antimicrobianos (principalmente para tratar infecções anaeróbicas) e Antiparasitários Tinidazol Secnidazol OBS: O tinidazol e o secnidazol são antiparasitários, principalmente para os parasitas micros (parasitas pequenos), que são os protozoários. São excelentes protozoaricidas. a) Metronidazol Introduzido em 1959, inicialmente no tratamento de doenças por protozoários Tratamento da tricomoníase, giardíase e amebíase, com eficácia para todas as formas de amebas, tanto na amebíase intestinal como na extraintestinal (abcesso amebiano hepático → é uma forma extraintestinal comum de ameba) Em 1962, foi descoberta sua propriedade bactericida contra bactérias anaeróbias. Mecanismo de ação do Metronidazol: Bactericida e protozoaricida: mata bactérias e protozoários Ligação de produtos intermediários (originários de sua redução intracelular) com o DNA, formando-se complexos que inibem a replicação e inativam o DNA, impedindo as sínteses enzimáticas e causando a morte celular. Sua ação é seletiva sobre microrganismos e parasitas anaeróbios, porque para sofrer esse metabolismo em metabólitos intermediários, o metronidazol precisa ser reduzido. Um sistema de proteínas com baixo potencial de oxirredução, semelhante à ferridoxina, que reduz o metronidazol a produtos intermediários, os quais têm ação tóxica e são responsáveis pela atividade antimicrobiana. Aeróbios não são capazes de reduzir a droga. OBS: Essa proteína está presente nos microrganismos que fazem oxirredução, portanto, são aqueles que não utilizam oxigênio no seu metabolismo (anaeróbicos). Então, quem usa oxigênio, não é capaz de reduzir o metronidazol a seus metabólitos intermediários, tornando a droga, naturalmente, ineficaz. Tornando os microrganismos aeróbios, naturalmente, resistentes ao metronidazol. - Essa via de oxirredução é a via do piruvato. Ela transforma piruvato em acetato. Para isso, ela precisa de uma enzima chamada PFO (piruvato- ferrodoxina). Essa enzima reduz o metronidazol, e esse metabólito intermediário (do metronidazol reduzido) + a formação de radicais livres citotóxicos, são responsáveis pela inibição da síntese do DNA e da síntese de enzimas pelos microrganismos. - Então, na presença do metronidazol, elétrons são gerados pela PFO, e esses elétrons são doados para o metronidazol, transformando-o em metronidazol reduzido. Com o metronidazol reduzido, ocorre a formação de um nitroânion (que é um radical livre citotóxico). Tanto a forma Farmacologia Amanda Maia – Med 104C intermediária do metronidazol, quanto o radical livre são citotóxicos e, são formados com produtos intermediários da oxirredução (ocorrida pela PFO). - A via da PFO, reduz o metronidazol, dando origem a nitronidazol reduzido + radicais livres. Esses radicais livres e o 5-nitromidazol reduzido, causam danos oxidativos, levando à morte celular. Recapitulando: Microrganismos anaeróbios tem uma via proteica de oxirredução, que levam uma enzima chamada PFO. Essa enzima doa elétrons para as moléculas de metronidazol, secnidazol e tinidazol, transformando esses nitromidazois em radicais tóxicos que são produtos intermediários do metabolismo dessas drogas. Dando origem a radicais livres e ao próprio nitromidazol reduzido, que vão causar dano oxidativo na célula, levando à morte celular (tanto de bactérias anaeróbias, quanto de protozoários). Mecanismos de resistência dos nitroimidazois: Raro Alteração na permeabilidade à droga, com isso a droga não consegue entrar. Modificação no metabolismo, com diminuição da sua nitrorredução Microrganismos aeróbios da flora vaginal, tais como E.coli, Enterococcus, Proteus e outros podem absorver o metronidazol, com isto, diminuindo sua concentração local. OBS: As infecções por anaeróbios são muitas vezes infecções polibacterianas, envolvendo gram+, gram- e anaeróbios. Quando isso acontece, o nitroimidazol vai para dentro do microrganismo aeróbio e diminui a quantidade de droga no meio para agir contra o anaeróbio. Por isso, quando vamos tratar uma infecção por anaeróbio, como ela é polibacteriana, o esquema antibiótico, também é de poliantibiótico. Exemplo: Um paciente com abcesso pélvico, pode ser uma infecção anaeróbia. Vamos fazer um esquema do tipo: ampicilina + amicacina ou gentamicina + metronidazol. Um para aeróbio gram+, outro para aeróbio gram – e outro para anaeróbio. Ou um esquema mais pesado, como: vancomicina + gentamicina + metronidazol ou vancomicina + meropenem + metronidazol. Espectro de ação: Bactérias anaeróbias de todos os gêneros: Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium, Fusobacterium e Bacteroides, incluindo o Bacteroides fragilis e o Clostridium difficile. Pouco eficaz contra os anaeróbios dos gêneros Eubacterium, Propionibacterium, Lactobacillus e Actinomyces. Tem ação contra Helicobacter pylori (1ª opção claritromicina + amoxicilina), Gardnerella vaginalis (causa vulvovaginite) e Campylobacter fetus. Não atua contra os cocos e bacilos aeróbios. Potente ação contra protozoários anaeróbios, incluídos Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis e Balantidium coli. Farmacocinética: Vias: oral, IV, vaginal e tópica. Completamente absorvido por via oral Meia-vida plasmática de 8 horas < 20% ligação a proteínas Boa concentração no LCS Metabolismo hepático >75% eliminado na urina como metabólito, 10% como fármaco inalterado Indicações: Infecções genitais por Thricomonas Todas as formas de amebíase, incluindo colite (ameba intestinal) e abcesso hepático (ameba extraintestinal) Giardíase Infecções por bactérias anaeróbias susceptíveis Em associação a outros agentes para tratamento de infecções polibacterianas com aeróbios e anaeróbios Farmacologia Amanda Maia – Med 104C Vaginoses bacterianas: gardnerella, thricomonas. Profilaxia em cirurgia colorretal: é uma droga utilizada quando se invade o colón e o reto (que tem colonização por anaeróbios), e por isso, na cirurgia, precisamos prevenir a infecção por anaeróbios. Então, faz na indução anestésica, o metronidazol associado a uma cefalosporina (normalmente de 1ª ou 2ª geração). No esquema alternativo para H.pylori Colite pseudo-membranosa: colite pelo clostridium difficile (ele é feito em associação com vanco → metronidazol IV + vancomicina VO) Agudização da doença inflamatória intestinal: na Doença de Crohn por exemplo, em que ele vai servir tanto para diminuir a proliferação dos anaeróbios do colón, quanto como mediador inflamatório. Efeitos adversos: Cefaleia, náusea, boca seca, vômito, diarreia, dor abdominal Gosto metálico na boca Língua saburrosa, glossite, estomatite (candidíase): já que ele mata os anaeróbios da boca. Neutotoxicidade (raro): encefalite, convulsão, falta de coordenação, ataxia, parestesia Urticária, rubor, prurido → também são raros Interação com álcool Hepatotoxicidade OBS: Todas as drogas que acabam em “azol” são hepatotóxicas. Elas sofrem metabolismo pelo sistema citocromo P (CYP), e isso faz com que elas tenham interação com álcool. Ou seja, passou um metronidazol ou um secnidazol para um paciente, tem que avisa-lo que no ciclo do fármaco, não pode beber → dá hepatite! Teratogenicidade: não pode usar em nenhuma fase da gestação OBS: Alguns autoresliberam essa droga acima de 1 ano e acima de 2 anos. O que se sabe é, em área endêmica de parasitose intestinal (como no Brasil), pode começar a usar nas crianças a partir do primeiro ano de vida. Urina avermelhada Interações OBS: Esses fármacos tem uma lista com mais de 50 interações medicamentosas com outras drogas que também são metabolizadas pelo sistema citocromo P (CYP). b) Nitazoxanida: nome comercial - Annita. Agente sintético Foi sintetizado a partir da década de 80 a partir de um anti-helmíntico: niclosamida Eficácia contra helmintos e protozoários Mecanismo de ação: Bloqueio da primeira etapa da cadeia PFOR (piruvatoferrodoxina-redutase) Inibe a ligação do piruvato ao cofator pirofosfato de tiamina. Com isso, não há a produção da cadeia de produção energética dos protozoários e dos helmintos. OBS: Os antiparasitários que agem na via da PFOR são: metronidazol, secnidazol, tinidazol e nitazoxamida. Eles inibem a via da PFOR. Com isso, não há produção de energia para célula. Mecanismo de resistência: Por ser uma droga bem mais nova, não há resistência clínica descrita a essa droga. Espectro de ação: É capaz de cobrir protozoários e helmintos (ao mesmo tempo) Protozoários: Cryptosporidium parvum, Giárdia, Ameba, Thricomonas, Blastocystis, Isospora beli, Cyclospora → todos os protozoários Helmintos: Hymenolepsis nana, Trichuris trichura, Ascaris, Enterobius, Ancylostoma, Strongyloides, Fasciola hepática → todos os helmintos Farmacologia Amanda Maia – Med 104C OBS: Se ele age na via da PFOR, ele cobre bactérias anaeróbias? NÃO COBRE OBS: Antiviral, HCV? Parece que a nitazoxanida tem efeito antiviral, com interrogação para hepatite C (HCV). Parece ter efeito sobre uma infecção bastante comum, que é o rotavírus. Pode ciclar essa medicação em uma gastroenterite viral. Não vai ter efeito direto sobre o vírus, mas ele acelera a repitelização do intestino, e com isso, encurta o ciclo da diarreia. Então, tem-se usado annita, nas gastroenterites virais agudas (principalmente aquelas por rotavírus). Indicações: Infecções mistas por parasitas intestinais (helmintos + protozoários): podendo ser feito com droga única Giardíase Diarreia por criptosporidia Pode tomar 1 vez por ano (tanto para crianças, quanto para adultos). É um ciclo de 6 doses (1 comprimido de 12/12 hrs, por 3 dias). Reações adversas: Raros Dor abdominal, diarreia, vômito, cefaleia → são efeitos raros. Tonalidade esverdeada na urina, suor e sêmen Sem experiência para uso em gestantes ou lactantes. c) Benzimidazólicos: vão ser um complemento para os nitroimidazois Tiabendazol (só tem tópico → usado para larva migrans cutânea), Mebendazol e Albendazol (nome comercial: Zental) Anti-helmínticos: são excelentes anti- helmínticos (lombriga, stongyloides, ascaris, necator.) Mecanismo de ação: Ligação a Beta-tubulina Inibição da polimerização dos microtúbulos OBS: A beta-tubulina vai formar os microtúbulos para dar o movimento para o helminto. Esse medicamento vem e reveste a terminação da beta-tubulina, impedindo a polimerização dos microtúbulos. Com isso, impede o movimento dos helmintos, e eles não conseguiram mais se alimentar e nem se fixar na parede do colón, resultando na sua morte. Inibição da fumarato redutase mitocondrial Redução do transporte de glicose para dentro do helminto Bloqueio da fosforilação oxidativa Mecanismo de resistência: Mutações/modificações na beta-tubulina Espectro de ação: Helmintos: excelente anti-helmíntico Alguns protozoários → Giárdia, Trichomonas OBS: Na prática, faz associação (benzimidazol + nitroimidazol) para cobrir helminto e protozoário: Albendazol 400 mg VO dose única + Secnidazol 1000 mg 2 comprimidos VO dose única OBS: Caso o paciente não consiga comprar, tem disponível no posto de saúde: Mebendazol 200mg VO 12/12 h durante 3 dias + Metronidazol 500mg VO 8/8h durante 7 dias OBS: O melhor esquema é fazer: Nitazoxanida (Anitta) 1 comprimido VO 12/12h durante 3 dias. Fungos → Microsporídios Farmacocinética: Tiabendazol hidrossolúvel. Mebendazol e Albendazol pouco solúveis Tiabendazol → atualmente somente tópico para larva migrans cutânea Mebendazol tem baixa biodisponibilidade oral de somente 22%. 95% ligado a proteínas (tem uma alta ligação proteica). Droga e metabólitos são ativos. Eliminação mista, Farmacologia Amanda Maia – Med 104C principalmente biliar (cai, principalmente, TGI) Albendazol → tem uma melhor biodisponibilidade oral. Ele aumenta sua absorção com alimentos ricos em gorduras. Metabolizado em sulfóxido de albendazol que é ativo. Tem uma ligação proteica maior (70%). Indicações: Tiabendazol → uso tópico: para larva migrans cutânea Mebendazol e Albendazol → Infecções por todos os nematódeos gastrointestinais. Enterobíase. Ascaridíase. Tricuriase. Ancilostomíase Dose única x tratamento por 3 dias (6 doses) Forma extraintestinal: Hidatidose (Echinococcus garnulosus) → Albendazol Cisticercose → Albendazol Neurocisticercose → Albendazol (para matar o cisticerco) + glicocorticoide (para diminuir a irritação do SNC → dexametasona) + anticonvulsivante (bloqueador de Na+ → fenitoína). Infecções fúngicas por microsporídeos Filariose (elefantíase) e oncocercose → Albendazol + Ivermectina OBS: A concentração do anti-helmíntico dentro do sistema linfático é ruim. Por isso, associamos 2 anti-helmínticos. Reações adversas: Seguros → exceto tiabendazol (que é tóxico sistêmico) Anorexia, náusea, vômitos, tonteira, diarreia, dor abdominal: Cefaleia, vertigem, distúrbio sensorial, alucinações Febre, erupções, eritema (reações cutâneas são raras) Anafilaxia sistêmica (rara) Colestase: como eles tem eliminação biliar, essa secreção biliar pode causar obstrução nos canalículos de drenagem biliar, levando à colestase (hepatite colestática). Cristalúria: formação de cristais na urina, com aumento de cálculos urinários. Hepatotoxicidade OBS: Lembrando que os medicamentos terminados em “azol” (nitroimidazol, albendazol, mebendazol, tiabendazol) são hepatotóxicos (tem interação com álcool e com mais de 50 drogas). Neutropenia: redução no número de leucócitos Hipospermia: redução do número de espermatozoides Uso em gestante após o segundo trimestre → Mebendazol (tem menor concentração extraintestinal, passa menos para o feto) Uso em crianças menores de 2 anos x menores de 1 ano OBS: Existe essa discussão. No Brasil, em área endêmica de parasitose se justifica o uso a partir de 1 ano. d) Ivermectina Originada da fermentação de Streptomyces avermetilis É um análogo da avermectina usada como inseticida em lavoura e plantação Usada no tratamento de infecções por vermes cilíndricos (como os nematódeos, lombriga, necator, strongyloide) e infestações por artrópodes (insetos, carrapatos e ácaros). OBS: Não servem para vermes planos/achatados. Portanto, não servem para teníase. Teníase trata com albendazol. Ivermectina não serve para cestodeo, só para nematódeos. Mecanismo de ação: Imobiliza os parasitas Induz paralisia tônica da musculatura Ativa canais de cloro presentes apenas em invertebrados Causa hiperpolarização por aumentar a concentração intracelular de cloreto nas células nervosas e musculares do parasita. OBS: o receptor de ivermectina é um receptor acoplado a canal iônico (canal de cloreto). Quando a ivermectina se liga, ela abre esse canal, inunda o neurônio e a célula muscular do parasita FarmacologiaAmanda Maia – Med 104C de Cl-, tornando-a hiperpolarizada. Com isso, o neurônio não vai mais conseguir transmitir o estímulo e a célula muscular não vai mais conseguir contrair. Isso vai matar o parasita, por paralisia. Mecanismo de resistência: Modificações nos receptores para ivermectina Inexistência dos receptores com afinidade para ivermectina → cestódeos e trematódeos Espectro de ação: Filárias: Onchocerca valvulus, Wuchereria bancrofti, Loa loa, Mansonella perstans, Mansonella streptocerca e Mansonella: todos os gêneros de filarias. Ascaris, Strongyloises, larva migrans, Oncocerca: vermes cilíndricos Trichuris, Enterobius → tem uma sensibilidade variável Necator e Ancylostoma → são naturalmente resistentes Ectoparasitas: grande ação. Indicações: Oncocercose Filariose OBS: Para oncocercose e filariose, fazer ivermectina + albendazol. Lembrar que estão dentro do sistema linfático. Estrongiloidíase Infecções por outros nematódeos Larva migrans Escabiose Pediculose Outros ectoparasitas OBS: Dose terapêutica de ivermectina não é hepatotóxica. A não ser, a repetição de doses. Reações adversas: Habitualmente bem tolerado 50% dos pacientes com filarioses, tem manifestado, sobretudo, prurido, mialgias, artralgias, edema de face e membros, cefaleia, erupção urticariforme, febre e eosinofilia → essas reações não são por causa da droga, e sim com a ruptura da filaria dentro do sistema linfático. Reações por destruição das microfilárias → prurido e linfadenomegalia dolorosa. Até reações graves → Encefalopatia. Já foi usada em gestantes, não tendo causado efeitos nocivos para o desenvolvimento da gravidez nem para os fetos e RN. OBS: O que limita o uso da ivermectina é o peso. Ela tem peso mínimo para ser prescrita → 15kg. OBS: Dose de ivermectina → 1 comprimido a cada 30kg. (200micrograma/kg, e o comprimido é de 6mg).
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