LINFOMAS, LEUCEMIAS, MIELODISPLASIAS E MIELOMAS

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LEUCEMIAS, LINFOMAS, MIELOMA MÚLTIPLO E SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
Leucemias são tumores malignos do sistema hematológico originário da medula óssea. 
Leucemia X Linfoma: Um linfoma é um câncer que acontece quando os linfócitos, tipo específico de glóbulos brancos, se tornam malignos. Já na leucemia, pode ocorrer a malignidade dos linfócitos, mas também de outras células sanguíneas. Leucemia é um tumor maligno, é uma célula neoplásica em hiperproliferação que se origina de um clone de uma célula do sistema hematopoiético.
A hematopoiese (ou hemopoese) é processo pelo qual são formadas as células do sangue. Ela abrange todos os fenômenos relacionados com a origem, a multiplicação e a maturação de células primordiais ou precursoras das células sanguíneas. A porção celular do sangue é composta de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Essas três linhagens celulares, apesar de serem distintas umas das outras, são oriundas de uma célula-mãe única, denominada célula pluripotente, toipotente, stem–cell ou célula-tronco.
Sistema Hematológico -> 3 grandes grupos: série vermelha, série branca e série plaquetária 
❖ Série plaquetária: megacariócito (se apresenta no final como as plaquetas = céls sem núcleo - agregação e adesão celular) 
❖ Série vermelha/eritroide: produz hemácias (sem núcleo) 
❖ Série branca: monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e linfócitos (linhagem branca) 
Linhagem branca: 2 grandes grupos ➢ linfócito (linfócito B, C, T, TH1, TH2) ➢ mielócito -> granulados (neutrófilo, basófilo e eosinófilo) e agranulados (monócitos)
Leucemia: tudo começa com um clone altamente diferenciado (célula com núcleo gigante, na morfologia o padrão visto não aparenta ser nada, uma célula sem qualquer característica que a diferencie -> célula indiferenciada com potencial citoquímico para se transformar em qualquer componente. Ocorre um conjunto de reações, de forma sequencial, imunomediadas por um conjunto de enzimas que ocorrem dentro da medula. A matriz da medula é essencial para que a célula vá se modificando em seu caminho, onde ela pode se deslocar para qualquer eixo até chegar a forma final -> célula diferenciada. Cada célula diferenciada adquiriu um repertório imunológico. 
Ex.1 O Eosinófilo é uma célula altamente especializada na produção de imunoglobulina tipo E (até ele se especializar, percorreu um caminho de diferenciação definido pela matriz e pelas citocinas). 
Ex.2 Em contrapartida, o monócito não possui nenhum papel humoral para produção de citocinas ou imunoglolbulinas do tipo E. A função dele é se transformar em macrófagos e células epitelizadas. 
Célula com potencial de replicação bem alto => 10 a 15 por segundo => Célula totipotente (célula capaz de se transformar em qualquer outra, dependendo dos mecanismos diferenciais). Célula indiferenciada: possui potencial citoquímico para se transformar em qualquer outra célula.
Célula totipotente -> Célula pluripotente -> Célula Oligopotente -> Célula Específica (diferenciada)
Ocorre mediante à estímulos da periferia.
Ex.: Pct pega uma verminose -> gera respostas imunológicas para a medula produzir eosinófilos para combater o verme. Porém na periferia há apenas 1% de eosinófilos que não conseguirão gerar essa resposta, dessa forma a medula se prepara para realizar essa resposta: as citocinas mudam seu comportamento/função para que uma quantidade extra maior de eosinófilos seja gerada, e, a partir disso, seja produzida uma maior porcentagem de eosinófilos - o suficiente - para combater a infecção.
A matriz da medula é essencial para transformação, juntamente com as citocinas.
As células possuem diferentes potenciais para se replicar e realizar mutações (desde células com alto potencial de replicação à células com potencial de replicação menor). Por isso, há leucemias agudas ou crônicas. 
No processo de célula totipotente até célula diferenciada, mecanismos imunológicos controlam a replicação. A todo momento, aquela célula que se replica de 10 a 15, ela se desvia de seu percurso (adquire uma mutação), se tornando oncogênica, a cada segundo. E o organismo está bloqueando e impedindo que isso aconteça. 
Ex.1 Pct nasce, a todo momento sofre agressão, formando células oncológicas e a todo momento o sistema imunológico está combatendo e impedindo. Ex.2 Se o paciente nasce sendo portador de algumas alterações hereditárias (genéticas), o processo de controle celular - imunofenotipagem negativa - fica comprometido. Porque há um comprometimento do processo de referenciação.
Se o paciente tem leucemia, na maioria dos casos, significa que ele já é portador de mutações específicas acumulativas ao longo do tempo. Além disso, é necessário que haja exposições (ex. tabaco, álcool, metais pesados, radioatividade). Logo, leucemia não é uma doença iminente aguda. Aguda pode ser uma manifestação, mas a leucemia se origina através de um processo contínuo, longo e persistente de alterações inflamatórias.
Leucemia = perfil genético predisposto + agressões ambientais
Sistema de replicação altamente acelerado, altamente predisposto ao CA, vigilância ocorrendo a todo momento e o paciente apresentando 2 fatores de risco: 1-características genéticas: trissomia do 21, mutação do gene VGFR... 2-exposições/agessões ambientais 
*Fatores de risco para leucemia e linfoma -> são os mesmos
Ao longo do tempo, o indivíduo acumula diversas agressões ao DNA (principalmente de uma célula que já está predisposta). 
O sistema imunológico tem a função de bloquear uma célula oncológica com potencial de destruição. 
Se a célula totipotente (incontrolável) eclode, com uma mutação da qual o sistema imunológico não tem controle, de forma altamente replicativa. Em dias, semanas... a medula fica repleta de célula tumoral replicante (o que justifica a dor óssea) -> Leucemia Aguda (Clínica Aguda - se justifica pelo precursor tumoral ser de origem totipotente).
Leucemia AGUDA: (mieloide ou linfoide) – precursor totipotente BLASTO
Leucemia Linfoide Aguda (LLA) x Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
Células de linhagens totipotentes da fase inicial, se replicam rapidamente em um curto tempo. -> Clínica abrupta ocorre em dias/semanas. 
Hemograma (sangue periférico): Só é possível visualizar após um certo tempo. As células tumorais se apresentam na circulação só depois de preencher a medula óssea. Presença de células jovens. Através do hemograma não é possível saber se é de origem linfoide ou mieloide. Será necessário método de análise molecular genética da medula óssea para detectar a origem.
CLÍNICA:
Ex. Desenvolvimento em 7dias: Paciente inicia com clone em expansão, a medula começa a se preencher. Por volta de 3 ou 4 dias depois a medula está completamente ocupada. Vale ressaltar que a função da medula é fornecer a reserva diária de plaquetas, hemácias e células brancas na periferia. Logo, estes componentes que deveriam ser lançados na circulação, são prejudicados.
INSUFICIÊNCIA MEDULAR: 
➢ Perda da reserva de Hb de maneira rápida (Pernas inchadas, cansaço, falta de ar, palidez, astenia). Na Clínica faltam Hb, hemácias e série branca -> paciente com sintomas de ANEMIA e não de Leucemia.
➢ Perda da reserva de Plaquetas (Petéquias, púrpuras, sangue em urina, fezes, nariz). Na Clínica -> Quadro Hemorrágico 
➢ Perda da reserva de Células imunocompetentes brancas com papel imunológico contra a infecção. Na Clínica -> Paciente com Infecção Grave 
OBS.: Paciente pode apresentar todas as clínicas ou apresentar somente alguns sintomas (febre, equimose, epistaxe, insuficiência cardíaca, dispneia...) -> Manifestações inespecíficas
HEMOGRAMA
Contagem baixa de hemácias, plaquetas e células imunocompetentes brancas (Cuidado: nos dias iniciais pode não apresentar a queda no resultado do hemograma)
Paciente com Leucócitos aumentado e com Blasto -> Patogneumonico Leucemia 
ANEMIA + PLAQUETOPENIA + LEUCOCITOSE (blastos) -> LEUCEMIA
Paciente pode apresentar dor óssea, porque à medida que as células se replicam na medula, isso gera lesões dentro do arcabouço ósseo. Por isso a clínica se apresenta com cefaleia (lesões na calvária,entre os dois ossos da diploe) ou dor facial de um lado do rosto (lesões na tábula óssea) ou dor em perna, pelve (dor de infiltração óssea) -> dor muito intensa (analgésicos convencionais, como dipirona, NÃO resolvem).
Anemia (fraqueza/fadiga/dispneia), plaquetopenia, leucocitose as custas de blastos. MAS DEPENDE DO DIA. Pode ter também febre, dor óssea, cefaleia, dor facial em um lado do rosto, dor na perna, quadril, pelve -> dor de infiltração óssea. AINEs não resolvem. 
FATORES DE RISCO: doenças hereditárias de leucemia, trissomia do 21, mutação do TP53... 
DIAGNÓSTICO: Clínica + Alteração Hemograma (presença de blastos).
PROGNÓSTICO: Se não tratado, o paciente morre em um curto espaço de tempo (seja de infecção, hemorragia ou anemia).
TESTES: 
-Aspirado da medula (aspirado celular) – análise histológica 
-Biópsia de Medula óssea (realizada na crista ilíaca) – análise citológica
-> Na membrana da célula existem proteínas: CD - Cluster Differentiation. São representadas por números, através dos CDs é possível identificar a linhagem.
Saber a LINHAGEM, ajuda na definição da QUIMIOTERAPIA e do PROGNÓSTICO do pct. 
São realizados testes de: imunofenotipagem, imunogenética, testes moleculares e definições de bandas genéticas -> caracterizar o tipo de tumor.
Por estatísticas, a Linfoide é mais prevalente na infância e a mieloide costuma ser mais em adultos e idosos.
Criança com leucemia identificada logo no início -> chance de cura de aproximadamente 90%. Criança com medula comprometida -> muitas complicações com hemorragias, infecções, anemia.
Leuco alto -> SÍNDROME DA LEUCOSTASE* -> eventos tromboembólicos
Isquemia e tromboembolismo ocorrem pelo aumento da viscosidade devido à alta quantidade celular.
Síndrome da Leucostase: é uma complicação incomum das leucemias, ocorrendo mais frequentemente em pacientes com LMA ou leucemia mieloide crônica. Caracteriza-se por sintomas de hipoperfusão tecidual que variam de sintomas neurológicos - cefaleia e queixas visuais - até disfunção respiratória ou coma.
TRATAMENTO DE LEUCEMIA AGUDA
Paciente < 65 anos: 3 fases
I FASE: contagem de células alta -> Quimioterapia de Remissão (reduzir abruptamente céls tumorais). Obs: paciente fica em risco de contrair infecções diversas devido à quimio muito tóxica. 
II FASE: Quimioterapia de Consolidação (visa aniquilar a medula inteira)
III FASE: TRANSPLANTE
Paciente com a Medula limpa, faz implantação de células do transplante alogênico* (familiar com compatibilidade). 
*Transplante alogênico é aquele no qual as células precursoras da medula provêm de outro indivíduo (doador), de acordo com o nível de compatibilidade do material sanguíneo. A primeira opção é sempre pela medula de um irmão. Se não for possível o transplante de algum compatível, utiliza-se as células do próprio paciente antes da quimioterapia -> Autólogo (próprio pct.) -> provavelmente haverá células tumorais por mais que haja filtração.
Se mais de 60 anos ou cardiopata, fumante, diabético -> índice de morte muito alto pois podem não sobreviver ao tratamento. 
Qual o prognóstico do paciente com Leucemia? Depende de como ele está, se está no início, se é jovem ou idoso, se apresenta comorbidades ou não...
LEUCEMIA CRÔNICA
Há leucemias que demoram 10 anos ou mais para apresentar manifestações clínicas ou tem pacientes que apresentam manifestações que parecem uma Leucemia Aguda. 
O comportamento da Leucemia crônica não é homogêneo, pode variar. 
Pct com Leucemia Mieloide Cronica: clínica agressiva rápida ou clínica lenta. Depende de onde está na fase de diferenciação. 
Quanto mais próximo das células de baixo -> mais lenta a replicação -> mais lenta a manifestação clínica -> menor resposta à quimioterapia*. Porque para ter uma boa resposta à quimioterapia isso depende de replicação tumoral* 
Se uma célula for da linhagem linfocitária, célula quase diferenciada -> hemograma não há blastos, haverá linfócitos. 
Hemograma VR: 4 a 10 mil = leuco / 1/3 são linfócitos (máx.2.500/3mil) – se pct apresentar 8mil = leucemia linfoide crônica 
Crescimento lento-> então se pct. Estiver com 8 mil, por exemplo. No ano anterior foi 7, no outro 6... Por isso, deve-se ficar atento aos valores no Hemograma. 
Estranho: idosos estarem com anemia!!!
Não há queda abrupta de valores de Hemoglobina, Hemácias e Plaquetas. Pois as células crescem lentamente na medula óssea. Por isso, pacientes podem ficar anos sem manifestar a doença. 
Paciente com Leucemia Crônica é possível observar alterações no Hemograma -> Anemia progressiva 
Qual o motivo da Anemia no pct idoso? Deve-se investigar a causa!
Hemoglobina baixa e Leuco de 11 mil a 13 mil. Pct com infecção urinária? Cuidado -> a leucocitose pode não ser da infecção. 
Pct internado há 37 dias com uso de Vancomicina + Imipenem sem melhora do quadro de “infecção” (amputação de dedos do pé), leuco entre 32 e 35 mil que não tinha queda de valores. Foi realizada a troca de medicamentos por antibióticos mais potentes sem nenhuma alteração na leuco. -> Paciente afebril, sem resposta ao antibiótico, leuco alto e linfo de 27 mil => Leucemia Linfoide Crônica. Nesse caso é fácil de elucidar. Porém há casos em que Hb fica 10 / 9.5 -> queda lenta de Hb por ser uma doença crônica.
BLASTIZAÇÃO
LLC tem células tumorais de um clone que sofre uma segunda mutação -> o quadro clínico que estava crônico sofre uma agudização -> passa a ter comportamento agudo. Logo em todo paciente crônico é necessário ficar atento para qualquer alteração no quadro clínico. O hemograma na Leucemia Crônica aponta o tipo de leucemia diferentemente da Leucemia Aguda (na qual o paciente fará todos os exames genéticos). 
Hemograma: Pct idoso: ↑ Eosinófilos = (VR 8mil = normal) 1% de 8 mil = 80 / se o pct começa a evoluir com a LLC eosinofílica e passa a ter 10% => 800. Hemograma sairá de de 8mil para 8.720 (Perguntar se pct possui asma, verminoses -> se não tiver -> LLC esosinofílica) 
No exame de Hemograma deve-se fazer uma análise não só de leuco, mas também das outras frações!
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA – CLÍNICA E TRATAMENTO
Linfócitos saem da medula – clone bem diferenciado -> vai para os linfonodos -> linfonodomegalia Ex. Caroços no pescoço, abdome, MMSS -> suspeitar de LLC. 
Em circunstâncias mais avançadas pode ir para o baço e para o fígado, porque estes fazem parte do sistema reticuloendotelial. Então em LLC, é possível que haja também hepatoesplenomegalia. 
Em muitos casos, a LLC, é uma doença extremamente indolente. Logo, os pacientes nunca tratarão da doença, tratarão e morrerão de outras doenças. Desde que não haja blastização (clone agudo). 
CLINICA DA LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA: linfonodomegalia, hepato/esplenomegalia, a maioria nunca vai tratar (Desde que não blastize). Quando trata? Anemia e plaquetopenia importante, porque a LLC não tem cura. Não tem cara de leucemia. 
TRATAMENTO: Apenas quando apresentar ANEMIA e/ou PLAQUETOPENIA (insuficiência medular) importante!!! LLC não tem cura em paciente idoso e a doença é indolente. O tratamento serve para melhorar a medula, e a partir do momento que a medula estiver melhor, interrompemos o tratamento. TTO. Drogas pouco tóxicas são utilizadas -> Ex. Rituximabe (monoclonal). TRATAMENTO somente se insuficiência medular importante ou linfonodomegalia que incomoda o paciente ou comprime estruturas. Se não, observar e acompanhar exames labs. Drogas muito pouco toxicas como retuximabe pois são idosos.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA 
TIPOS: ➢ Neutrofílica ➢ Eosinosílica ➢ Basofílica ➢ Monocítica 
A leucemia MIELOIDE tem tido uma diminuição na faixa etária. Antes acometia pessoas de 76/60 anos, hoje em dia acomete pessoas com 30/40 anos -> Manifestação atualmente de modo mais precoce! 
TRANSLOCAÇÃO DO CROMOSSOMO FILADELFIA: cromossomo ABL -> BCR (9<->22) -> Cromossomo aberrante sinaliza o tempo todo para a célula se multiplicar.
TRATAMENTO: Medicamento que bloqueia a ação do gene. Para o gene ser ativado, ele se cliva com uma molécula de ATP. Desenvolveram um medicamento que entrava e não deixava ocorrer a ativação, denominado Imatinibe(através de terapia genética modificada). Imatinibe foi o precursor, a partir dele foi possível obter novos medicamentos através de novas técnicas genéticas de sequenciamento. Atualmente há medicamentos melhores com novas tecnologias. Há pacientes que vivem a vida normalmente tomando a medicação, leucos abaixam, e tem quem consiga ser curado com o medicamento.
LINFOMAS (tumores malignos derivados de células dos linfoblastos).
Como se forma o tumor? Há uma maturação de uma medula óssea normal que produz linfócito B e linfócito T. Esses linfócitos fazem uma estação de maturação dos linfonodos e lá adquirem a maturação modificando-se para plasmócitos – produção de anticorpos. Nessa estação linfonoide (linfonodos axilares, do pescoço, retroperitoneal...), os linfócitos podem atingir uma mutação genética.
Fisiopatologia mudou (leucemia x linfoma): Porque nas LEUCEMIAS, havia alguma maturação de alguma anormalidade genética que vai desde a célula imatura até o linfócito/mielócito na fase final. Já nesse caso, a medula óssea está preservada. 
O LINFOMA pode invadir a medula, mas ele não se origina na medula. Ele “nasceu” dos linfonodos. Então linfonodos já produzidos sem alterações oncológicas, lá no linfonodo ele adquire uma mutação final pelos mesmos mecanismos de variabilidade genética, de penetrância genética e mais alterações celulares, para ele se transformar em LINFÓCITO TUMORAL. Portanto, o LINFOMA é um tumor maligno que se origina nas estações linfonodais.
2 CLASSES: Linfoma de Hodgkin -> célula ReedSternberg x Linfoma Não Hodgkin
Em exames iniciais da época da década de 60/70 identificaram que alguns linfomas tinham células de ReedSternberg e outros não tinham. Linfomas de Hodgkin -> células de ReedSternberg. Com a evolução da imunofenotipagem, houve a descoberta que não é bem assim que funciona. Entretanto, essa classificação facilita muito o entendimento, por isso é mantida até hoje.
Célula ReedSternberg – “célula de coruja”. Células com grandes agrupados de células nucleares.
Teste em lâminas-> rapidamente consegue identificar a presença dessas células. Além disso, atualmente há o painel genético. Os tumores de Linfoma de Hodgkin que expressam o CD15 e CD30. Tumores Não Hodgkin expressam CD45.
Características comuns: 
· Linfomas de Hodgkin = células ReedSternberg + CD15 / CD30 
· Linfomas Não Hodgkin = CD45
TUMOR DE HODGKIN
Presença de célula de Reed Sternberg. É o tumor menos comum, cerca de 10%. Está bem concentrado na 2° e 3°década de vida, ou seja, entre os 18 a 30 anos de idade, que geralmente se apresenta. Depois faz um novo pico (menor) por volta dos 50 anos de idade. Tumor que geralmente quase sempre se inicia na região cervicotorácica. Se inicia com linfonodos na região do pescoço e caminha por continuidade para o mediastino. Não é aquele tumor que se espalha por todos os linfonodos, na região inguinal ou axilar, por exemplo. Realiza o denominado crescimento contíguo (crescimento se inicia no pescoço e cresce lentamente. Não se espalha de forma fragmentada e rápida). 
*Paciente com tosse -> RX = alargamento do mediastino => Linfoma Hodgkin
Apresenta os “Sintomas B” = febre (sobretudo vespertina); calafrios; prurido e emagrecimento. Quando não apresenta sintomas B, denomina-se de tipo B.
Tratamento: Tumor extremamente sensível à Quimioterapia. A resposta a quimioterapia é muito acentuada, ou seja, a chance de cura do tratamento oncológico é muito alta. Quando se apresenta em grande massa em um local, é passível de receber Radioterapia Local. Principais Marcadores: CD15 e CD30.
Estágios: 
· Estágio 1 quando acomete apenas uma única cadeia cervical (seja no pescoço direito, ou esquerdo, ou, mediastino). 
· Estágio 2 quando acomete 02 cadeias diferentes. (Ex.: pescoço direito e mediastino). 
· Estágio 3 quando além de acometer a região supradiafragmática também acomete a região infradiafragmática. Por exemplo: aparecem lesões em regiões abdominais, inguinais ou hepáticas.
· Estágio 4 quando acomete órgãos sólidos. Por exemplo: baço; fígado e medula óssea.
Clínica: Aparece uma lesão, há o crescimento da mesma, geralmente já identificamos sinais de linfonodos malignos porque geralmente são endurecidos e aderidos à planos profundos, além de ser acompanhado por sintomas B. – tumor de comportamento clássico, homogêneo.
Diagnóstico: Biópsia excisional (remoção total do tumor e da área circundante para diagnóstico) + Presença das células de Reed Sternberg + Presença de marcadores CD15 e CD30.
Prognóstico: Pacientes jovens em estágios 1 ou 2, toleram bem a quimioterapia, por isso altas chances de cura. Pacientes em estágios mais severos, por exemplo o 4 -> necessita de transplante de medula óssea.
TUMOR DE NÃO HODGKIN
➢ É o oposto do Hodgkin. 90% dos pacientes. Tumor maligno com comportamento extremamente heterogêneo. Pode acometer qualquer estação linfonodal, qualquer região do corpo. 
Ex.1 Paciente inicia com dor abdominal, faz ultrassom não aparece nada. E aí nota-se a presença de um linfonodo dentro da barriga comprimindo uma veia e gera uma trombose. Ex.2 Paciente apresenta dor, inflama, vai para cirurgia -> apendicite, retira o apêndice -> envia para laboratório e descobre que há linfonodo dentro do apêndice. (Apendicite causada por linfoma) Ex.3 Paciente apresenta nódulos atrás da orelha -> depois de investigar nota-se que é linfoma. Outras regiões: pulmão, nariz, face, região inguinal... 
Ele se espalha rapidamente para regiões distintas (ex. Ao mesmo tempo que está na perna MMII pode estar na orelha) - se espalha de maneira aleatória.
➢ Há 03 tipos de comportamento dos Linfomas Não Hodgkin: 
Indolentes: crescem de maneira lenta. O mais comum (principal) é denominado de Linfoma Linfocítico. Geralmente ocorre entre a 7° e 8° década de vida, ou seja, linfoma bem tardio que acomete pessoas com 70/80 anos de idade. Crescimento do linfonodo de maneira lenta. Ex. Se apresenta na região anterior do braço MMSS e permanece do mesmo tamanho por meses e às vezes por anos, com pouquíssimo crescimento. Marcadores CD19 e CD20. Tumor de difícil tratamento, porque como o crescimento é lento e há poucos sintomas, geralmente há pouca eficácia de tratamento para ele. Nesses pacientes idosos, muitas vezes há a questão de que se deve ou não tratar o tumor. O tratamento nesse caso ou é de motivo hematológico ou apresenta sintoma importante que deve ser tratado. Não tem cura. Tratamento visa o suporte clínico e a sobrevida. 
Agressivos: crescem de maneira acelerada. Linfoma de Burkitt. Ocorre na infância, no máximo na adolescência. Tumor extremamente agressivo. Na questão de duplicação/replicação é muito parecido com leucemia aguda (cresce de forma muito rápida). É um tumor endêmico da região da África Central. Altíssima chance de cura, porque a replicação é muito alta, dessa forma, responde muito bem à quimioterapia. Marcadores: CD19, CD20, BCL-2 e BCL-6. Chance de cura é alta desde que o paciente inicie com o tratamento logo no início. Porém há altas chances de ocorrer uma insuficiência na medula. 
*Intermediário: comportamento acelerado e lento. Linfoma B de grandes células. Este pode ser desde um linfoma muito próximo do linfocítico ou muito próximo do burkitt (comportamento indolente ou extremamente agressivo). 30 a 60 anos de idade. Quanto maior a idade, menor será a agressividade. Tumor que pode acometer e se espalhar por todas as regiões do corpo. No tratamento é preocupante porque ele responde à quimioterapia, mas não tanto quanto o burkitt, e há grandes chances de recidiva quando não responde ao tratamento completo de quimioterapia. Prognóstico intermediário.
➢ Este tumor está muito associado aos vírus. Sobretudo ao Epstein-Barr, Citomegalovírus, Herpes e Coxsackie. ➢ Costuma ter invasão de medula óssea. ➢ Pode apresentar os sintomas B, mas é menos comum que o linfoma de Hodgkin. 
Diagnóstico: Biópsia excisional + Levantamento do Painel Fenotípico para definir qual o tipo de tumor. 
Tratamento: Quimioterapia convencional. Não existe tratamento de Radioterapia no Linfoma Não Hodgkin. Última opçãoé o transplante de medula óssea.
MIELODISPLASIAS
*Síndrome mielodisplásica ou mielodisplasia: condição na qual há falência da medula óssea em produzir células que formam o sangue em quantidade suficiente. Tal evento se deve ao surgimento na medula óssea de células anômalas ou clonais, que geralmente evoluem em fases para um quadro mais grave de leucemização. Assim, pode ser considerada um tipo de câncer ou doença pré-maligna.
*Anemia aplásica é uma doença em que as células da medula óssea que se transformam em células maduras são danificadas, o que resulta em números reduzidos de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e/ou plaquetas.
- ANEMIA APLÁSTICA: doenças em que ocorre o oposto, as células adotam mecanismo tumoral e estão se matando, se destroem e chega um momento que a pessoa não tem mais célula circulante na medula. 
- Nem hiperproliferativa e nem hipoproliferativa, é uma célula em que se analisar a contagem está normal, mas hora que vai ver a célula, é uma célula disfuncional, NÃO TEM FUNCIONAL, esse processo é chamado de mielodisplasia.
*NÃO CONFUNDIR COM A SÍNDROME MIELODISPLÁSICA: síndrome é TUDO, todas essas são mielodisplásicas. A mielodisplasia é aquela que não tem nem hiperproliferação e nem hipoproliferação, são células displásicas.
1. TROMBOCITENIA ESSENCIAL - HIPERPROLIFERATIVA: 
- Ex: paciente tem um tronco da série plaquetária, esse tronco que é inicial, adquire uma mutação genética, o que o torna hiperproliferativo, portanto, tem uma plaqueta na medula, que se adquire a capacidade de hipereplicação, e o que vai acontecer com esse paciente? Vai assumir cada vez mais níveis cada vez mais elevados de plaquetas na circulação. Começa com plaqueta de 150.000/450.000, começa com fase inicial com 500, logo é 600, 800, vai subindo e pode chegar a um milhão e quatros de plaqueta. 
- É uma doença de relativo fácil diagnóstico. Porque no hemograma plaqueta vai estar muito elevada, lembrar: não é plaqueta funcional, é plaqueta recorrente de um clone. Com um tempo o que vai acontecer? Qual problema do diagnóstico? Quando paciente está no início com 500 mil, dessa forma, não levanta essa suspeita, porque o número 500 mil/600 mil, pode ser uma reação inflamatória da medula. 
- Trombocitenia essencial: doença tumoral, pertencente ao grupo das síndromes mielodisplásicas, caracterizada por um tronco medular da série plaquetária hiperproliferativa que vai ocupar a medula por hiperproliferação, vai cair na circulação periférica e vai aumentar a contagem plaquetária, isso ocorre ao longo de anos. Às vezes décadas, é cada vez mais prevalente quanto maior for a idade do paciente, doença em torno dos 70, 80 anos de idade. Paciente + velhos, é mais recorrente. 
- Qual é o diagnóstico normalmente presumido? Olhando para hemograma já consegue pensar. Em um primeiro momento o diagnóstico pode ser fácil quando valor estar acima de um milhão e 300, mas quando número está ABAIXO DE 700 não para ter certeza que é Trombocitenia porque às vezes é possível que seja uma inflamação/infecção. 
- Clínica: praticamente nenhuma, durante a maior parte do tempo, vive uma vida praticamente comum, normal. Problema é que quando a contagem começa a subir números muito elevados, como um milhão para cima, é muita plaqueta na circulação e isso pode formar a Síndrome Leucostática: é muita célula dentro do plasma, deixando sangue de forma viscosa, isso pode gerar uma trombose. Paciente pode ter formação de trombo, pode ter uma trombose de membro, trombose de cabeça. E hora que vai investigar trombose, pensa-se que foi por causa disso, MAS NÃO é típico da trombocitenia, tem em qualquer um que aumentar muito.
- Então lá na leucemia, isso pode acontecer, quando a contagem aumenta bastante. Toda vez que tem aumento exponencial, acentuado de um conteúdo celular, corre risco de deixar o sangue mais viscoso e mais predisposto a esses fenômenos microvasculares. 
- Porque será que poderia ter hemorragia grave? Já que a plaqueta está em grande quantidade? Porque a maior parte das plaquetas estão disfuncionais, OU SEJA, pode ter um milhão de plaquetas mais efetivamente não tem quase nenhuma. Então esses pacientes, são assim, costumam viver a vida praticamente normal, MAS à medida que o número vai crescendo com parâmetros muito elevados a clínica vai aparecendo. 
- NÃO TEM CURA, até porque esses pacientes já são muito idosos. E o que faz para esses pacientes, caso tenham sintomas, como dor de cabeça? Dor nos membros? Por conta dos infartos ou das tromboses? Dar medicamento que vai diminuir a CONTAGEM de plaqueta, só que esse medicamento não abaixa plaqueta, ele abaixa tudo, sendo chamado de Hidroxiureia - Hidreia (nome comercial), diminui tudo, qual o problema? É que às vezes querer abaixar a plaqueta, pode deixar paciente com anemia, leucopenia. Então o que faz? Olhar para o benefício, mas também olhar para o risco. Tipo: precisa regular a plaqueta do paciente, para não abaixar muito, pode invariavelmente pode abaixar HB e abaixar leucócitos e vai predispor outras situações mais graves para paciente. 
- Conduta: ir para ambulatório de 3 em 3 meses e ir analisando sem grandes alarmes e alterações.
- Como faz diagnóstico? Suspeita é pelo hemograma, mas precisa ir na medula óssea, aspirar a medula, tirar fragmento e mandar para análise citogenética, para confirmar a mutação principal da doença, principalmente a mutação da JACK2 V617F (mutações específicas) e faz medicação com Hidroxiureia. 
- Ideal é identificação precoce da doença para não ter que dar muita medicação para abaixar as plaquetas, podendo deixar paciente com anemia, leucopenia e outras doenças. 
- Não adianta fazer hemodiálise, pois o problema está na MEDULA, pois estão na circulação, PRECISA destruir a medula ou faz transplante ou a quimioterapia, mas tem paciente de 80 anos, famoso custo-benefício, não compensa muito.
- Manifestações Clínicas: 25% a 35% assintomáticos; fraqueza; dores de cabeça.
 - Para paciente que não tiver tendo sangramento, sem risco de hemorragia, porque as plaquetas são disfuncionais, pode fazer ácido acetilsalicílico, mas o que mais faz é a Hidroxiureia, a outra medicação existente é muita toxica, utilizada em casos específicos quando não tem resposta da Hidroxiureia. 
- Qual a finalidade? Evitar episódios de obstrução vascular, porque a plaqueta pode fazer um AVE, causar infarto, TVP, embolia e outros, por causa dos trombos da contagem da plaqueta. 
- Pode descobrir além do hemograma ou do evento trombolítico/ hemorrágico.
 - Eventos trombóticos podem existir em função da alta contagem e a hemorragia pode existir em função da disfunção plaquetária (células plaquetárias são disfuncionais).
2. POLICITEMIA VERA (excesso de célula – hemácias) – HIPERPROLIFERATIVA: 
- Lesão/ doença proliferativa da série vermelha / eritroide (hemácia) (policitemia vera).
- Definição: doença mieloproliferativa crônica caracterizada por: aumento de eritrócitos morfologicamente normais. 
- Manifestações Clínicas: hemácia que dá um tom avermelhado da pele. Quem tem essa doença, num estágio mais alto, pele fica bem característica (pele avermelhada), acontece quando HB atinge 20/21 e se for 13 pouco chamativo a clínica. • Costuma ser assintomática; • Sintomas de aumento da viscosidade sanguínea: fraqueza, tontura, turvação visual, parestesias, hipervolemia = HAS, congestão pulmonar e dispneia. • Sintomas de Síndrome Mieloproliferativa: fadiga, perda ponderal, febre baixa, sudorese. • Prurido Aquagênico: em particular após o banho quente (devido basofilia e hiper-histaminemia).
- Pode acontecer também por os eventos trombóticos, por ter aumento na contagem de células, é uma doença lenta, também acontece no idoso, mas é mais rara que Leucemia. 
- Como a medula óssea vai lentamente perdendo força, seja na trombocitenia ou na policitemia, esse paciente vai apresentando ao longo do tempo, 2 órgãos que tinham função de medula, que deixaram de ter, voltam a ter, que é o baço e o fígado, ex: na gravidez são esses órgãos que fazem a produção de células – chamado sistema retículo endotelial.Então pacientes vão apresentando aumento de baço e de fígado, tanto em trombocitenia essencial quanto policitemia vera, sendo, algo comum das duas. 
- Qual o problema que essa doença tem? Como HB pode não estar alto no hemograma, pode nem suspeitar dessa doença, achando que está tudo normal. E quando HB aumenta ou aumenta por conta disso: aumento das hemácias ou por conta de um estímulo, como hipóxia ex: paciente DPOC ou que mora em grandes altitudes, dado a hipóxia que fica, aumenta a HB. Então qual a grande dificuldade? Quando paciente tem HB de 16, fica na dúvida, se é por conta do local que ele mora ou se ele tem DPOC. Na dúvida, aspirar fragmento medular e fazer biópsia para confirmar diagnóstico. 
- As clínicas são iguais para todas as doenças!! Por que tem fraqueza? Porque HB de 16, 18, mas na verdade não é isso tudo, porque as hemácias são disfuncionais. Então não comprime o transporte de oxigênio esperado. Por que cefaleia? Porque é a clássica característica do excesso de células, dos fenômenos da leucostase e o sangue fica lento e o sangue lento, aumenta pressão sobre as veias e aumenta cefaleia. Tudo depende de o paciente ter uma alta quantidade de conteúdo celular nos vasos.
*Diagnóstico clínico: hemograma sugere, porém mesmo que ele seja muito alto, é necessário aspirar da medula óssea fragmento celular para fazer o teste citogenético e imunocitológico para definir as mutações que estão presentes e biópsia. Outro exame que pode ser feito é a dosagem dos níveis séricos de eritropoeitina, ela estará diminuida já que o problema está na medula óssea (mas não é muito usado). 
- Existem os critérios para se pensar em Policitemia Vera, critérios maiores: massa eritrocitária aumentada, saturação arterial de O2 para AFASTAR quem tem hipoxemia e esplenomegalia.
*Tratamento: - Dar Hidroxiureia (principal tratamento), caso precise, por quanto tempo precisar e com a maior dosagem possível. - Pode ser realizado Flebotomia: reduzir número de glóbulos vermelhos. Tirar um pouco de sangue do paciente, tirando um pouco de massa eritrocitoide. Como são os pacientes? São idosos, se não tiverem clínica relevante = acompanha; se tiverem clínica importante pode retirar um pouco de sangue do paciente de período em período, de 2/3/4 meses, ou entrar com Hidroxiureia se já tiver fenômenos de trombose. - São as 2 doenças hiperproliferativa que faltavam e não entram em leucemia, mas entram nas mielodisplásicas. 
● A terapia deve ser individualizada de acordo com idade, sexo, estado médico, manifestações clínicas e achados hematológicos. Com tratamento, a maioria das pessoas sobrevive por décadas. Cerca de 15% desenvolvem mielofibrose podendo desenvolver também leucemia aguda. 
Tal tratamento não cura a policitemia vera, mas pode controlá-la e diminuir a probabilidade de complicações, como a formação de coágulos sanguíneos Complicações do tratamento: Como a flebotomia pode aumentar o número de plaquetas e não reduz a produção excessiva de células sanguíneas, as pessoas que continuam a apresentar sintomas depois de submetidas à flebotomia podem necessitar de medicamentos para suprimir a produção de glóbulos vermelhos e de plaquetas.
3. ANEMIA APLÁSTICA – HIPOPROLIFERATIVA: 
- Paciente desenvolve uma mutação genética, pode ser por conta da idade (idosos) ou pode ser por uma infecção viral/bacteriana (jovem) e 1 SEMANA DEPOIS a medula começa a parar de funcionar, o que está tendo nessa anemia aplástica? Está tendo as 3 séries: plaquetária, branca e vermelho, entrando num processo de morte celular, o que acontece com as 3 séries na periferia? Ficam baixas! Então paciente evolui com uma pancitopenia, para anemia, leucopenia e trombocitopenia. 
*FISIOPATOLOGIA: os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da anemia aplástica adquirida não são totalmente conhecidos, e incluem:
1) lesão intrínseca da célula progenitora hematopoética; 
2) participação imune no desencadeamento e manutenção das citopenias; 
3) perturbações do microambiente da medula óssea; 
4) mutações no gene da telomerase e encurtamento telomérico. 
- Vai aparecer no Pronto Socorro com qual clínica? Igual da Leucemia! Qual a clínica? Pode ter agravamento da anemia, insuficiência cardíaca, cansado, fraco, debilitado ou chega com a clínica de Trombocitenia, petéquias, púrpuras, sangramentos nasais ou chega pela clínica do leucócito baixo, como infecções com certa gravidade, teve um resfriado e evolui para Pneumonia grave. 
- A grande questão é que pode ser desenvolvido se for aguda. Nesse caso de atacar ou destruir as células acaba com tudo, nesse caso precisa de transplante. Ex: paciente de 18 anos, série branca – 5 de neutrófilo, plaqueta de 1000, tomar muito cuidado, nesses casos. 
- No jovem pode ser uma infecção, no caso do idoso = medula vai ficando fraca. Porque a medula fica assim? Porque ela desenvolve uma mutação genética, célula tronco, mas não é que hiperprolifera, pelo contrário, começa induzir mecanismo de morte celular, a apoptose e assim tem perda progressiva. 
- Em casos de plaquetas, pode repor, ela dura cerca de 60/90 dias. Em casos de HB baixo, pode transfundir hemácia também 60 dias. E para série branca? NÃO TEM TRATAMENTO, não coloca células brancas, nesse caso, os pacientes costumam morrer de infecção porque não tem células imunológicas. 
- SUSPEITA: HB de 11, plaqueta de 100, leuco de 3/3,5 = 3 séries diminuídas, mas paciente sem sintomas, daqui há alguns anos esses valores irão se alterar, tendo uma queda progressiva.
*ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO
 
*DIAGNÓSTICO: - Quando paciente é jovem, o que chama atenção na biópsia? Quando aspira a medula do paciente não vem célula. E se tirar a biópsia o que vai ver? É que aquele tecido mieloide, vermelho da medula, foi substituído por GORDURA, tendo uma LIPOSUBSTITUIÇÃO (substituição por células gorduras). Com isso, é possível pensar no papel importante que tem as células da medula modulando. De alguma maneira, cria-se um microambiente celular imuno-histoquímico dentro da medula que atua para destruir a medula (elas vão morrendo passo a passo, decorrente de uma Mutação Oncológica Tumoral). - Análise do ASPIRADO E BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA: ● Hipocelularidade e substituição por gordura; ● Poucas células hematopoéticas; ● Mielograma: escassos linfócitos, plasmócitos e fibroblastos. - Pode fazer transplante, MAS SE O PACIENTE AGUENTAR, idoso é mais complicado.
- Análise do HEMOGRAMA: ● Anemia (Hb< 10g/dL): normocrômica, normocítica ou moderadamente macrocítica; ● ↓Contagem reticulócitos; ● Neutropenia → neutropenia absoluta é de importância prognóstica; ● Trombocitopenia
- Tenta-se fazer globulina antilinfocítica (GAL), mas quase sempre paciente não suporta. A gama globulina linfocítica tem pouco efeito, é usado mais com intuito de controlar os sintomas, mas o ideal é que a doença seja identificada antecipadamente. 
- Dessa forma, se tem um idoso com ligeira anemia, plaquetopenia e leucopenia = pensar em uma doença de mieloplasia e analisar se está na fase inicial.
4. MIELOFIBROSE 
- Processo em que a medula sofre outro tipo de mutação genética. Só que essa mutação leva a medula óssea a ter uma fibrose da medula. - Nesse caso, o tecido NÃO VAI ser LIPOSUBSTITUÍDO trocado por gordura, mas SIM por formação de fibroblastos. - Também é uma doença do idoso, dificilmente acontece na infância/ adolescência. 
*FISIOPATOLOGIA ● A alteração patogenética primária ocorre na célula progenitora hematopoética e induz à mieloproliferação crônica e hiperplasia megacariocítica. ● Os megacariócitos são os responsáveis pelas alterações na arquitetura da medula óssea, devido à produção de fatores de crescimento e citocinas pró-fibróticas e pró-angiogênicas. ● A fibrose medular parece ser um evento secundário à secreção de colágeno pelos fibroblastos anormalmente estimulados pelos múltiplos fatores de crescimento. ● A medula óssea apresenta ainda hiperplasia sinusoidal e hipervascularidade, devido à produção elevada dos fatores de crescimento.
- Apresenta na medula, no sangue periférico uma célula chamada Dacriócito(alteração no formato das hemácias, em que essas células adquirem um formato semelhante a uma gota ou lágrima), sendo uma característica dessa doença. 
- Manifestação clínica: paciente evolui com anemia, plaquetopenia, leucopenia, em estágios que variam, pode ter um estágio inicial com pouca clínica, até culminar com fases tardias sem chances de tratar. Paciente pode não ter nada por muitos anos, porque é uma doença que demora para se manifestar. Isso decorre dessa produção desses fatores de crescimento que no fundo são angiogêneses (formam vaso, formar fibrose) medula vai sendo fibrosada.
OBS: ATRAVÉS DO HEMOGRAMA NÃO DÁ PARA SABER SE É MIELOFIBROSE OU ANEMIA APLÁSTICA. SOMENTE FAZENDO A BIÓPSIA DA MEDULA (porque a biópsia de uma é mielofibrosada e da outra é liposubstituída). 
- Tratamento mesma coisa, depende da idade = transplante. NÃO tem idade = tratamento convencional. 
OBS: vai ter em 10 anos, a formação de hepatoesplenomegalia, porque o baço está tentando recuperar essas séries perdidas (resposta contralateral na tentativa de recuperar a medula).
5. MIELODISPLASIA (NEM PRA CIMA E NEM BAIXO): 
- Já é um fenômeno intermediário, tem a presença de células displásicas (nem com caráter hiperproliferativo e nem hipoproliferativo), são células troncos totalmente indiferenciadas. 
- É possível conhecer uma hipoproliferativa e hiperproliferativa pela contagem. Mas nessa situação é difícil, esse paciente apresenta diagnóstico muito difícil. Como vai suspeitar? Quando começa a ter hepatomegalia, esplenomegalia. 
- Em algum momento o que vai acabar acontecendo? Mielodisplasia são clones displásicos, dessa forma, pode em qualquer momento virar uma LEUCEMIA ou ANEMIA APLÁSTICA ou uma MIELOFIBROSE. É um paciente que está processo de modificação. Então o problema desse paciente é justamente isso a definição do diagnóstico às vezes fica tardia porque o hemograma não é tão definidor. Quando começa ficar definir é igual as doenças. 
- DOENÇA COM POUCA IDENTIFICAÇÃO. TAMBÉM DE IDOSO 60 anos). 
- Existe alguns casos de Anemia Aplástica, Mielofibrose lá no início que talvez eram Mielodisplásicas. 
- Quando começa a ficar com insuficiência medular, ou seja, começa a cair a série branca (porque no 1º momento a contagem fica mais ou menos estabelecida, mas com o tempo a medula vai entrando em insuficiência) não aguenta esse processo prolongado de células displásicas e começa a entrar em insuficiência, ficando fácil diagnóstico, desde que não interprete como comum paciente com: 120 mil de plaquetas, 3.000 de leuco e HB de 9, precisa identificar PANCITOPENIA.
*DIAGNÓSTICO: - Identificação: através do aspirado e da biópsia e por alterações genéticas. - O aspirado depende da fase do paciente, se já está encaminhando para fibrótica é fase terminal. Na fase inicial tenta ser hipercelular, numa fase intermediária hipocelular, ou seja, medula fica com aquele padrão displásicos e em algum momento tenta subir, não dá conta ela começa entrar em hipoplasia até chega em fibrose.
*Tratamento: - Ver se paciente tem idade para suportar o transplante. - Não tem quimioterapia. - Tem a possibilidade de virar uma Mielodisplasia aguda, porque afinal de contas é um clone tumoral. ● A única terapia de potencial curativo é o Transplante Alogênico de Medula (TMO), reservado para pacientes com idade abaixo de 65 anos, com SMD de alto risco e sem comorbidades importantes. ● Os pacientes de baixo risco que têm anemia assintomática e/ou neutrófilos >1.000/μL ou plaquetas >40.000/ μL, e não apresentam citogenética de alto risco são apenas acompanhados. ● Alentuzumab (anticorpo anti-CD52) utilizada para controle celular.
6. HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA 
- Doença “folclórica” por conta de como fica urina, a urina no período da manhã ao exposta ao sol, fica com coloração rosa. 
- Doença tumoral oncológica, geralmente desenvolve mutação no CD55 principal. Essa mutação vai produzir uma hipersensibilidade, um fácil reconhecimento do sistema complemento (sistema imunológico que reconhece e destrói as doenças, bactérias, vírus). Dessa forma, essa mutação vai fazer com que as células hematopoieticas passem a ser facilmente reconhecidas como antígenos pelo sistema complemento. Com isso vai aumentar a destruição das hemácias, é como se fosse uma anemia hemolítica autoimune, tem a hemácia ela sofre mutação do CD55 + comum, CD59 NÃO É, e ela vai passar a ser reconhecida pelo sistema complemento, só que esse sistema reconhece bactéria, vírus e dessa forma passa a reconhecer hemácia como heterólogo. E o paciente como ter hemólise. E quando tem hemólise qual a cor da urina? MARROM, por conta da Hemoglobinúria (cor de chá). E o que acaba acontecendo? Paciente vai desenvolver uma anemia por destruição (anemia hemolítica). Só que tem um detalhe, como o sistema complemento é capaz de destruir a hemácia, ele vai acidificar o meio. Paciente vai ficar com sangue ligeiramente acidificado. Quando paciente dorme à noite, a urina que fica na bexiga fica armazenada e quando levanta pela manhã urina o que ficou armazenado e ela é hemoglobinúria, a urina é acidificada. Na luz, por causa da acidez é capaz de precipitar a hemoglobina e mudar de cor = rosa, com pH ácido.
- ACOMETE ADULTOS em qualquer idade pico entre 30/40 anos, NÃO É TANTO IDOSOS. Doença hematológica adquirida, NÃO HEREDITÁRIA e rara. Gene PIG-A adquire uma mutação; 
- Investigar HEMÓLISE, essa doença é reconhecida por ter tendência à trombose de vasos da cavidade abdominal. Se tiver um paciente com trombose hepática, trombose mesentérica e trombose esplênica, trombose de porta ou em cavidades abdominais e se tiver anemia com hemólise = SUSPEITAR 
● 3 características clínicas básicas: hemólise intravascular, tendência à trombose e insuficiência da medula óssea; *MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: ● Hemoglobinúria (urina escura pela manhã - tendência à acidose sanguínea durante a noite → ativação do complemento e lise de hemácias); ● Anemia hemolítica (leve, moderada ou grave) → perda de ferro na urina na forma de hemossiderina; ● Cefaleia, dor subesternal e dor abdominal, lombalgia, febre e astenia; ● Eventos tromboembólicos; ● Síndrome de Budd-Chiari (forma de trombose abdominal): trombose das veias supra-hepáticas que evolui para hepatomegalia congestiva, ascite e hipertensão portal.
*DIAGNÓSTICO: - Dor abdominal visto na tomografia, analisa trombose na veia hepática, na mesentérica, trombose gástrica ao investigar vê anemia hemolítica com trombose abdominal, hemoglobinúria = HBN. - Precisa recolher material. ● Baseia-se na avaliação da sensibilidade dos eritrócitos à ação hemolítica do complemento e na detecção das proteínas de membrana ligadas à GPI. ● Teste de Ham: ativação do complemento pela acidificação do soro (pH de 6,2) → células HPN sofrem hemólise e as normais não. ● Citometria de Fluxo: para ver se tem CD55 = disponibilidade de anticorpos monoclonais para as proteínas ligadas à GPI (CD55 e CD59).
*DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: ● Anemias hemolíticas microangiopáticas; ● Leucemia Mieloide Crônica; ● Eritroleucemia; ● Mielofibrose; ● Policitemia; ● Síndrome Mielodisplásica. 
*TRATAMENTO: 
● Planejado de acordo com as manifestações clínicas: 
● OBSERVAÇÃO: Pacientes assintomáticos e com sintomas de leve intensidade. 
● ANEMIA: reposição de ferro, transfusões sanguíneas. 
● ECULIZUMABE - medicamento: bloqueia CD55 e impede sistema complemento. Clone granulócito e/ou monócito > 10% com significativa hemólise intravascular + lesão de órgão alvo, incluindo: 
1) anemia com ou sem dependência transfusional; 
2) TE venoso ou arterial; 
3) hipertensão ou insuficiência pulmonar inexplicadas por outra patologia; 
4) insuficiência renal inexplicada por outra patologia; 
5) dor abdominal recorrente ou disfagia com necessidade de opioides. Aumenta risco de meningite → Vacina antimeningocócica. 
● TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA → tratamento curativo
MIELOMA MULTIPLO
Doença que infelizmente tem aumentado na sociedade e sobretudo com o aumento da idade.
Mieloma é um tumor de linfócito, NÃO é uma leucemia. Nessadoença a célula é tumoral, mas não é a multiplicação celular. O que um linfócito produz quando é fisiológico? Anticorpo – imunoglobulina (plasmócitos). Mieloma é um tumor, tem uma célula tumoral que é um clone replicador de imunoglobulinas. Dessa forma, não vê aumento de contagem celular, o que se vê é o aumento da contagem de imunoglobulinas. Nesse caso não se trata de uma replicação celular em essência, mas sim de uma replicação de imunoglobulina. É como se cada célula que deveria se especializar em lançar uma quantidade limitada e fisiológica de imunoglobulina, está lançando uma quantidade infinita de imunoglobulinas oncológicas (tumorais). Então a doença decorre da ação dessas imunoglobulinas tumorais e não dá célula em si. Então a maquinaria tumoral não está especializada em mitose e multiplicação celular, mas na liberação dessas imunoglobulinas. Por que isso é importante? Porque quando fala que um tumor é replicador de célula, o hemograma identifica contagem celular e no Mieloma o hemograma é normal, não vê a contagem aumentada de linfócitos, porque não é a contagem que está em fase tumoral, mas a liberação dessas imunoglobulinas. - É um tumor que sempre gera dúvida, porque pode pensar em Leucemia.
- 2º neoplasia mais frequente. Atualmente trata muito mais Mieloma do que Leucemia e Linfoma. É mais prevalente principalmente a partir dos 60 anos.
*Epidemiologia: parentes 1º grau, homens > mulheres.
*Quadro clínico: anemia (73%); dor óssea (58%); creatinina elevada (48%); fraqueza, fadiga/ generalizada (32%); hipercalcemia (28%); perda de peso (24%); síndrome hiperviscosidade é raro em MM. 
- Geralmente é um plasmócito chamado CD38+. 
- Ao contrário das outras doenças que se analisa o hemograma, nessa tem uma forma diferente de avaliar: tem 4 características que se estiverem presentes, geralmente tem que pensar em linfoma principalmente se for paciente idoso.
• Primeiro essa doença tem anemia sendo um ponto extremamente relevante. 
• Dor óssea: extremamente forte e nem com Morfina resolve, dor significante relativamente difusa. Dor óssea em idoso, pensar em Mieloma Múltiplo. Por que tem a dor óssea? Porque as proteínas lançadas pelo Mieloma que são as imunoglobulinas atacam o osso -> paciente tem hipercalcemia corrigida para albumina do paciente. Paciente com dor óssea, pensar no cálcio e avaliar os valores, provavelmente vai estar elevado. O cálcio depende da albumina, então, quando analisa o cálcio, analisa também a albumina.
* A concentração plasmática total normal de cálcio varia de 8,8 a 10,4 mg/dL (2,20 a 2,60 mmol/L)*
* Albumina sérica 3,5 a 5,2 g/dL
* !!TOMAR CUIDADO: tem intervalo de confiança, cálcio de 8 a 10 = normal para quem tem albumina normal, esse valor é para ser considerado em casos de pessoas nutridas e geralmente esses pacientes por já estarem com câncer, já estão emagrecidos. Então às vezes cálcio tá 9,5, “não tá alterado”, mas se for corrigir com a albumina vai ser maior, 11,5, 12. Para analisar cálcio “verdadeiro”, tem que pedir o cálcio iônico e a maioria não solicita.
• Dor óssea + anemia + palidez + caquexia = realizar raio-x. 
*Exame - Raio-X: lesões são nítidas, osso vai estar destruído, cheio de lesões. Lesões líticas: tem halo preto, ficam brancas chamadas de osteoblásticas, costumam ser metastáticas, ficam bem brancas como se fossem pigmentos brancos. 
OBS: Pede inventário ósseo, RAIO-X: crânio, pescoço, ombros, braços, tórax, pelve e das pernas = PADRÃO SAL E PIMENTA (pontos brancos/pretos distribuição na imagem). Se não der para fazer de todos faz calvária, úmero, fêmur e bacia. - É raro outros tumores dar lesões líticas, quase patognomônico. Esse cálcio aumentado (hipercalcemia) é nefrotóxico e o paciente tem insuficiência renal.
*DIAGNÓSTICO: hemograma ajuda pouco. - Dor do Mieloma Múltiplo (disseminado) geralmente é movimento-dependente. Lesões poupam os pedículos vertebrais. - CA de mama não tem hipercalcemia, anemia pode ter. - Lesões não identificadas na cintilografia óssea, visível no RX, TC, RNM, pet-secan. *Metástases ósseas líticas oriundas de carcinomas de mama, pulmão, tireoide e etc. 
*DIAGNÓSTICO: laboratorial específico: eletroforese de proteínas séricas: métodos simples, permite separar proteínas do plasma humano em frações.
*Eletroforese de proteínas séricas: exame para medir a quantidade total de imunoglobulinas no sangue e diagnosticar qualquer imunoglobulina anormal. Em seguida, é realizada a imunofixação ou imunoeletroforese para determinar o tipo exato do anticorpo anormal (IgG, IgA, IgM ou algum outro tipo)*
1) Eletroforese: existem 5 pontos que são proteínas do plasma, pega uma placa com gel, nesse gel, pega o plasma, o plasma só com as proteínas, joga na placa e fica distribuído. Essa placa é ligada em uma corrente elétrica, de um lado + e de outro lado -, as moléculas que são + vão para pólo – e vice e versa e as que não tem carga vão ficar no meio e assim vão se separar de acordo com a sua carga elétrica. Dado 2 cargas +, cada uma fica numa região dependendo do peso. Dessa forma, separa as proteínas pela carga elétrica e pelo peso, na imagem mostrou 5 pontos, o primeiro é a molécula mais importante a albumina, mas nesse exame não serve.
- 2º, 3º e 4º chamados de alfa1, alfa 2 e beta. Alfa é um conjunto de moléculas. Beta é um conjunto de moléculas. O exame é feito pelo 5º ponto, que é onde estão todas as imunoglobulinas. Essa imagem abaixo mostra um exame normal, porque tem um pico pequeno, as 5 imunoglobulinas estão presentes nesse elemento 5 identificado pelo pico M, mas não é identificado qual delas. 
*Imunologia: tem 5 imunoglobulinas: IgA, IgE, IgM, IgG, IgD. A IgM é a dá infecção inicial. A IgG é quando já tem a resposta final. A IgE relacionada a processos alérgicos dos mastócitos. IgD não tem importância. IgA é aquela que dá na mucosa. 
- Se o Mieloma é um tumor que produz 1 tipo de imunoglobulinas oncológica, a quantidade vai ser pequena ou grande dessa imunoglobulina? GRANDE e vai ser uma só. E o que ele faz? Ele faz um pico, chamado de pico M de monoclonal. Sendo o diagnóstico feito por esse exame, mas qual Mieloma? Não dá para identificar. 
- Como organismo produz uma poli imunoglobulina, se está produzindo somente 1 imunoglobulina, está tendo um único estímulo e como o organismo não faz um único estímulo, então é um câncer, mieloma. 
- É importante saber qual a imunoglobulina exata para saber o prognóstico.
2) Imunofixação sérica ou urinária: realiza esse exame após eletroforese de proteína sérica. Principal objetivo: definir o tipo de imunoglobulina que foi presente na eletroforese. Mais sensível e rápida. Serve para dizer o tipo de cadeia que está envolvida. - As 3 primeiras colunas: G,A,M a D, E não aparece. Em qual delas que replicou a maior intensidade? Na 2º, então esse é um Mieloma do tipo A. Serve para dizer qual tipo de cadeia está envolvida, dando para saber qual tipo. - A imunoglobulina normal é composta de 2 cadeias, cadeia pesada e cadeia leve. Ambas são agrupadas em uma única molécula para fazer o reconhecimento celular. - Cadeia pesada em azul (maior) e cadeia leve em vermelho (menor). Mieloma que tem cadeia pesada e Mieloma que tem cadeia leve. - Em uma pessoa normal a imunoglobulina sai totalmente íntegra percorre a circulação e vai encontrar o antígeno. Já pessoa com tumor, pode ter um tumor que se fragmentou e pode ter cadeia pesada diferenciando em 5 tipos e/ou pode cadeia leve diferenciando em 2 tipos.
- Cadeia pesada pode-se separar da cadeia leve. CADEIAS PESADAS: existem 5 = IgG, IgA, IgM, IgE e IgD. CADEIAS LEVES: existem 2 = Kappa e Lambda. Como saber qual dos dois na circulação? - Tumor pode ter a cadeia pesada e cadeia leve junto aquele que fragmento. - Se tiver com a Kappa e Lambda branca/limpa significa que é um tumor só de cadeia pesada. Consegue pela imunofixação saber qual tipo de cadeia e se tem ou não Kappa e lambda na circulação.
OBS: Se tiver a cadeia Kappa e Lambda na circulação = é mais grave. Então paciente que tem cadeia leve na circulação independente de qual das duas for, vaiparar nos túbulos renais e consequentemente vão fazer uma Necrose Tubular Aguda (NTA) em paciente que já tem uma Insuficiência Renal pelo cálcio. Quando tem as duas cadeias juntas (leve + pesada), paciente pode fazer uma dupla Insuficiência Renal (IR). - A cadeia pesada não passa no glomérulo. A cadeia leve passa no glomérulo e ao chegar nos túbulos é NEFROTÓXICA, causa NTA, piorando IR. - Paciente que tem pior prognóstico? Produtor de cadeias leves, pois ela causa nefrotoxicidade. - Paciente que apresenta as 2 cadeias (leve + pesada) podem apresentar-se ao mesmo tempo, pode ter um tempo que só uma se manifeste e depois a outra, porque como esses clones são tumorais, podem transitar por ser proteínas instáveis. Pode-se dizer que paciente compensado com a cadeia pesada, pode descompensar se começar produzir cadeia leve. - Ex: paciente com cadeia pesada, vai ter insuficiência renal do cálcio, creatinina de 1. Se tem hipercalcemia de Mieloma Múltiplo produtor de cadeia pesada apenas vai ter creatinina de 1,5; 1,8; 2,0. Agora se paciente tem as duas cadeias pesada + leve, creatinina vai para 4,0/5,0, piorando quadro do paciente. - Quando essas proteínas chegam nos túbulos renais, ela descama esses túbulos e desce todo o conjunto proteico para a urina e ela fica cheia dessa proteína, ela NÃO é a ALBUMINA, é a proteína das CADEIAS que é chamada de BENCE JONES fragmentos de cadeia leve (nome dado a essa proteinúria, decorrente das cadeias leves interagindo com os túbulos renais) e monitorar sua concentração pode ajudar a avaliar os danos renais, se dosar proteinúria valor vai ser alto. - Quando perde muita proteína na forma de albuminúria = SÍNDROME NEFRÓTICA. Paciente tem anasarca e nessa situação de MIELOMA é outra condição
- Ex: paciente deu entrada com proteinúria de 3 (LEMBRAR DA BENCE JONES), com dor óssea, anemia, palidez, lesão lítica = MIELOMA MÚLTIPLO. Obs: lembrar que existem 2 exames para urina, proteinúria e albuminúria. Paciente com Síndrome Nefrótica tanto faz qual das duas, mas para paciente com MIELOMA somente o exame da proteinúria, POIS se pedir albuminúria resultado será normal.
3) IMPORTANTE = Análise urina 1 = proteínas desse exame é albumina, não vai vir alteração, PORQUE não tem relação com a Albuminúria e sim com proteinúria. - Deposição de proteína monoclonal = proteinúria e insuficiência renal. - Ex: proteinúria BENCE JONES, vai sair para circulação e paciente tem um aparelho imunológico que na hora que vai sair não sai nem para um lado e nem para outro, saindo somente como demostrado abaixo, o que aconteceu? Liberou somente a cadeia leve, somente ela conseguiu sair da circulação, consegue segurar a cadeia pesada, mas não a leve. Qual o problema do diagnóstico? Como não tem cadeia pesada a ELETROFORESE DARÁ RESULTADO NEGATIVO = sem pico monoclonal (ela que IDENTIFICA A PROTEÍNA NO PLASMA E NESSE CASO NÃO FOI IDENTIFICADA POR CONTA DA CADEIA ESTAR PRESA) e por isso tem que tomar cuidado e SOLICITAR IMUNOFIXAÇÃO que vai aparecer cadeia leve aumentada = MIELOMA SECRETOR DE CADEIA LEVE
* 3 tipos principais de Mieloma: Mieloma de cadeia pesada; Mieloma de cadeia pesada e de cadeia leve e Mieloma Secretor Leve (eletroforese normal). 
LEMBRANDO: pode fazer também eletroforese e imunofixação da URINA, vão ANALISAR o glomérulo em relação ao seu estado, ou seja, se ele foi danificado e está deixando passar tudo.
*VARIANTES: 
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado = doença de gama de imunoglobulina monoclonal, significa = produz cadeia, mas NÃO tem clínica. - É uma proliferação monoclonal de plasmócitos; proteína M séria < 3 g/dl; plasmocitose medular < 10%; sem indicador de MM ativo; ASSINTOMÁTICO. - Está produzindo cadeia, mas não tem clínica, mas pode vir a ter é indeterminado. Pode evoluir para Mieloma Múltiplo. - Mieloma tumor sistêmico.
Plasmocitoma solitário ósseo = paciente pode desenvolver Mieloma em um único local, geralmente vertebral. E o Mieloma só fica naquele ponto, caso complicado, porque geralmente é descoberto de forma acidental. Faz TC ou RAIO-X = lesão osteolítica única e isolada; ausência de lesão em órgão alvo; dor óssea ou fraturas patológicas. Realizar Eletroforese. Qual a vantagem de ser um plasmocitoma? Porque o fato de ser solitário em um lugar só, ele pode ser irradiado já que a lesão é circunscrita é limitada, pode ser curada com radioterapia. 
Rim de mieloma: atrofia tubular renal proximal, obstrução dos túbulos renais. Paciente sofre por conta do cálcio, sofre com as cadeias leves e sofre por conta da destruição dos glomérulos.
*DOENÇA SECUNDÁRIAS: 
Amiloidose: proteínas circulantes que estão dissolvidas no plasma e distribuída de maneira “estranha”, exemplo, proteínas grandes quando atingem certa concentração, fazem uma mudança de forma (mudando posição, de acordo com pH, temperatura). Causas: alteração nível de consciência, disfunção cardíaca, dor articular, faz lesões na pele, com área endurecida, como se fosse uma placa, pode se tornar sistêmica. Doença em que tem depósito tecidual por causa de uma proteína de cadeias leves (LAMBDA) que se transformam em placas amiloides no tecido. Pensar se não é Mieloma Múltiplo !! 
Hanseníase: também produz proteínas de cadeia. 
*TRATAMENTO PARA MIELOMA MÚLTIPLO = QUIMIOTERAPIA / TRANSPLANTE (PARA PACIENTES ABAIXO DE 60 ANOS!)
INFORMAÇÕES DO SLIDE: 
*MM produtor de cadeias leves = deposição da proteína monoclonal; microscopia eletrônica: depósitos amorfos nodulares; proteinúria e insuficiência renal. 
*Plasmocitoma extramedular: tumor de plasmócitos fora da MO, ausência de proteína M no soro e na urina, RX e RNM de esqueleto normais. 
*Disfunção renal: depósito – amiloide: deposito tecidual progressivo de cadeias leves (LAMBDA) que se transformam em fibrilas amiloides = lesão glomerular; 
*Doença de depósito de imunoglobulina monoclonal (DDIM): depósito não-fibrilar composto por cadeias leves (KAPPA) e também pesadas = síndrome nefrótica; 
*HIPERCALCEMIA: cálcio em excesso catalisa a formação dos cilindros de cadeia leve no interior dos túbulos....