Controle de Qualidade - Módulo IV

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CURSO DE 
Controle de Qualidade 
Aspec. Gerais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO IV 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO IV 
 
ESTABILIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS 
Os estudos de estabilidade baseiam-se em duas grandes áreas, entre as quais não existe 
uma divisão absoluta: 
• química (bioquímica) 
• física 
• Os fatores físicos principais são: 
• calor 
• luz 
• umidade 
Estes fatores iniciam ou aceleram reações químicas. 
PRINCIPAIS ASPECTOS DE UM MEDICAMENTO: 
1 – Produto farmacêutico deve apresentar integridade, não importando seu tempo 
de estoque. 
As mudanças na aparência física do produto como: 
- cor 
- turvamento 
- Provocam a perda de confiança do consumidor no medicamento. 
2 – Num tratamento multidose – estabilidade do produto no tempo de uso 
- soluções que escurecem 
- emulsão descontinuada 
3 – O componente ativo deve estar disponível ao paciente durante o tempo 
estipulado de validade. 
 
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- Uma ação física indesejada (que pode levar a alterações químicas) indica uma não 
equivalência de dose de droga ao paciente. 
 
FATORES QUÍMICOS 
Fatores químicos, listados abaixo podem deteriorar a droga, ou provocar modificações 
importantes nas propriedades farmacológicas do medicamento: 
- incompatibilidade entre os componentes 
- oxidação do principio ativo, ou de adjuvante 
- redução de principio ativo, ou de adjuvante 
- hidrólise de principio ativo 
- decarboxilação de principio ativo 
- deterioração de princípios ativos (H2O2 e Hipocloritos) 
- formação de precipitados (alteração de propriedades físico-químicas), 
entre o principio ativo e os demais componentes da formula 
Na literatura especializada constam principalmente dados de estabilidade química, 
em função das propriedades químicas (funções) do principio ativo, sendo raros os casos 
em que se descreve alterações por fenômenos físicos ou físico químicos, salvo os de 
grande importância como a solubilidade em função da alteração de pH (falência do 
tampão). 
Fatores de interpretação da estabilidade farmacológica por Cinética Química 
A possibilidade de QUANTIFICAÇÃO DA ESTABILIDADE QUÍMICA define o prazo 
de validade de um produto. 
INCOMPATIBILIDADE 
FÍSICA – visível a olho nu na formulação 
QUÍMICA – testes específicos (ensaios de dosagem) 
FARMACOLÓGICA - potenciação – degradação - toxicidade 
 
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 Trabalhos de definição da formulação completa do produto 
 
OXIDO-REDUÇÃO 
Na formulação (ensaios prévios) – estudos de estabilização com uso de quelantes 
e antioxidantes 
Alteração do princípio ativo (quais são os agentes causadores) 
presença de metais pesados (Cobre, Chumbo) – Cobre até 0,2 mg/l 
Integridade química dos recipientes 
contato do produto com partes metálicas 
ação do pH da formulação (mínima oxidação) – uso de Tampões 
O uso de antioxidantes (catalizadores negativos) podem suprimir ou reprimir as 
modificações por óxido-redução, desde que farmacologicamente inertes. 
efetivos em larga faixa de pH 
- solúveis 
- incolores 
- não tóxicos 
- não voláteis 
- não irritantes 
- efetivos em baixas concentrações 
- termoestáveis 
- compatíveis com a formulação e recipiente 
 
Alguns antioxidantes para soluções aquosas: 
• sulfito de sódio 
 
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• metabisulfito de sódio 
 
 
 
 
 
 
• bisulfito de sódio 
• tiosulfato de sódio 
• ácido ascórbico (Vit. C) 
Alguns antioxidantes para soluções oleosas: 
• palmitato de ascorbila 
• hidroquinona 
• galato de propila 
• ácido nor dihidroguaiarético 
• α-tocoferol 
• hidroxitolueno butilato 
• hidroxianisol butilato 
Compostos auxiliares 
 Complexadores de metais pesados: 
o EDTA e derivados 
o dihidroetilglicina 
o ácido cítrico 
o ácido tartárico 
o ácido glucônico 
o ácido sacárico 
As reduções são menos comuns: 
• Redução de sais de Au, Ag e Hg à metais – controle de pH 
HIDRÓLISE 
Ocorre principalmente em drogas contendo ésteres ou ligações amídicas, tais 
como: 
 
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 -cocaína 
 -fisiostigmina 
 -procaína 
 -tetracaína 
 -tiamina 
 -benzil penicilina 
O grau de hidrólise depende principalmente da temperatura e do pH 
Conceito empírico: 
“A cada 10 graus na temperatura de estocagem dobra/triplica o grau de 
hidrólise” 
Reações hidrolíticas – catalizadas por ions H3O+ e OH- (importância do pH) 
O pH tem importância para: 
• mínima decomposição 
• máxima atividade terapêutica 
• máxima solubilidade 
Exemplo: 
Anestésicos estáveis em pH ácido 
 atividade terapêutica máxima em pH neutro/alcalino 
Usam-se tampões “suficientes” para estabilidade do produto “in vitro”, porem 
fracos em relação ao tampão fisiológico do local de ação, 
A água como veículo é facilitador de reações de hidrólise. 
Utiliza-se retardadores como propilenoglicol (no caso de barbitúricos), compostos 
modificados quimicamente para prevenir a hidrólise ou a complexação como, por 
exemplo, complexos de cafeína com benzoacaína, procaína e tetracaína. 
Surfactantes – aumentam a solubilidade em pH de menor hidrólise: 
 
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Ex: benzocaína em Lauril sulfato de sódio – aumenta em 18 vezes sua 
estabilidade. 
DECARBOXILAÇÃO 
Não é comum em produtos farmacêuticos pois necessita de alta energia de 
ativação (25 a 30 kcal/mol) 
Ex: ácido p-aminosalicílico (antibacteriano) por degradação pirolítica resulta em m-
aminofenol e CO2. Esta reação depende de pH e é catalizada por H3O+ 
RACEMIZAÇÃO 
Transformação de um composto opticamente ativo (farmacologicamente ativo) em 
mistura racêmica (farmacologicamente inativo) 
A grande maioria dos compostos farmacologicamente ativos forma L 
Por exemplo, a l-epinefrina cerca de 15 a 20 vezes mais ativa que forma d 
fatores que influenciam: 
 temperatura 
 tipo de solvente 
 catalizador (presença) 
 luz solar 
A determinação por análises específicas, como o poder rotatório 
Em alguns casos há alteração de cor (diferente de incolor) 
REAÇÕES FOTOQUÍMICAS 
Degradação de compostos em função da radiação incidente. 
- comprimento de onda (λ) específico de máxima absorção 
- energia de radiação acima de um limite (THRESHOLD), ou dose (de radiação) 
mínima efetiva. 
 
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A maioria das degradações ocorrem com radiação UV (de alta energia), com a 
ocorrência de dois fenômenos: 
 Fotoquímico molécula absorve energia da radiação 
 Fotosensitivo passa a energia para outras moléculas 
A velocidade da reação está sujeita à variáveis complexas como: 
- intensidade da energia 
- comprimento de onda 
- tamanho, forma, composição e cor do recipiente 
Ex: clorpromazina passa a semiquinona. 
Normalmente estas reações são diminuídas pelo uso de recipientes de vidro colorido: * * 
* vidro verde-amarelado (UV) e ambar (IV), ou vidro com componentes especiais 
de absorção (UV e IV). 
Uso de compostos (substituíntes) protetivos: 
- grupos OH ao lado de anel aromático 
- antioxidantes (tiosulfato ou metabisulfito de sódio) 
ENERGIA ULTRASÔNICA 
 Freqüências acima de 20 000 Hz 
 Nesta freqüência a causa principal e a formação de radicais livres 
 Exemplos: 
- ésteres aromáticos 
- ácido l – ascórbico 
- aspirina 
- acetato de prednisolona alteração no C-17 
- desoxicorticosterona 
 
 
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RADIAÇÃO GAMMA 
Não apresenta modificações apreciáveis (em doses usuais normalmente usadas 
cerca de 2,5 mrad) 
De modo geral provoca transformações físicas, liquefazendo o produto. 
Exemplo: sulfato de atropina. 
FORMAS DE DOSAGEM 
As formas de dosagem tem propriedades claras que podem ser usadas 
como controle de produtos acabados, muitas vezes pela simples verificação 
macroscópica. 
SUSPENSÕES 
- dispersão (homogenização) – deve ser obtida com um pequeno 
número de agitações (5 a 10). 
- não deve haver mudança na distribuição do tamanho de partícula 
nem de formas cristalinas (observação a olho nu e microscópio)Estes dois parâmetros são essenciais para manter a disponibilidade do 
princípio ativo ao usuário. 
- verificar o crescimento de cristais (testes com temperaturas altas) 
 
EMULSÕES 
- redispersão à temperatura ambiente por agitação moderada sem 
alterações das propriedades físicas iniciais. 
- testes de estabilidade A/O e O/A – acréscimo de água ou óleo para 
definir até que ponto a emulsão é estável. 
- aquecimento à 50 – 70º C e observar as propriedades à 60º C que 
não devem ser significativamente diferentes das propriedades à temperatura ambiente. 
- estabilidade à baixa temperatura (4º C) 
 
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- separação de fases (quebra da emulsão) 
- cristalização de componentes ativos 
SOLUÇÕES 
Uma solução estável deve apresentar transparência, cor e odor 
característicos, como fatores determinantes do seu prazo de validade. 
- observação visual com auxílio de luz forte para verificação de partículas 
em suspensão. 
- precipitação à baixa temperatura (4º C) – verificar em monografia 
- floculação à altas temperaturas (47º C) – verificar em monografia 
 - destruição da estabilidade 
 - integridade do recipiente e tampa 
- verificação em função do pH 
- estabilidade do tampão (quando necessário) 
- faixa de pH em que o princípio ativo é solúvel (variações acido/base) 
- odor 
- aparência 
- cor 
- gosto (formulações via oral) 
- estabilidade à luz 
- redispersabilidade (depósito) – ver monografia 
- poder de ressuspensão – ver monografia 
- viscosidade (quando aplicável) 
- isotonicidade 
- peso específico 
 
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- tensão superficial 
 
 
 
 
 
 
- conteúdo microbiano 
- conteúdo pirogênico (injetáveis) 
- 
PRODUTOS DE RECONSTITUIÇÃO NO USO (DRY PACKED) 
- aparência visual 
- no material original 
- no produto reconstituído 
COMPRIMIDOS 
 - teste de manutenção básica de integridade 
- tamanho original 
- forma 
- peso 
- cor 
- uniformidade de peso 
- odor 
- textura 
- umidade 
- disponibilidade do princípio ativo não deve mudar de modo 
apreciável (10%) 
 - Testes 
- friabilidade 
- perda de material 
- teste comparativo (não absoluto) 
- teste de similitude (integridade das embalagens) 
 
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- teste de dureza (informação interna – não permite padronização 
pois varia conforme o aparelho utilizado) 
- cor uniformidade 
 estabilidade através de testes de aceleração (temperatura) 
A interpretação dos resultados deve ser cuidadosa 
Com o aumento da temperatura a deterioração do princípio ativo é diferente 
 - Teste de dissolução 
 - suco gástrico a 37º C 
 - verificação de alterações nos padrões de comportamento da 
solubilidade (pe. formação de cristais polimórficos) 
 - disponibilidade do princípio ativo 
CAPSULAS DE GELATINA 
- integridade inchamento 
 amolecimento 
 aderência 
 perda de flexibilidade 
 quebra 
POMADAS 
- homogeneidade 
- cor (característica e uniformidade) 
- espalhamento 
- distribuição de partículas (se houver), ou presença de componentes 
cristalizados. 
- estabilidade em função da temperatura 
 - modificações importantes na consistência (temperatura variável) 
 
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 - separação dos componentes 
Não há como prever e padronizar – testes internos 
 - consistência no uso – teste visual 
 - testes com equipamentos 
- penetrômetro 
- reômetro (viscosímetro) 
Pomadas demonstram uma modificação apreciável nas propriedades físicas até 48 
horas após a fabricação (necessidade de um equilíbrio à temperatura constante na 
fabricação e análise) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
------ FIM MÓDULO IV ----- 
 
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BIBLIOGRAFIA 
 
 
 
 
SOCIEDADE BRASILEIRA DE VIGILÂNCIA DE MEDICAMENTOS – O que é uso racional 
de medicamentos. SBVM/AIS-LAC, 2001 
 
PHARMACOEPIDEMIOLOGY AND DRUG SAFETY. Vol 5, 1-6, 1996 
 
LOURENÇO Fl, R.C.D.. Controle estatístico de qualidade. 1964 
 
URURAHY, S.C. – Manual de controle de qualidade. CNI, 1985 
 
OSOL & HOOVER. Remington’s Pharmaceutical Sciences. 15 ED, 1975 
 
BRITISH PHARMACOPOEIA. 1999 
 
UNITED STADES PHARMACOPOEIA 24 and NATIONAL FORMULARY 19. 2000 
 
FARMACOPEIA BRASILEIRA 4 Ed. 1988 
 
PHILLIP, J.R. Aplicações das tecnicas Taguchi na Engenharia da Qualidade. 1991 
 
USP. Curso de Controle de Qualidade, curso de Farmácia Bioquímica. 1978 
 
WEXLER, PABLO – Curso na VI Jornada Paulista de Farmácia, 1985 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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