Esclerose Múltipla

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Esclerose Múltipla
OBJETIVOS:
1. Entender a Esclerose Múltipla.
2. Descrever o diagnóstico da Esclerose Múltipla (critérios diagnósticos de McDonald).
3. Compreender o tratamento e o prognóstico da Esclerose Múltipla.
4. Elucidar a importância da escala EDSS e da RM na avaliação da atividade da doença.
5. Conhecer a oftalmoplegia de Devic (diagnóstico diferencial).
1. ENTENDER A ESCLEROSE MÚLTIPLA:
⎸DEFINIÇÃO:
→ A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do SNC caracterizada por:
○ Inflamação crônica.
○ Desmielinização.
○ Gliose reativa (placas ou cicatrizes → Formadas pelas células da glia).
→ As áreas de desmielinização são multifocais e acometem o encéfalo e a medula espinhal, com
infiltrados inflamatórios associados, gliose reativa e degeneração axonal.
→ As placas da EM desenvolvem-se em momentos diferentes e locais distintos do SNC.
→ O curso da EM pode ser recidivante ou progressivo.
→ Possui evolução clínica completamente variável, incluindo desde uma condição relativamente benigna
até uma doença de evolução rápida e incapacitante que exige mudanças significativas no estilo de vida.
BAINHA DE MIELINA
→ É formada por:
○ Oligodendrócitos → SNC.
○ Célula de Schwann → SNP.
→ É uma estrutura única, membranosa em espiral,
composta por uma membrana lipídica rica em
glicerofosfolipídeos e colesterol, recobrindo os axônios para
facilitar a rápida comunicação entre os neurônios.
⎸EPIDEMIOLOGIA:
→ A EM é a segunda causa mais comum de deficiência neurológica em adultos jovens (atrás apenas do
traumatismo).
→ Prevalência no sexo feminino (2 a 2,5 vezes maior).
→ Manifesta-se mais entre a 3ª a 4ª décadas de vida - adultos jovens (um pouco mais tarde em homens).
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○ Mas apresenta faixa de acometimento que vai da adolescência até ± 50 anos.
→ Incidência da EM:
○ 1,5 a 11 casos por 100 mil pessoas (depende da região).
○ Aumento da incidência devido a:
• Mais diagnósticos precoce.
• Maior número de mulheres acometidas.
→ A prevalência global da EM é de 2 milhões (subestimada).
→ A EM manifesta-se, tipicamente, em adultos jovens (com disfunção neurológica episódica).
OBS: Em muitos casos em que o diagnóstico foi confirmado mais tardiamente, os sintomas já existiam em
anos anteriores e foram atribuídos à outra causa.
⎸FATOR DE RISCO: (incerto)
→ Tabagismo.
○ Vários estudos associam.
○ Os pulmões seriam locais críticos para a ativação de linfócitos T patogênicos responsáveis pela
desmielinização autoimune.
→ Fatores ambientais.
○ Latitudes temperadas (incidência de 1/500 pessoas em alguns locais).
○ Mais próximos à linha do equador (incidência 1/20000 em alguns locais).
OBS: Uma justificativa possível para essa condição seria padrões de migrações para tais regiões.
Entretanto, a ausência de penetrância genética completa em estudos com gêmeos monozigóticos e
aumentos recentes na incidência em populações geneticamente estáveis sugerem um forte componente
ambiental para a doença.
→ Deficiência de vit. D.
○ A deficiência continuada ainda pode aumentar a atividade da doença após sua instalação.
OBS: Em latitudes altas, a quantidade de radiação UVB que atinge a superfície da Terra é, com frequência,
insuficiente, particularmente durante os meses de inverno, e, em consequência, é comum a presença de
baixos níveis séricos de vitamina D nas zonas de clima temperado.
→ Exposição ao EBV após o início da infância.
○ Ainda está pouco esclarecido.
○ O risco maior de mononucleose infecciosa (associado à infecção relativamente tardia por EBV) e
títulos aumentados de anticorpos contra antígenos nucleares associados à latência do EBV foram
repetidamente associados com risco de EM.
→ Indivíduos brancos
○ Risco maior do que os negros ou asiáticos, mesmo se residirem em ambiente semelhante.
⎸FATOR PROTETIVOS: (incerto)
→ Níveis elevados de vit. D e exposição precoce e excessiva à luz solar (queimaduras de sol).
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○ Associados a menor risco de EM, possivelmente devido aos efeitos benéficos do colecalciferol (vit.
D) em regular a resposta das células imunológicas.
⎸ETIOLOGIA:
→ Sem muitas evidências.
→ GENÉTICO:
○ Apesar de observado que gêmeos monozigóticos não possuem penetrância completa, é
perceptível que existe um papel genético forte na etiologia da EM.
○ Há um risco 2-4% maior de desenvolver EM em indivíduos com um parente de primeiro grau
acometido, comparado ao risco geral na população de 0,1%.
○ Cerca de 10-20% dos pacientes com EM possuem algum familiar de primeiro grau com alguma
doença autoimune (p. ex., AR, LES, doença autoimune da tireoide, psoríase).
○ Os modelos genéticos indicam que muitos genes diferentes predispõem à EM e respondem por
seus muitos fenótipos e sua sobreposição com outras doenças autoimunes.
○ O sinal mais forte de suscetibilidade nos estudos genômicos amplos foi identificado no gene
HLA-DRB1 na região classe II do MHC, e tal associação responde a cerca de 10% do risco da doença.
• Essa associação sugere, em resumo, que é uma doença autoimune.
• O HLA-DRB1 produz mais moléculas de adesão que facilitam a passagem pela BHE.
→ INFECCIOSA:
○ Nenhuma causa microbiana consistente foi revelada pelo exame de tecidos de EM à procura de
patógenos infecciosos conhecidos.
○ O herpesvírus humano do tipo 6, que normalmente, é adquirido na infância, foi observado em
oligodendrócitos de pacientes com EM, entretanto ainda não se sabe ao certo se ele é apenas um achado ou
um cofator na desmielinização.
⎸FISIOPATOLOGIA:
→ A maioria dos casos caracteriza-se por áreas multifocais de desmielinização e cicatriz gliótica
(formada pelos astrócitos e oligodendrócitos) observadas no cérebro e na medula espinhal.
→ Geralmente, essas “placas” (lesões/regiões de cicatrizes) encontram-se no:
○ Nervo óptico.
○ Substância branca periventricular, justacortical e profunda.
○ Corpo caloso.
○ Pedúnculos cerebelares.
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○ Medula espinal dorsolateral.
OBS: Existe uma maior facilidade de detectar desmielinização e inflamação na substância branca (adquire,
na macroscopia, um aspecto rosa-acinzentado) em comparação com a substância cinzenta, por isso é mais
descrita.
○ Também já foi identificada desmielinização, dano neurítico e atrofia do córtex cerebral (superfície pial
e intracortical ou justacortical) e em estruturas da substância cinzenta profunda (p. ex., tálamo).
→ MECANISMO IMUNOLÓGICO:
○ Acredita-se que o ataque à mielina é mediado pelo sistema imune, acarretando, na maioria dos
pacientes acometidos, uma perturbação secundária de axônios que culmina em uma incapacidade
progressiva com o tempo.
○ Microscopicamente, observa-se múltiplas áreas de infiltrados inflamatórios perivenulares os
quais extravasam para os tecidos parenquimatosos ao redor.
• Por ser um processo autoimune, irá predominar um infiltrado linfocitário.
○ Na placa ativa aguda, células TCD4 (auxiliares) estão em elevada quantidade.
○ Células TCD8 podem mediar o dano direto aos axônios a aos oligodendrócitos por meio da
liberação de proteases, como a granzima B.
○ Acredita-se que citocinas liberadas por células TH1 (p. ex., IFN-γ) e TH17 (p. ex., IL-17, TNF e
fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos [GM-CSF]) sejam mediadoras do dano.
○ Especialmente na placa crônica, o tipo de infiltrado inflamatório é predominantemente composto
por macrófagos e de CD68+ microglia.
RESUMO
Linf T periféricos são ativados → Ativam Linf. B e macrófagos → Atravessam a BHE → Atacam a mielina
○ Com o tempo, a inflamação torna-se menos proeminente no centro da placa, mas uma borda de
inflamação crônica com ativação microglial está presente, formando um limite bem definido entre a mielina
anormal e a normal ilesa.
○ O número de axônios danificados é proporcional à extensão da inflamação.
• A atrofia das regiões acometidas (p. ex., cérebro e medula espinhal) é mais acelerada nos
paciente com EM do que no processo normal de envelhecimento devido à perda tanto da mielina
quanto dos axônios.
→ MECANISMODEGENERATIVO:
○ Alguns estudos sugerem que o evento mais precoce na EM possa ser um insulto aos
oligodendrócitos, com ativação subsequente de células imunológicas residentes e recrutamento secundário
de outras células do sistema imune somente nos estágios mais tardios.
○ É possível que a hipótese autoimune esteja errada e que a inflamação observada na EM seja
secundária a um processo degenerativo primário ainda não caracterizado.
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○ Essa hipótese foi pensada devido a:
• Identificarem aspectos patológicos de casos hiperagudos em que os oligodendrócitos
parecem morrer antes da ocorrência de qualquer resposta imune sistêmica.
• Presença de morte neuronal e axonal ou desmielinização na ausência de inflamação.
○ Citocinas liberadas por macrófagos e microglia (p. ex., IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-12 e IL-23) podem
danificar oligodendrócitos e neurônios, além de ativar células T.
Por que os sintomas da EM podem ter recidivas ou ficar permanentes?
→ Além do influxo de células imunes, a ativação astroglial proeminente e, em alguns casos, a
diferenciação de células precursoras de oligodendrócitos ocorrem em resposta à lesão.
→ Embora o oligodendrócitos possam sobreviver, proliferar e remielinizar parcialmente as fibras
acometidas (placas sombras ou fantasma) em alguns casos precoces, esse processo quase nunca está
completo na EM.
→ Com o tempo, a remielinização fica cada vez mais comprometida, uma vez que as células
precursoras de oligodendrócitos parecem incapazes de se diferenciar em oligodendrócitos maduros
com capacidade de produzir mielina.
→ Enquanto dá para recuperar até certo grau a mielina, o paciente experimenta momentos de melhora do
quadro , entretanto, após um período, o déficit tende a ficar permanente.
⎸QUADRO CLÍNICO:
→ ASPECTOS GERAIS:
○ A EM pode ter início abrupto ou insidioso.
○ Os sintomas podem ser graves ou leves (nesses casos, o paciente pode passar meses ou anos até
procurar assistência médica ou os sintomas não são suficientemente impressionantes para estimular o
médico a solicitar exames diagnósticos).
○ Os sintomas são variados e dependem da LOCALIZAÇÃO e da GRAVIDADE da inflamação e
lesões no SNC (são déficits neurológicos focais).
○ Frequentemente, o exame revela evidência de disfunção neurológica até em locais assintomáticos
(p. ex., o paciente apresenta sintomas em um dos MMII e sinais em ambos).
OBS: Na apresentação clássica, uma pessoa branca e jovem, normalmente mulher, terá um surto agudo
ou subagudo de visão ou sensibilidade prejudicada.
○ Sintomas comuns:
• Cansaço, depressão, urgência urinária, alteração do equilíbrio e coordenação prejudicada.
→ ANORMALIDADES SENSORIAIS:
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○ Parestesias:
• Quando se apresentam de forma circunferencial em um membro e não acompanham um
dermátomo, sugerem lesão da medula espinhal.
• Esses sintomas se manifestam distalmente e, então, acendem para envolver as partes mais
proximais do membro, espalham-se para o membro contralateral ou progridem de uma perna para um
braço ipsilateral.
• Os pacientes podem referir como: Formigamento, sensação de alfinetadas e agulhadas ou
queimação dolorosa.
○ Constrição dolorosa ao redor de um membro ou dorso (semelhante a uma faixa) sugerem um
processo mielopático.
○ Hipopalestesia.
• Achado sensitivo mais comum, especialmente nos pés.
○ Hipoestesia (p. ex. sensibilidade reduzida, dormência ou sensação de que uma parte do corpo está
“morta”).
OBS: Outro achado sensitivo muito comum é o nível medular incompleto de sensibilidade dolorosa ou
vibratória, que são, com frequência, observada em gradiente, ao invés de um nível sensitivo bem
demarcado.
○ Sensações desagradáveis
• Áreas irregulares e fragmentadas de prejuízo da sensibilidade, parecendo não anatômicas,
podem ocorrer.
• Os pacientes podem referir como: Partes do corpo “inchadas”, “molhadas”, “em carne viva” ou
“apertadas”. Sensações bizarras como gotejamento de água ou insetos rastejando em uma parte do
copo.
○ Distúrbio sensitivo por comprometimento da medula espinal (alteração sensitiva do tronco e
dos MMII abaixo de limites diversos do dorso).
OBS: O nível sensitivo pode ser assimétrico e diferir da modalidade sensitiva, devido à desmielinização
isolada nas colunas dorsais, comparada aos tratos espinotalâmicos.
○ Sinal de Lhermitte:
• Sensação elétrica movendo-se em sentido descendente pela coluna e para os membros à
flexão do pescoço.
• É característica de mielite cervical de qualquer etiologia (incluindo EM).
○ A perda franca de sensibilidade é mais observada nos casos mais avançados.
○ Dor (50%).
• Pode acometer qualquer região do corpo e mudar de local com o tempo.
• O paciente também pode referir como “dor profunda”.
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→SINAIS E SINTOMAS VISUAIS:
○ Os sintomas oculares geralmente são monoculares, mas podem ser bilaterais.
○ Geralmente, os pacientes recuperam substancialmente a visão, de maneira espontânea após
semanas a meses.
○ Neurite óptica:
• Manifestação clínica clássica.
• Redução da acuidade visual, da nitidez e/ou da percepção das cores (dessaturação) no
campo central da visão (especialmente para as cores vermelha e verde).
• Os sintomas podem ser leves ou evoluir para perda visual grave.
• Raramente a perda total da percepção da luz.
• O comprometimento visual pode ser descrito como “olhar através de vidro fosco ou de um
véu”.
• Dor periorbital (agravada por movimentos oculares) - precede ou acompanha a perda visual.
• Defeito pupilar aferente (geralmente está presente).
♦ Pupila de Marcus-Gunn: Geralmente associada à neurite óptica. Reflexo fotomotor
direto abolido no olho com lesão, mas reflexo consensual presente. Quanto volta a estimular o
olho com lesão há aparente midríase.
• Com frequência, os pacientes sofrem um prejuízo visual crônico importante, mais sutil
para cores, acuidade visual com baixo contraste e sensibilidade ao contraste.
♦ Evidenciado como nictalopia (cegueira noturna) em exames de acuidade visual com
baixo contraste.
○ Palidez do disco óptico (atrofia óptica):
• Comumente sucede a neurite óptica.
• Reflete dano aos axônios após inflamação e desmielinização, mesmo com a recuperação da
acuidade visual normal.
○ Papiledema (pode ser identificado na fundoscopia).
○ Uveíte - pouco comum (suspeitar de sarcoidose ou linfoma).
○ Oftalmoplegia internuclear (OIN):
• A OIN consiste em prejuízo na adução (movimentos oculares de perseguição) de um dos
olhos devido à lesão no fascículo longitudinal medial ipsilateral, que é a via neurológica para unir
os olhos juntos nos movimentos sacádicos laterais.
• A OIN se manifesta clinicamente com adução lenta ou ausente de um olho, associado a
nistagmo na abdução do outro olho.
• A OIN bilateral é particularmente sugestiva de EM.
○ Diplopia:
• Pode ser consequência da oftalmoplegia internuclear (OIN) ou da paralisia do NC VI
(raramente do III ou IV).
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○ Borramento visual:
• Pode ser resultado da neurite óptica ou da diplopia.
• Se o sintoma desaparecer quando um dos olhos for coberto, a causa é diplopia.
○ Paralisia do olhar horizontal.
○ Síndrome “um e meio” (paralisia do olhar horizontal associada à oftalmoplegia internuclear).
○ Nistagmo pendular adquirido.
→ ALTERAÇÕES MOTORAS:
○ Fraqueza de membros:
• Pode se manifestar por ↓ da força, velocidade e/ou destreza, por fadiga ou distúrbio de
marcha, normalmente em um MI.
• A fraqueza pode resultar em paralisia óbvia, ou ser tão sutil a ponto de ser imperceptível.
• Possui um envolvimento ascendente de distal a proximal e, habitualmente, se disseminando
para o MI contralateral ou o MS ipsilateral.
OBS: Normalmente a lesão que causa essas alterações fica na medula espinal cervical, ao invés da torácica.
• A fadiga e a fraqueza induzidas pelo calor, como demonstrado por sintomas focais (batida
de um pé ou arrastando uma perna) ocorrendo depois de 15 a 20 minutos de exercício e
resolvendo-se com o repouso é um sintoma típicoda EM.
• É do tipo relacionado com o neurônio motor superior (1º motoneurônio), sendo geralmente
acompanhada por outros sinais piramidais (p. ex., espasticidade*, hiperreflexia**, sinal de
Babinski, sinal de Chaddock, sinal de Oppenheim, sinal de Hoffmann).
OBS: É provável que os axônios que têm que conduzir impulsos para longas distâncias (toda a extensão da
medula espinal) a partir de um sítio de desmielinização inflamatória tornem-se sintomáticos antes dos axônios
que enviam sinais para sinapses mais próximas (células adjacentes ao corno anterior na medula espinal).
OBS: Às vezes pode simular uma lesão de 2º neurônio motor (p. ex., abolição dos reflexos tendíneos), uma
vez que a EM pode acometer fibras aferentes do reflexo da medula espinhal.
○ Sinais de envolvimento do trato corticoespinal:
• Marcha espástica (hemiparética ou paraparética).
• Cãibras musculares.
• Clônus (alça reflexa sustentada) → Pode ser esgotável ou inesgotável.
○ Espasticidade:
• A espasticidade moderada a grave está presente em cerca de 30% dos pacientes com EM,
sobretudo nos MMII.
• Costuma estar associada a espasmos musculares espontâneos ou induzidos por
movimento.
• Muitas vezes os espasmos são dolorosos a ponto de interferir na deambulação e demais
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atividades do dia a dia.
OBS: Às vezes a espasticidade confere apoio involuntário ao peso corporal durante a deambulação e,
nesses casos, seu tratamento pode ser mais nocivo que benéfico.
○ Fraqueza facial:
• Ocorre devido à lesão na ponte.
• Pode se assemelhar à paralisia de Bell idiopática (na EM, entretanto, não há perda
ipsilateral do paladar ou dor retroauricular).
○ A mioquimia (movimentos musculares involuntários vermiculares) sob a pele, especialmente ao
redor da face, é razoavelmente comum.
○ A pseudoatetose e parkinsonismo podem ser visualizados em casos graves.
→ ALTERAÇÃO DE COORDENAÇÃO E EQUILÍBRIO:
○ Ataxia:
• Pode ocorrer como resultado do envio prejudicado de informações sensitivas até a medula
espinal ou pela desmielinização de vias cerebelares no tronco encefálico ou cerebelo (pode ser pelas
duas causas).
• Geralmente se manifesta na forma de tremores cerebelares.
• Também pode acometer a cabeça, o tronco ou a voz (disartria cerebelar típica → fala
escandida).
• Ataxia de MMII e do tronco pode resultar em marcha de base alargada (marcha cerebelar ou
do ébrio).
• Dismetría apendicular.
○ Vertigem:
• Pode surgir subitamente por lesão no tronco encefálico e simular uma labirintopatia aguda.
○ Outros transtornos do movimento, como tremor postural e titubeação (tremor da cabeça), são
muito menos comuns na EM.
→ SINTOMAS COGNITIVOS E COMPORTAMENTAIS:
○ São os principais responsáveis pela perda do emprego e dos conflitos conjugais.
○ Surtos de depressão (≅ 50%).
○ A doença bipolar pode se manifestar após o tratamento de depressão ou com corticosteroides.
○ O afeto pseudobulbar (disartria, disfagia e disfonia, deficiência dos movimentos voluntários da
língua e músculos faciais e por labilidade emocional) e o riso e choro patológico são observados em casos
mais graves.
○ Podem ser identificados como sintomas cognitivos primários:
• Perda de memória recente, dificuldade de encontrar palavras, problemas com multitarefas e
fadiga cognitiva.
→ DISFUNÇÃO DE ÓRGÃOS:
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○ Sintomas vesicais.
• São comuns e devem ser questionados (p. ex., frequência, se tem urgência, incontinência ou
retenção).
• Deve ser diferenciada: (modifica o tratamento)
♦ Bexiga espástica (espasmo do músculo detrusor) → Incontinência.
♦ Bexiga atônica ou espasmo do esfíncter externo (causam retenção) → Incontinência
por transbordamento.
• Infecção urinária pode agravar os sintomas de EM.
○ Disfunção intestinal:
• Constipação intestinal
♦ Primária → Envolvimento da medula espinal.
♦ Secundária → Decorrente da desidratação autoinduzida para manejar a frequência
urinária ou os efeitos colaterais de medicamentos anticolinérgicos.
○ Disfunção sexual:
• A disfunção erétil é frequente nos homens.
• Em mulheres e homens, a perda de libido e a anorgasmia pode ocorrer como resultado dos
medicamentos, perda de sensibilidade, piora dos sintomas induzida pelo calor, barreiras físicas à
relação sexual (umidade da mucosa prejudicada, espasticidade e dor), depressão ou transtornos da
imagem corporal.
→ SINTOMAS SISTÊMICOS:
○ A anamnese do sono é importante para excluir a fadiga diurna que resulta de sono interrompido
secundário a episódios de dor, cãibras, polaciúria, apneia do sono, movimentos periódicos dos membros,
depressão ou ciclos de sono-vigília interrompido.
○ A sensibilidade ao calor, que é um sintoma clássico de EM, ocorre só em alguns pacientes.
○ Fenômeno de Uhthoff → Piora importante dos sintomas após aumento da temperatura corporal.
○ Alguns pacientes se queixam de piora dos sintomas no clima frio, provavelmente relacionada ao
aumento da disfunção de músculos já rígidos ou bloqueio de sinal coerente com a fisiologia conhecida da
condução nervosa.
→ GRAVIDEZ:
○ A atividade da EM
diminui durante a gestação,
especialmente no terceiro
trimestre (↓ 2/3).
○ Os surtos são mais
frequentes nos primeiros 6
meses após o parto.
○ O aleitamento é
contraindicado para pacientes
que reassumem medicamentos modificadores da doença após o parto.
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⎸TIPOS DE ESCLEROSE MÚLTIPLA:
→ RECORRENTE INTERMITENTE ou REMITENTE-RECORRENTE (EMRR):
○ Corresponde a 85-90% dos casos.
○ Caracteriza-se por crises isoladas de disfunção neurológica
que, geralmente, evoluem ao longo de dias a semanas (raramente, ao
longo de horas).
○ É caracterizada por episódios agudos ou subagudos de
sintomas neurológicos novos ou piora dos antigos que aumentam
em gravidade, platô e, então, a remissão parcial ou completa.
○ Os pacientes podem apresentar déficit residual não detectável, ou podem acumular deficiência
permanente significativa a partir de um surto.
○ Nas crises iniciais, geralmente, há recuperação substancial ou completa durante as semanas ou
meses seguintes. Entretanto, à medida que as crises continuam, a recuperação pode ser menos evidente.
○ A maioria desse tipo evolui para EM secundária progressiva após 20-40 anos (risco de 2% ao
ano).
→ PROGRESSIVA SECUNDÁRIA (EMPS):
○ Sempre começa como EMRR, entretanto, em algum
momento, a evolução clínica muda, de modo que o paciente sofre
deterioração da função não associada a episódios agudos.
○ Caracteriza-se por, ao menos, 6 meses de piora
progressiva sem evidência de surto.
○ Pode ser diagnosticado com confiança apenas de maneira retrospectiva.
○ A EMPS produz maior grau de deficiência neurológica fixa do que a EMRR.
○ Os pacientes com esse tipo de EM podem apresentar surtos superpostos diferentes de seus
períodos de piora progressiva, embora esses episódios tornem-se menos frequentes com o tempo.
→ PROGRESSIVA PRIMÁRIA (EMPP):
○ Acomete cerca de 10-15% dos pacientes.
○ Mais comum em homens de meia-idade e tipicamente tem
mais envolvimento da medula espinal e menos lesões
inflamatórias.
○ Esses pacientes não apresentam crises, porém sofrem um
declínio contínuo da função desde o início da doença por, pelo menos, 1 ano sem história de surtos
distintos.
→ PROGRESSIVA AGUDA (Doença de Marburg):
○ Condição rara que causa deterioração neurológica aguda ou subaguda, progressiva.
○ Cursa com incapacidade grave em poucos dias a 1 mês em paciente sem história anterior de EM.
○ Esse tipo pode progredir para um estado quadriplégico e embotado com óbito resultando de
infecção intercorrente, aspiração ou falha respiratória devido ao acometimento do tronco encefálico.
OBS: Os pacientes com EMPS ou até mesmo EMPP em certas ocasiões irão sofrer recidivas, embora com
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muito menos frequência do que na EMRR. Os pacientes com EM progressiva que sofrem recidivas ou que
apresentam novas lesões agudas na RM são considerados portadores de EM “ativa”. Por outro lado, o
termo “progressão” é reservadopara descrever o agravamento neurológico que se acumula,
independentemente da atividade da doença.
2. DESCREVER O DIAGNÓSTICO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA (CRITÉRIOS DE MCDONALD):
⎸ASPECTOS GERAIS:
→ Não existe nenhum exame que, isoladamente, seja suficiente para firmar o diagnóstico de EM.
→ Para o diagnóstico, é necessário a demonstração de disseminação em tempo e espaço, ou seja, os
achados clínicos ou de imagem devem ser em locais diferentes e ter características de lesões que
surgiram em tempos diferentes.
⎸CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE MCDONALD PARA ESCLEROSE MÚLTIPLA (2017):
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→ Ponderações acerca dos critérios de de McDonald:
○ As lesões inflamatórias desmielinizantes devem ocorrer em momentos distintos (geralmente, ≥1
mês de diferença).
○ Não pode existir melhor explicação para os achados, senão a EM.
○ Os critérios diagnósticos permitem que o diagnóstico seja feito com base nos dados clínicos
isolados, desde que testes de exclusão apropriados sejam realizados.
○ A evidência clínica de uma lesão exige achados objetivos no exame neurológico, e não
apenas um sintoma.
○ Episódios repetidos de disfunção neurológica que poderiam ser explicados com base em uma lesão
não é evidência suficiente para diagnosticar EM.
OBS: Esses critérios não servem para evolução da doença, apenas para fechar o diagnóstico.
⎸LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO:
→ O exame do LCR é útil em muitos casos, mas NÃO é obrigatório se:
○ Pacientes com apresentação clínica típica e/ou
○ Evidência por RM de doença disseminada.
→ A avaliação do LCR inclui contagem de células, proteína total, glicose, índice de IgG e eletroforese
para avaliar um padrão de bandas oligoclonais com uma amostra sérica pareada.
○ A presença de proteína básica de mielina não é específica para EM porque ela pode ser elevada
após qualquer ruptura de tecido no SNC.
○ Bandas de IgG oligoclonais no LCR ou um índice de IgG elevado fornece evidência para
produção intratecal de imunoglobulinas.
• Entretanto, embora bandas oligoclonais sejam comuns em EM, elas também ocorrem com
infecção ou outros processos imunomediados.
• Como resultado, o teste não tem especificidade para EM e tem sensibilidade de somente
85 a 90% de pacientes com EM clinicamente definitiva.
• Bandas oligoclonais em espelho, no soro e no LCR, podem sinalizar um processo imune
sistêmico com envolvimento do SNC.
○ A avaliação do LCR, geralmente, é recomendada se um diagnóstico alternativo for considerado,
especialmente se houver suspeita de um processo infeccioso ou neoplásico (p. ex., febre, sudorese,
história de viagem não rotineira, picada de carrapato ou erupção cutânea).
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○ A análise do LCR também pode ser útil se os critérios clínicos ou da RM estiverem incompletos
para fornecer confirmação do diagnóstico.
⎸TESTE DE POTENCIAL EVOCADO:
○ Os potenciais evocados podem ser úteis em algumas situações para documentar a evidência
objetiva de condução diminuída devido à desmielinização em locais diferentes daqueles reconhecidos
clinicamente.
○ Entretanto, potenciais evocados visuais (PEVs), potenciais evocados auditivos do tronco encefálico
(BERA), e potenciais evocados somatossensoriais são menos sensíveis e menos específicos para EM que
a RM de alta resolução.
• Os PEVs multifocais podem ser mais sensíveis que PEVs globais em revelar áreas focais
de condução anormal ao longo do nervo óptico.
⎸TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA:
○ Esse exame é realizado com um dispositivo instalado no consultório que usa o reflexo da luz
infravermelha (de fonte exógena direcionada através da pupila) na parte posterior do olho para quantificar a
espessura dos tecidos da retina, incluindo a camada de fibras nervosas da retina peripapilar e as
camadas da mácula.
○ Esse teste, que tem sido amplamente usado no glaucoma, pode monitorar danos às células dos
axônios das células ganglionares da retina, tanto no quadro de neurite óptica aguda quanto na detecção
de dano neuroaxonal subclínico.
○ O afinamento da camada de fibras nervosas da retina se relaciona com atrofia cerebral e pode
ser útil como marcador substituto da neurodegeneração mais global em EM.
3. COMPREENDER O TRATAMENTO E O PROGNÓSTICO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA:
⎸TRATAMENTO:
→ ASPECTOS GERAIS:
○ Pode ser dividido em:
1. Terapia sintomática.
2. Uso de agentes modificadores da doença (reduzem a atividade biológica da EM).
3. Medidas não farmacológicas.
○ Ainda não existem tratamentos que promovam remielinização ou reparo neural, mas diversas
abordagens promissoras estão sendo investigadas.
○ Muitos medicamentos visam aos aspectos específicos da EM, como:
• Depressão, fadiga, espasticidade muscular, dor, insônia e disfunção vesical, intestinal e
sexual.
○ Antes de se considerar uma terapia sintomática, o paciente deverá ser orientado sobre a
finalidade do medicamento e o perfil de efeitos colaterais.
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• Ao aprender que esses fármacos não exercem impacto duradouro sobre a atividade da
doença, os pacientes podem escolher não usar esses fármacos apenas para alívio dos sintomas.
○ As terapias sintomáticas começam melhor com doses baixas e, com frequência, demandam
titulações para obter o equilíbrio ótimo entre eficácia e efeitos colaterais.
○ A decisão de tratamento é mais bem elaborada em conjunto com o paciente, com base na
doença dele, os perfis de efeitos colaterais e de segurança dos vários medicamentos e a avaliação do médico
quanto à gravidade e ao prognóstico.
→ TRATAMENTO DOS SINTOMAS ESPECÍFICOS:
○ Depressão e labilidade emocional:
• Cuidados apropriados de suporte e aconselhamento.
• Terapia antidepressiva com um dos medicamentos serotoninérgicos ou noradrenérgicos
“de ativação”.
♦ Representantes: Fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina ou
bupropiona.
○ Dor com insônia:
• Antidepressivos sedativos:
♦ Amitriptilina, nortriptilina ou trazodona.
♦ Administrados à noite, logo antes de se deitar, os quais podem ter os benefícios
anticolinérgicos adicionais sobre urgência urinária.
○ Espasticidade:
• Fisioterapia.
• Alongamentos.
• Administração de:
♦ Baclofeno:
→ Antagonista gaba (relaxante muscular de ação central).
→ Dose: 5 a 160 mg em doses divididas ou
♦ Tizanidina:
→ Agonista alfa adrenérgico (relaxante muscular de ação central).
→ Dose: 2 a 32 mg em doses divididas.
♦ Cada medicamento deverá ser iniciado como agente único em dose baixa à noite, ao
se deitar, aumentando gradualmente a dose para 3 ou 4 vezes/dia, com uma dose maior ao se
deitar visando aos sintomas noturnos.
♦ A redução progressiva do tônus muscular pode resultar em fraqueza.
○ Urgência urinária:
• Pode ser tratada efetivamente com:
♦ Anticolinérgicos (antimuscarínicos) como:
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→ Representantes: Oxibutinina (5 a 20 mg em doses divididas) ou tolterodina
(1 a 4 mg).
♦ Injeções intravesiculares focais de toxina botulínica, mas esses agentes podem
causar hesitação ou retenção urinária temporária.
○ Retenção urinária:
• Pode ser melhorada removendo-se medicamentos conhecidos como “indutores do problema”
(p. ex., anticolinérgicos e opióides).
○ Disestesias dolorosas e os espasmos distônicos paroxísticos:
• Podem ser manejados efetivamente com medicamentos antiepilépticos (p. ex.,
gabapentina, 300 a 5.400 mg/dia em doses divididas; pregabalina 75 a 600 mg/dia em doses
divididas; ou oxcarbazepina, 300 a 2.400 mg/dia em doses divididas) ou antidepressivos tricíclicos
(p. ex., amitriptilina, 10 a 150 mg; ou nortriptilina, 10 a 50 mg).
○ Disfunção sexual:
• Pacientes com disfunção erétil geralmente respondem bem aos inibidores de
fosfodiesterase tipo 5 (p. ex., sildenafila, tadalafila), os quais reforçam a vasodilatação do pênis.
• A orientação sobre o uso de lubrificação, de estimulação sensorial alternativa e o efeito
adverso do calor podem melhorar a função sexual.
○ Sintomas relacionados ao calor:
• Podem melhorar ao esfriamento.
• Dispositivos de resfriamento podem evitar esse fenômeno,mas não há benefício persistente
em induzir a hipotermia.
→ TRATAMENTO EM SURTOS DE DOENÇA:
○ CORTICOESTEROIDES:
• Representante:
♦ Metilprednisolona, 1 g/dia por VO ou IV por 3 a 5 dias (pulsoterapia) → São
efetivos para encurtar a duração e a intensidade de sintomas de uma exacerbação aguda,
mas não têm efeito comprovado na incapacidade duradoura.
♦ Dexametasona 16mg/dia, por cinco dias.
OBS: Deve-se descascar causas infecciosas antes de administrar o corticoide.
OBS: A imunoglobulina intravenosa (IVIG) e a plasmaférese ocasionalmente beneficiam pacientes
refratários aos esteroides, mas estudos falharam em mostrar benefícios coerentes, talvez porque só
pacientes com a doença do tipo II (componente humoral) têm a probabilidade de responder.
OBS: Na abordagem aguda, deve-se suspender todos os demais medicamentos.
→ TRATAMENTOS MODIFICADORES DA DOENÇA:
○ PRIMEIRA LINHA:
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• São utilizadas objetivando diminuir a atividade da doença.
♦ Diminuir a agressão pelas células T, os processos inflamatórios, reduzir a
apresentação de antígenos a prevenir a adesão das células T à BHE.
♦ Representantes: Interferons, acetato de glatiramer, fingolimode, dimetil fumarato e
teriflunomide.
• Fármacos de primeira escolha no protocolo do MS:
♦ Betainterferona.
♦ Acetato de glatirâmer:
→ Copolímero de quatro aminoácidos designado para imitar a proteína básica
da mielina.
→ Aplicado SC 20 mg/dia ou 40 mg SC, 3 vezes/semana.
→ Capaz de reduzir os surtos em cerca de um terço, sendo bem tolerado
pela maioria dos pacientes.
→ Os principais efeitos colaterais são reações locais no sítio da injeção e uma
reação sistêmica rara, autolimitada, consistindo em dor no tórax, palpitações e
ansiedade.
♦ Teriflunomida:
♦ Agente imunomodulador e anti-inflamatório que atua no bloqueio da
proliferação de linfócitos ativados, diminuindo a inflamação e dano à mielina no
SNC.
♦ Possui via de administração oral, maior adesão ao tratamento, facilidade de
administração, tolerabilidade, maior eficácia possibilidade de washout e facilidade de
armazenamento.
○ SEGUNDA LINHA:
• São uma opção quando o paciente não apresenta boa resposta com melhora clínica após
utilização em doses e tempo adequados das drogas de primeira linha.
• Representantes: Imunossupressores (azatioprina e mitoxantrone), anticorpos monoclonais
(natalizumabe e alentuzumabe).
• Natalizumabe:
♦ É um anticorpo monoclonal direcionado contra a cadeia da alfa 4-integrina da
molécula VLA-4 de adesão de leucócitos.
♦ Na dose de 300 mg IV cada 4 semanas reduz os surtos em 68%.
• Alentuzumabe:
♦ É um anticorpo monoclonal que visa ao CD52 em linfócitos e monócitos.
♦ Reduz as taxas de surto em cerca de 50% e pode reduzir a progressão da
incapacidade comparado com IFN-beta 1a.
♦ O medicamento é aplicado em cursos anuais, com 12 ou 24 mg/dia durante 5 dias
consecutivos no ano 1 e por 3 dias nos anos 2 e 3.
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♦ Efeitos colaterais graves associados ao alentuzumabe incluem risco de 20 a 25% de
desenvolvimento de doença autoimune da tireoide e casos raros de púrpura
trombocitopênica imune, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune e
síndrome de Goodpasture.
• Tratamentos experimentais:
♦ Transplante autólogo de células hematopoiéticas.
→ PREVENÇÃO:
○ Pacientes que se apresentam com um primeiro episódio desmielinizante como neurite óptica,
mielite transversa ou outro sintoma do tronco cerebral, encefálico ou cerebelar estão em risco de
desenvolver EM definida.
○ Em um estudo clínico randomizado, a minociclina (100 mg 2 vezes/dia) reduziu substancialmente
a progressão a curto prazo para EM, mas deixou de ser efetiva após 2 anos.
→ OUTRAS ABORDAGEM AO BEM-ESTAR:
○ Profilaxia contra osteopenia e osteoporose com vitamina D e cálcio e tratamento com bisfosfonatos.
RESUMO DO TRATAMENTO DA EM
→ Tratamento de surto:
○ Metilprednisolona EV 1g 3-5 dias
→ Tratamento com drogas modificadoras de doença:
○ 1° linha:
• Betainterferona 1a e 1b.
• Glatiramer.
• Teriflunomida.
○ 2° linha:
• Fumarato de Dimetila.
• Natalizumabe.
• Fingolimode.
• Alentuzumabe.
⎸PROGNÓSTICO:
→ Risco de morte anual 2x maior que o da população em geral.
→ Os pacientes com EM vivem, em média, 8 anos a menos que a população normal.
○ Tal achado reflete uma distribuição bimodal na qual muitos paciente têm duração normal da vida e
alguns morrem em razão da doença agressiva, deficiencia grave, infecção ou suicídio.
→ A maioria dos pacientes com EM clinicamente evidente termina por apresentar incapacidade neurológica
progressiva.
→ Somente 1/3 dos pacientes exigirá o uso de cadeira de rodas, mas 50% poderão necessitar de um
dispositivo de ajuda e quase 2/3 terão incapacidade que o impedirá de trabalhar.
→ Os afro-americanos e os homens de todas as raças tendem a apresentar curso mais agressivo e têm
maior probabilidade de ficar deficientes.
→ O prognóstico a longo prazo para a EM melhorou substancialmente nesses últimos anos, e a transição
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da EMRR para a EMPS ocorre agora em uma taxa anual de aproximadamente 1%, em comparação com 2 a
3% antes da disponibilidade de tratamento. Essa melhora quase certamente é o resultado, pelo menos em
parte, do uso disseminado das terapias modificadoras da doença para a EMRR.
→ Os pacientes com evolução favorável em longo prazo têm tendência a desenvolver menos lesões na
RM e apresentam menos atrofia cerebral durante os primeiros anos da doença e vice-versa.
→ Manifestações clínicas que sugerem melhor prognóstico:
○ Neurite óptica ou sintomas sensitivos no início.
○ < 2 recidivas no primeiro ano de doença.
○ Comprometimento mínimo após 5 anos.
→ Manifestações clínicas que sugerem prognóstico mais reservado:
○ Ataxia do tronco, tremor de ação, sintomas piramidais ou evolução progressiva da doença.
OBS: Alguns pacientes (<10%) apresentam uma variante benigna de EM e nunca desenvolvem
incapacidade neurológica. (EM benigna 15 anos após o início, tende a manter evolução benigna).
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4. ELUCIDAR A IMPORTÂNCIA DA ESCALA EDSS E DA RM NA AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DA
DOENÇA:
⎸ESCALA EXPANDIDA DO ESTADO DE INCAPACIDADE (de Kurtzke):
→ A escala EDSS (Expanded Disability Status Score) é uma medida amplamente utilizada que avalia a
incapacidade neurológica do paciente com EM (serve para acompanhamento).
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→ Ponderações acerca da escala EDSS:
○ A maioria dos pacientes com escore < 3,5 apresenta deambulação normal e, em geral, não tem
incapacidade.
○ A maioria dos pacientes com escores > 4,0 têm EM progressivas (EMPS ou EMPP),
comprometimento da marcha e, geralmente, incapacidade ocupacional.
⎸RESSONÂNCIA MAGNÉTICA:
→ Deve ser realizada em todos os pacientes com suspeita de EM.
→ Mais de 95% dos pacientes com EM clinicamente definida têm uma RM de cérebro anormal.
→ As lesões com hipersinal são muito característica, logo RM de cérebro normal deve sugerir um
diagnóstico alternativo.
→ A RM do cérebro também é útil em prognosticar um quadro futuro de EM quando ainda é uma síndrome
desmielinizante clinicamente isolada.
→ Os achados específicos da RM permitem a confirmação da doença disseminada no espaço (partes
diferentes do cérebro ou da medula espinal) e no tempo.
→ CARACTERÍSTICAS DAS PLACAS SUGESTIVAS DE EM (NA RM):
○ Áreas de hipersinal em T2 FLAIR.
• Permitem melhor discriminação das lesões supratentoriais suprimindo-se o sinal alto do LCR
nos ventrículos.
○ As lesões variam de 2mm a 2 cm.
• Às vezes podem parecer tumores.
○ Formato elíptico e bordas discretas.
○ Não é observado efeito de massa.
○ Realce com gadolínio.
• Sugere BHE permeável.
• Está relacionado a uma inflamação nova ou ativa nas lesões.
• Pode ser homogêneo, central ou em padrão de anel.
○ Áreas em T1 com hiposinal persistente antes do contraste (“buracos negros” ou “black-holes”)
correlacionam com a evidênica patológica de perda axonal e atrofia, ou sejam, são áreas de gliose
(a placa não está maisativa).
→ LOCAIS ONDE TIPICAMENTE SÃO ENCONTRADAS AS PLACAS:
○ Área periventricular (perpendicular a ela ou encostando nas paredes dos ventrículos).
○ Corpo caloso.
○ Pedúnculos cerebelares.
○ Tronco encefálico.
○ Área justacortical.
○ Medula espinal dorsolateral.
OBS: Lesões na substância cinzenta também ocorrem, mas a visualização é menos nítida na RM
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convencional.
1) Imagem ponderada em T2 sagital do cérebro e coluna cervical de paciente com esclerose múltipla. A
imagem mostra placa de sinal alto de C3-C5 na medula espinal.
2) Imagem ponderada em T1 após contraste de gadolínio axial mostrando lesão ativamente inflamada
com realce anular (seta) em paciente com esclerose múltipla.
3) Imagem ponderada em T1 axial mostrando numerosas áreas de sinal baixo em T1 (“buracos negros”),
dilatação ventricular e atrofia difusa.
a) Os “Black Holes” são lesões hipodensas (enegrecidas) distribuídas na substância branca do
SNC que surgem onde a células da glia (astrócitos e oligodendrócitos) substituíram a bainha
de mielina destruída envolta nos axônios. Esse processo resulta da agressão crônica pelas
células linfoides e citocinas a bainha de mielina e formação de placas cicatriciais.
1) Imagem FLAIR axial do cérebro de paciente com esclerose múltipla, revelando lesões clássicas
periventriculares múltiplas e lesões de sinal alto na substância branca profunda.
2) Imagem FLAIR sagital do cérebro de paciente com esclerose múltipla, revelando lesões
periventriculares clássicas irradiando-se para fora dos ventrículos (setas).
3) O sinal dos “dedos de Dawson” na EM corresponde às lesões localizadas na substância branca
periventricular, com maior eixo perpendicular ao corpo caloso, com aspecto ovóide, relacionadas a
alterações inflamatórias ao redor das veias medulares.
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5. CONHECER A OFTALMOPLEGIA DE DEVIC (DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL):
⎸ASPECTOS GERAIS:
→ Sinônimos: Neuromielite óptica (NMO), oftalmoplegia de Devic ou doença de Devic.
→ A NMO é um distúrbio inflamatório agressivo caracterizado por ataques recorrentes de neurite óptica
e mielite.
→ Foi proposto o termo mais inclusivo distúrbio do espectro de NMO (DENMO) para incluir indivíduos com
formas parciais da doença, bem como aqueles com comprometimento de estruturas adicionais no SNC.
→ A NMO é uma doença autoimune associada a um autoanticorpo altamente específico dirigido contra a
aquaporina-4 (AQP4) → Proteína que transporta água no SNC.
○ Esse autoanticorpo está presente no soro de cerca de 70% dos pacientes com diagnóstico clínico de
NMO.
→ A AQP-4 localiza-se nos pedicelos dos astrócitos em estreita aposição às superfícies endoteliais, assim
como nas regiões paranodais próximo dos nodos de Ranvier.
→ Os astrócitos são danificados pela inflamação mediada por autoimunidade, bem como pela
desmielinização.
→ EPIDEMIOLOGIA:
○ É mais frequente em mulheres (> 3:1) e negros.
○ Normalmente começa na vida adulta.
○ Estima-se que a prevalência global seja de 1,82 a cada 100 mil habitantes.
→ DIFERENÇAS EM RELAÇÃO À ESCLEROSE MÚLTIPLA:
○ É de fundamental importância, especialmente no início de sua apresentação, diferenciar a NMO
da esclerose múltipla (especialmente quanto à neurite óptica).
○ Nos pacientes com NMO:
• Os episódios de NO podem ser BILATERAIS e produzir GRAVE perda visual (incomum na
EM).
• A mielite pode ser grave e transversa (rara na EM) e, em geral, é longitudinalmente
extensa, acometendo três ou mais segmentos vertebrais contíguos.
• Diferentemente da EM, normalmente não ocorrem sintomas progressivos na NMO.
→ CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS CENTRAIS DA NMO:
○ Neurite óptica.
○ Mielite aguda.
○ Síndrome da área postrema: Episódio de soluço, náusea ou vômitos de outro modo inexplicáveis.
○ Síndrome do tronco encefálico aguda.
○ Narcolepsia sintomática ou síndrome clínica diencefálica aguda com lesões diencefálicas típicas na
RM.
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○ Síndrome cerebral sintomática com lesões cerebrais típicas.
⎸OUTROS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS:
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