APG 10- Hepatites

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APG 10
Compreender a classificação das hepatites e as características microbiológicas e
sorologias virais.
Epidemiologia, etiologia, fisiopatologia, manifestações clínicas, período de
incubação, transmissão e diagnóstico das hepatites virais A,B,C,D,E.
Entende-se hepatite os quadros que apresentam uma alteração difusa no
parênquima hepático, caracterizadas por lesão necroinflamatória dos hepatócitos de níveis
variáveis.
HEPATITE A (HAV)
Os focos da doença podem ser difíceis de ser controlados, pois casos podem ser
assintomáticos entre crianças menores de 5 anos de idade. Ela está se deslocando para as
idades mais avançadas.
Pessoas que ingerem água e alimentos contaminados, pessoas que viajam para
áreas endêmicas, usuários de drogas.
Epidemiologia
Relacionada ao nível de desenvolvimento econômico, grau de saneamento,
condições de higiene.
Em populações onde as condições sanitárias são inadequadas, a maioria das
crianças infectadas nos primeiros anos de vida, desenvolvem de forma assintomática e
quando chega nos 10 anos, a população já é quase toda imune. Ásia, África e certos locais
da américa latina.
Na Europa, onde há condições sanitárias, há um aumento de casos clínicos e fatais,
pois a doença atinge a idade adulta e se desenvolve de forma sintomática.
Transmissão
Adquirida principalmente via fecal-oral, contato pessoa a pessoa (contato
prolongado) e ingestão de água ou alimentos contaminados por fezes de indivíduos
infectados. Raramente por transfusão sanguínea.
Estrutura viral
O HAV pertence à família Picornaviridae e é o único membro do gênero Hepatovirus.
Tem formato icosaédrico, não envelopada.
As partículas são bastante estáveis no ambiente, especialmente quando associadas
a matéria orgânica, apresentando um elevado grau de resistência a pH baixos e
temperaturas elevadas.
Manifestações clínicas
Período de incubação: 15 a 50 dias com média de 30 dias, onde ocorre a replicação
viral ativa e excreção viral nas fezes.
Caracterizada como uma doença aguda na maioria das vezes;
Podem variar desde assintomática ou até hepatite fulminante.
A transmissão do vírus pode ocorrer durante a fase pré-clínica, devido à elevação
da carga viral que é excretada.
A segunda fase “prodomica” aparecem sintomas nao especificos e pode variar
desde alguns dias antes da icterícia. Em mais da metade dos pacientes caracterizados por:
anorexia, febre, fadiga, mal-estar, mialgia, náuseas, vómitos.
Esses sintomas da prodomica tendem a diminuir quando têm o aparecimento da
icterícia.
A terceira fase ictérica ou de hepatite viral aguda começa dentro de 10 dias após
os sintomas e é com o aparecimento de urina escura devido à excreção de bilirrubina,
fezes claras e amarelamento da pele e mucosas.
O paciente se recuperar totalmente após 2 meses
Ocasionalmente, lesões mais extensas no fígado podem ocorrer, levando a lesão
hepática grave, insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante.
Patogênese
Ocorre geralmente após ingestão de HAV em material contaminado por fezes. Entra
pela via gastrointestinal é absorvido e se prolifera na mucosa digestiva. Após a proliferação
o HAV circula na corrente sanguínea e através da circulação portal e sistêmica chega ao
fígado onde inicia a replicação viral nos hepatócitos. Nos hepatócitos o RNA do HAV tem
função de RNA mensageiro e é utilizado para a síntese de novas partículas virais. As novas
partículas virais são eliminadas pelos hepatócitos e chegam aos canalículos biliares; em
seguida são encontradas na bile e no intestino, onde infectam as fezes. As partículas são
eliminadas nas fezes no inicio da infecção, antes do aumento da alanina aminostransferase
(ALT) e aparecimento dos sintomas ou icterícia. Os pacientes infectados com o HAV que
são assintomáticos também eliminam os vírus das fezes e podem ser fonte de infecção da
doença.
Fisiopatologia
Aceita-se que a magnitude da lesão celular, nas hepatites agudas, dependa da
carga viral e da capacidade de multiplicação do agente viral.
Por sua vez, tem importância a resposta despertada pelo hospedeiro, classificada
como:
1. não específica, dependente da participação de interferon, complemento e linfócito
NK;
2. de células killer, como neutrófilos e macrófagos, as quais requerem anticorpos
para sua atuação;
3. especificidade exercida pelos linfócitos T citotóxicos (CTC).
Esses mecanismos atuam visando a eliminar o agente viral, precipitando a lise
celular. Quando essas respostas se revelam eficientes e precoces, propiciam a cura
sorológica e restituição total do parênquima, não facilitando a instalação de estado de
portador ou de hepatite crônica. Além desses efeitos, o vírus pode lesar a célula do
hospedeiro ao interferir diretamente com o seu maquinismo, ou exercer toxicidade a partir
de seus produtos.
Na hepatite por vírus A, a lesão do hepatócito provavelmente decorre de
citotoxicidade mediada por células imunocompetentes. Uma resposta imune exagerada
pode gerar a hepatite fulminante.
Na hepatite por vírus B, o dano maior é causado pela reação do hospedeiro. A
resposta imunológica é mediada por células e dirigida contra o antígeno core, que se
expressa na superfície do hepatócito. A reação elimina o antígeno e o hepatócito. No estado
de hospedeiro sadio, a resposta imunológica é inadequada e há tolerância ao vírus. Esse
estado de tolerância pode ser ultrapassado a qualquer momento, com a emergência de
clones de células T reativas levando à inflamação e à necrose celular.
Na hepatite crônica, o mecanismo de lesão depende de linfócitos T citotóxicos que
atacam o complexo molecular composto por antígenos virais e HLA (de
histocompatibilidade) dispostos na superfície do hepatócito. É possível que outros fatores
intervenham, como lesão celular por citocinas.
Na hepatite por vírus C, o mecanismo de lesão celular não é bem entendido, mas
acredita-se que também seja imunológico. Não se sabe se o vírus é citopático. É possível,
ademais, que uma exagerada variação de proteínas do envelope viral facilite uma evasão à
resposta imunológica do hospedeiro, levando à persistência da infecção pelo vírus C.
Diagnóstico
Bioquímico:
Da função hepática, não é especifico pois apenas indica que o paciente apresenta
alterações bioquímicas que podem estar relacionadas à inflamação no fígado.Entre os
testes bioquímicos incluem a medição da bilirrubina total no soro, fosfatase alcalina (ALT) e
aspartato aminotransferase (AST), mas apenas ALT é um teste específico para a hepatite.
ALT é localizada principalmente no fígado, e é limitada para o citosol dos
hepatócitos, enquanto AST é encontrada na mitocôndria e citosol.
Isso pode explicar o padrao das transaminases observados em muitas formas de
doenças hepáticas, na aguda o ALT vai estar mais alto que o AST. A lesão hepatocelular
torna-se evidente devido à acentuada elevacao dos niveis das trasaminases hepáticas.
Sorológico
Ensaios imunoenzimáticos (ELISA) feito através da detecçao de anti-HAV IgM.
Aparece após o período de incubação viral.Geralmente aumentam rapidamente entre 4 a 6
semanas após a infeccao e , em seguida caem para níveis indetectáveis dentro de 4 a 6
meses.
Os anticorpos anti-HAV IgG persistem por anos e fornecem protecao contra a
reinfeccao.(IgG).
Ensaio imunocromatográfico
Conhecidos como teste rápido, podem ser utilizados para detecçao de anti-HAV IgM
e IgG.
Diagnóstico molecular
Métodos moleculares como amplificacao em cadeia da polimerase (PCR) nao sao
utilizados rotineiramente, mas sao ferramentas uteis para estudar o curso clinico da doenca,
genotipagem, caracterizacao viral.
HEPATITE B (HBV)
A hepatite B é a mais perigosa das hepatites e uma das principais doenças do
mundo. Os portadores podem desenvolver doenças hepáticas como cirrose e carcinoma
hepatocelular.
Epidemiologia
De acordo com a OMS, 240 milhões de pessoas estao cronicamente infectadas pelo
HBV.
Entre 1999 e 2020, foram notificados 245.389 casos confirmados, a maioria
concentrado na regiao sudeste (35%), Sul (32%), nordeste (10%) e contro oeste (9%).
Em 2020 ataxa caiu para 2,9 casos para cada 100 mil habitantes.
Vírus da hepatite B
O vírus da hepatite B é o único vírus de DNA causador de hepatite na espécie
humana. O VHB pertence ao grupo dos hepdnavírus.
Sua transmissão se dá pelas vias parenteral, sexual e vertical. Transmitido
sobretudo através de soluções de continuidade da pele ou de mucosas em pessoas em
contato próximo, compartilhamento de agulhas, seringas.
A infecção pode ser assintomática, com produção de anti-HBs (anticorpo protetor) .
O genoma do VHB codifica várias proteínas, como o AgHBs, que é um antígeno de
superfície e o marcador mais comum de infecção viral. O anti-HBs é um anticorpo protetor
contra nova infecção e se forma também após a vacinação, quando é o único marcador
detectável do VHB. O antígeno do core do VHB (AgHBc) é de detecção difícil no soro e,
portanto, pouco usado como marcador laboratorial. O anticorpo anti-HBc é um bom
marcador no rastreamento da infecção pelo VHB, já que expressa tão somente a memória
imunitária de contato prévio com o vírus, sendo encontrado em indivíduos positivos tanto
para o AgHBs como para o anti-HBs. Sua fração IgM é marcador importante de hepatite
aguda causada pelo vírus, já que a simples positividade do AgHBs em caso de hepatite
aguda pode ser devida a um outro vírus que infecta um portador crônico do VHB. O AgHBe,
outro antígeno do vírus, é marcador de replicação viral, sendo que o anti-HBe sinaliza a
parada de tal replicação. No entanto, é possível encontrar níveis elevados de DNA viral na
presença de anti-HBe, o que traduz o surgimento de mutantes do vírus. A proteína X,
expressa sobretudo nas fases avançadas da infecção, parece atuar como proteína
transformadora, interferindo na expressão de genes que controlam a proliferação celular,
como TP53 e RAS, além de participar na expressão do fator de transcrição nuclear NFκB.
Com tantos marcadores moleculares de infecção e replicação viral, a hepatite B é a mais
bem caraterizada laboratorialmente.
Os marcadores do VHB podem ser detectados também por imuno-histoquímica. O
AgHBs localiza-se no citoplasma de hepatócitos, podendo tomá-lo inteiramente,
parcialmente ou ter distribuição predominantemente submembranosa ou perinuclear. O
AgHBc é identificado sobretudo no núcleo de hepatócitos; no citoplasma, é visto em casos
de máxima replicação viral, como em fígados transplantados ou em pacientes
imunodeficientes. Na hepatite aguda, como as células infectadas são eliminadas por
mecanismos imunitários, tais marcadores são negativos; aparecem na fase crônica, quando
indicam cronificação de hepatite com vários meses de duração.
Quadro clínico
A hepatite B pode variar desde uma doença aguda autolimitada, até uma forma
grave como hepatite fulminante, cirrose hepática.
Período de incubação de 50-180 dias, com média de 75 dias. . Após este tempo
inicia-se o chamado período prodrômico (pre-ictérico), que dura vários dias e se caracteriza
pelo aparecimento de fraqueza, anorexia e mal-estar geral. Nesta fase, os doentes podem
sentir dores abdominais difusas, náuseas, intolerância a vários alimentos, desconforto
abdominal e vômitos.
O aparecimento de icterícia, com colúria e hipocolia fecal (período ictérico), ocorre
em somente 20% dos doentes, sendo a hepatite B uma doença assintomática no restante
dos casos. Quando aparece a icterícia, os sintomas gerais, como febre e mialgias,
diminuem de intensidade. Neste momento se elevarão os níveis séricos das bilirrubinas,
principalmente da fração direta. As transaminases estarão muito elevadas no soro,
expressando a ocorrência de lesões hepatocíticas. Este quadro ictérico costuma durar cerca
de 20 dias ou mais, e pode, às vezes, provocar pruridos cutâneos. O período de
convalescência dura, em media, de 20 a 30 dias
HEPATITE C
De 1999 a 2020, foram notificados no Brasil 262.815 casos confirmados de hepatite
C no Brasil, sendo 58,9% no Sudeste, 27,5% no Sul, 6,5% no Nordeste, 3,6% no
Centro-Oeste e 3,5% no Norte. Observase que as taxas de detecção dos casos
confirmados de hepatite C para o país e regiões apresentaram uma elevação a partir de
2015, quando a definição de caso confirmado para fins de vigilância epidemiológica se
tornou mais sensível
O vírus da hepatite C (VHC) é a principal causa de hepatite crônica no mundo todo.
A transmissão se faz essencialmente via parenteral, variando período de incubação
de 15 a 150 dias.
O VHC, um vírus de RNA da família dos flavivírus, é muito instável, por causa da
baixa fidelidade de sua RNA polimerase. Por isso, com frequência surgem tipos e subtipos
virais diferentes, o que traz implicações importantes como: dificuldade de produzir vacina e
um tipo viral que não confere proteção contra o outro.
No soro de indivíduos infectados pelo VHC, encontram-se anticorpos anti-VHC
dirigidos contra proteínas virais. Sua presença não discrimina fases agudas ou crônicas.
Assim, a caracterização de infecção ativa pelo VHC é feita pela detecção e, eventualmente,
pela quantificação do RNA viral no soro por PCR. Não existe método imuno-histoquímico
para identificar o VHC no parênquima hepático.
De outra parte, sua cronificação é muito mais frequente do que nas demais
hepatites virais, atingindo índices de 50 a 80% em diversas séries, especialmente em
pacientes do sexo masculino, maiores de 40 anos e com transmissão por via parenteral.
Muitas vezes, a evolução é assintomática ou com manifestações clínicas muito discretas,
mas mesmo assim pode estar em curso lesão hepática de gravidade variável que, se não
diagnosticada e não tratada, em 2 ou 3 décadas pode chegar à fase cirrótica. Nas etapas
avançadas de lesão, podem surgir graves manifestações clínicas decorrentes de
insuficiência hepatocelular e hipertensão portal, havendo também maior risco de carcinoma
hepatocelular.
HEPATITE D
No período de 1999 a 2020, foram notificados no Brasil 4.150 casos confirmados de
hepatite D. A maior ocorrência se deu na região Norte, com 74,8% dos casos notificados,
seguida das regiões Sudeste (10,4%), Sul (6,3%), Nordeste (5,3%) e Centro-Oeste (3,2%).
Em 2020, foram notificados 70 casos no país, sendo 36 (51,4%) na região Norte.
O vírus da hepatite delta (VHD), mutante de viroides vegetais, depende do envoltório
do vírus B para sua replicação e expressão. VHD e VHB podem ser transmitidos
concomitantemente a indivíduos suscetíveis (coinfecção) ou o VHD pode superinfectar um
portador doente ou assintomático do VHB.
A associação com o VHD agrava a hepatite B, tanto na fase aguda como na crônica.
O marcador sorológico mais utilizado na infecção pelo VHD é o anticorpo antidelta
(anti-HD). Tal como o anti-HBc, o anti-HD representa expressão de memória imunitária,
estando presente em indivíduos com infecção atual pelo complexo VHB/VHD ou naqueles
imunizados naturalmente e portadores do anticorpo protetor para ambos os vírus (anti-HBs).
A quantificação do anti-HD tem valor para se distinguirem formas agudas e crônicas; na
fase crônica, encontram-se títulos mais elevados do anticorpo. Anti-HD do tipo IgM aparece
na fase aguda da infecção. O vírus pode ser monitorado também por detecção do seu RNA
no soro. O melhor marcador de infecção pelo VHD é a identificação imuno-histoquímica do
antígeno delta (AgHD) no núcleo de hepatócitos, nas formas agudas e crônicas.
HEPATITE E
o vírus da hepatite E (VHE) causa, após curto período de incubação (em média 6
semanas), doença geralmente benigna que habitualmente não se cronifica. Difere da
hepatite A, porém, porque o grupo etário mais acometido é de adolescentes. O vírus é
transmitido por alimentos (sobretudo carne de porco) ou por transfusão sanguínea. A
doença é particularmente grave em mulheres grávidas, nas quais formas fulminantes
chegam a quase 20% dos casos. A distribuição geográfica aparentemente não é universal,
tendo sido descritas epidemias sobretudo pelos genótipos 1 e 2 na Índia, no Paquistão, no
Uzbequistão, no norte da África e no México. Nos Estados Unidos, na França, no Japão, na
Inglaterra e na Alemanha, predominam os genótipos 3e 4.
O VHE é vírus de RNA do grupo do calicevírus, sendo seu marcador de maior
importância o anticorpo anti-HE. O AgHE pode ser identificado nas fases iniciais da doença
no soro, no parênquima hepático, na bile e nas fezes. Diante das condições sanitárias de
muitas cidades brasileiras, é surpreendente a escassez de relatos de surtos de tal infecção
no Brasil. Os achados histológicos de hepatite E aguda compreendem, em geral, formas
leves a moderadas de hepatite lobular, com acúmulo de pigmento biliar em hepatócitos e
em canalículos biliares. A presença de polimorfonucleares no infiltrado lobular ou portal
também difere do habitual predomínio de linfócitos nas demais hepatites virais. Estudos
franceses e alemães relatam casos mais graves com necrose hepatocelular confluente e
formas colangíticas.
Estudos ainda incipientes sugerem que os genótipos 3 e 4 do VHE possam ser
menos patogênicos para humanos. Fatores do hospedeiro também devem ser importantes,
pois hepatites agudas graves são encontradas em mulheres grávidas, enquanto casos de
cronificação são descritos em indivíduos imunossuprimidos.
Formas de manifestação das hepatites virais
Uma vez infectado por um ou mais desses vírus hepatotrópicos, o indivíduo pode ter
as seguintes formas de apresentação: (1) infecção assintomática; (2) hepatite aguda
(ictérica ou anictérica); (3) hepatite fulminante; (4) hepatite crônica; (5) portador
assintomático.
Hepatite aguda
Hepatite aguda pode ser esporádica ou epidêmica, transmitida por via fecal-oral
(VHA, VHE) ou parenteral (VHB, VHC, VHD), esta em consequência de transfusão de
sangue ou hemoderivados ou injeção de drogas ilícitas. O quadro clínico inclui
manifestações gerais como anorexia, náuseas e colúria; icterícia distingue as formas
ictéricas das anictéricas; os casos mais graves ou fulminantes estão sempre entre as
primeiras. Na maioria dos pacientes, a infecção aguda pelos vírus das hepatites é
clinicamente assintomática.
Hepatite crônica
A persistência de inflamação (hepatite) associada a níveis séricos elevados de
aminotransferases por mais de 6 meses constitui uma hepatite crônica (HC). Nas HC virais,
persistem também por mais de 6 meses os marcadores séricos indicativos de replicação
viral. Hepatites crônicas podem ser causadas por vírus das hepatites B, C e delta, havendo
evidências recentes de que a hepatite E possa cronificar em pacientes imunossuprimidos.
Autoimunidade, uso de fármacos e doenças metabólicas (p. ex., doença de Wilson)
mostram lesões que também preenchem os critérios de HC, restando ainda alguns casos
em que a causa não é identificada.
Como nem sempre é possível informação precisa sobre o início da doença, que
muitas vezes é oligo ou mesmo assintomática, o parâmetro básico para o diagnóstico de
uma hepatite crônica é o anatomopatológico. O emprego de técnicas não invasivas para
estimar a “rigidez” do fígado, mediante elastografia isolada ou acoplada à ultrassonografia,
contribui para estabelecer o estadiamento, complementa o estudo anatomopatológico e
auxilia no monitoramento da resposta terapêutica. O também auspicioso avanço no
conhecimento dos mecanismos moleculares das hepatites permite hoje classificação
centrada na etiologia do processo, enquanto a integração morfológico-molecular traz
informações valiosas sobre a história natural e a eficácia do tratamento.
Clinicamente, hepatite crônica pode ser sintomática ou não. Na forma sintomática,
os pacientes apresentam cansaço, redução do apetite e, às vezes, icterícia. Cerca de um
terço dos pacientes com hepatite crônica pelo VHC desenvolvem crioglubulinemia.
Laboratorialmente, há redução na atividade de protrombina e elevação de
aminotransferases.
A classificação histopatológica das hepatites crônicas surgiu da necessidade de se
fornecerem informações objetivas, reprodutíveis e com correlação com os aspectos clínicos
e terapêuticos. Para isso, em biópsias o patologista deve descrever: (1) aspectos ligados ao
estadiamento, ou seja, a extensão da lesão (quanto da arquitetura lobular foi
comprometido); (2) alterações necroinflamatórias, indicando a graduação da atividade das
lesões, que devem ser especificadas em portais, periportais e parenquimatosas (lobulares).
Apesar da grande variação entre os atuais sistemas de escores, a graduação dessas
variáveis é padronizada de 0 a 4, tanto para o estadiamento como para a avaliação da
atividade necroinflamatória
Hepatite crônica C
Estudos longitudinais mostram índices variados de cronificação da infecção pelo
VHC, podendo atingir 50 a 80% nos casos pós-transfusionais em homens com mais de 40
anos. A maioria dos casos de infecção pelo VHC é diagnosticada em portadores
assintomáticos, como em exame de check-up ou em triagem para doação de sangue. A
evolução da infecção pelo vírus da hepatite C está indicada na Figura 23.43.
Além dos aspectos histológicos comuns das hepatites crônicas em geral, a hepatite
crônica C muitas vezes exibe infiltrado portal linfocitário mais exuberante, podendo formar
folículos linfoides com centros germinativos evidentes; às vezes, o infiltrado inflamatório
agride o epitélio dos ductos biliares portais. No parênquima, além de apoptose e necrose
focal de hepatócitos, é comum o encontro de linfócitos isolados ou em cordões
perissinusoidais. Pequenos agregados macrofágicos também podem ser vistos. Esteatose
macrogoticular é achado frequente, correspondendo provavelmente ao efeito citopático,
especialmente na infecção pelo VHC do genótipo 3. Esteatose em hepatite crônica não
deve ser confundida com esteato-hepatite, cuja caracterização será feita adiante. Na
infecção pelo VHC, o encontro de lesões histológicas de esteato-hepatite exige a procura de
outros agentes etiológicos, especialmente a associação com hepatite alcoólica ou, cada vez
mais, com a doença hepática gordurosa associada a distúrbios metabólicos (ver adiante).
Hepatite crônica B
A história natural da infecção pelo VHB é muito variável, dependendo do tipo do
vírus e da carga viral, mas principalmente do estado imunitário do indivíduo infectado.
Neonatos com infecção vertical ou infecção perinatal sofrem cronificação em mais de 90%
dos casos; em crianças infectadas entre 1 e 5 anos, o índice de cronificação é de 20 a 30%,
enquanto os infectados na vida adulta tal índice é inferior a 5%. Vacinação em massa ou,
pelo menos, de gestantes é medida eficaz no sentido de reduzir esse risco. O portador do
VHB pode apresentar larga gama de alterações morfológicas no fígado, desde lesões
discretas até quadros graves de hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular. O
portador crônico verdadeiramente “são” do VHB é o caracterizado por fígado
morfologicamente normal, no máximo com alterações inflamatórias discretas de padrão
reacional, sendo tais pacientes habitualmente assintomáticos e com mínimas ou nenhuma
alteração dos níveis séricos de aminotransferases. Os demais casos são considerados
pacientes com hepatite crônica, cujo prognóstico depende sobretudo do estado de
replicação viral, do perfil imunitário, da resposta à terapia antiviral e de eventual associação
com outras agressões ao fígado. A evolução da infecção pelo VHB está indicada na Figura
23.44. Mesmo hoje, em que as inovações terapêuticas são altamente promissoras, o
tratamento anti-VHB, habitualmente de longa duração, é capaz apenas de suprimir a
replicação viral, mas não de erradicar o vírus.
Histologicamente, alguns achados sugerem a presença do VHB: hepatócitos com
aspecto em vidro fosco correlaciona-se com acúmulo de AgHBs no citoplasma (Figura
23.45). A imuno-histoquímica detecta o AgHBs em 80 a 90% das infecções crônicas pelo
VHB (Figura 23.46 A). Outro antígeno de grande importância no monitoramento terapêutico
é o AgHBc, marcador imuno-histoquímico de replicação viral (Figura 23.46 B).
Imunodetecção de AgHBx, oncoproteína viral expressa principalmente em condições de
integração do genoma do VHB ao de hepatócitos, parece relacionada com maior risco de
carcinoma hepatocelular.
Referências:
MANUAL de hepatitesvirais / Organização: Vanessa Salete de Paula, Marcelle
Bottecchia, Livia Melo Villar, Vanessa Faria Cortes, Letícia de Paula Scalioni, Débora Lopes
dos Santos, Marcia Terezinha Baroni, Rachid Saab Cunha, Tainá Pellegrino Martins. - 1. ed.
- Rio de Janeiro: Rede Sirius; OUERJ, 2015. 215 p. : il.
Ministério da Saúde. Boletim epidemiológico das hepatites virais. Secretaria de
vigilância em saúde. 2021.
Filho, Geraldo B. Bogliolo - Patologia . Disponível em: Minha Biblioteca, (10ª edição).
Grupo GEN, 2021.