AINES ABORDAGEM CLÍNICA

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AINES ABORDAGEM CLÍNICA 
AINES = Antinflamatório não 
esteroides. 
 
Nós temos um grupo de fármacos com 
atividade antiinflamatória que 
produz esse efeito modulando os 
receptores de hormônios (esteroides 
endógenos)  Os corticoides. 
Como nos AINES o efeito analgésico, 
antiinflamatório e antitérmico deles 
independe da ação em esteroides  
Eles são chamados de não esteroidais. 
 
Os AINES podem ter 3 propriedades 
combinadas: 
 Ação antiinflamatória 
 Ação antitérmica (antipirética) 
 Ação analgésica 
Isso não significa que todos os AINES 
utilizados nas doses terapêuticas 
apresentaram essas 3 ações 
combinadas. 
 
EX: Dipirona é uma boa analgésica e 
antitérmica, mas possui fraca ação 
antiinflamatória. 
 
PROCESSO INFLAMATÓRIO 
A inflamação é uma resposta do 
organismo frente a uma lesão 
tecidual. Todas as vezes que um tecido 
é lesado, uma resposta inflamatória é 
montada objetivando: 
 Remover o agente agressor 
 Produzir reparo tecidual 
 
As lesões podem ser provocadas por 
diferentes estímulos agressores: 
- Térmicos 
- Químicos 
- Mecânicos 
 
Portanto o processo inflamatório é 
um processo de defesa do organismo. 
 
A inflamação não pode ser suprimida, 
pode ser limitado/ atenuado. 
 
Anti-inflamatórios são fármacos que 
visam reduzir o grau de inflamação 
nos tecidos – limitar a extensão das 
respostas inflamatórias, reduzindo os 
sinais clínicos da inflamação: 
 Dor 
 Rubor 
 
 
 Edema 
 Perda da função 
 
A inflamação NÃO pode ser 
extinguida, visto ao risco de infecção. 
 
Dependendo do tempo de duração do 
processo inflamatório, nós podemos 
classifica-la em: 
 Aguda 
 Crônica 
 
 Agudo  Caracterizado por um 
reparo tecidual + retorno a 
homeostasia abreviado. 
 Crônica  Caracterizado por um 
processo inflamatório anormal, 
aberrante, com uma prolongação 
da resposta inflamatória. 
As doenças crônicas estão associadas, 
geralmente, a inflamações crônicas. 
Isso porque a doença crônica possui 
um estímulo constante, produzindo a 
inflamação no caráter constante. 
 
EX - Alguns doenças autoimunes 
geram o processo inflamatório 
crônico: 
 Artrite reumatoide 
 Doenças cardiovasculares 
 Asma – Processo inflamatório 
crônico das vias respiratórias. 
 Esclerose Múltipla 
 Doenças inflamatórias 
intestinal  Doença de Crohn 
ou a retocolite. 
 Alzheimer – processo 
inflamatório estabelecido em 
neurônios colinérgicos, 
reduzindo a liberação de 
acetilcolina. 
 Câncer 
 
SINAIS DO PROCESSO 
INFLAMATÓRIO 
Os diversos mediadores 
inflamatórios produzidos durante 
o processo vão dar origem aos 
sinais cardinais ou sinais 
flogísticos da inflamação: 
 Calor 
 Rubor (vermelhidão) 
 Edema 
 Dor 
 
 
 Perda da função  Isso ocorre 
devido a não resolução do 
processo inflamatório. 
 
A maioria dos sinais está relacionado 
direta ou indiretamente com a 
vasodilatação: 
 A vasodilatação aumenta a 
chegada de sangue até o tecido  
Levando ao rubor. 
 A vasodilatação pode alterar a 
permeabilidade do capilar (o 
espaço entre as células endoteliais 
aumenta)  Levando ao edema 
(extravasamento de líquidos). 
 Dor está relacionado a formação de 
mediadores inflamatórios que 
estimulam nociceptores – 
prostaglandina, histamina, 
bradicinina, serotonina. 
 
CASCATA DO ÁCIDO 
ARAQUIDÔNICO 
A compreensão da cascata é essencial 
para entender os mecanismos dos 
AINES e os efeitos adversos que ele 
produz. 
 
A cascata do Ácido Araquidônico é 
chamada de cascata da inflamação, 
porque o Ácido Araquidônico é 
substrato para a produção de 
mediadores inflamatórios. 
 
O Ácido Araquidônico será degradado 
pela ação de várias enzimas que 
dependendo de qual enzima atua 
sobre ele um diferente mediador 
inflamatório ele irá formar. 
 
O Ácido Araquidônico não encontra-
se livre na célula, ele está ligado aos 
fosfolipídeos de membrana (na 
membrana plasmática). 
A ligação que une o Ácido 
Araquidônico a membrana é do tipo 
éster  Por isso dizemos que ele está 
esterificado junto aos fosfolipídeos de 
membrana. 
 
Quando ocorre uma injúria tecidual a 
atividade de uma enzima é ativada  
A fosfolipase A2. 
A fosfolipase A2 cliva a ligação que 
liga o Ácido Araquidônico a 
membrana. 
 
 
 
Após a liberação o Ácido 
Araquidônico estará disponível para 
sofrer a ação das enzimas. 
 
Fosfolipase A2  Torna disponível o 
substrato para a formação de 
mediadores. 
 
Dependendo da enzima que atua sobre 
o Ácido Araquidônico, diferentes 
mediadores são formados. 
 
Via das COX: Se as enzimas COX 
(Ciclo oxigenase) atuar sobre o Ácido 
Araquidônico irão surgir os 
mediadores: 
- Prostaciclina 
- Prostaglandina 
- Tromboxano 
 
Via da Lipoxigenase: Se as enzimas 
LIPOX (5-Lipoxigenase) atuar sobre 
o Ácido Araquidônico irão surgir os 
mediadores: 
- Lipoxinas 
- Leucotrienos 
 
Via do citocromo p450: Se as enzimas 
o citocromo P450 atuar sobre o Ácido 
Araquidônico irão ser formado os 
mediadores: 
- Ácidos epoxieicosatetraenólicos 
 
Via não enzimática: Transformará o 
Ácido Araquidônico em: 
- Isoprostanos 
 
Desta forma podemos analisar que é a 
enzima envolvida que determinará a 
classe dos mediadores inflamatórios a 
serem formados, que determina qual é 
a classe de eicosanoide formado. 
Todos os mediadores são eicosanoide, 
porque o nome do Ácido 
Araquidônico é chamado de Ácido 
Eicosanoide. 
 
Eicosanoide então são os produtos 
formados a partir do ácido 
eicosanoide. 
 
VIA DAS COX 
Nós possuímos pelos menos 2 tipos de 
enzimas Ciclooxigenases: 
 COX 1 
 COX 2 
 
 
 
A COX-1 é constitutiva, ou seja, ela 
faz parte da constituição dos tecidos e 
tem uma atividade basal. 
Durante o processo inflamatório a 
atividade da COX-1 pode ser 
aumentada. Mas sem a inflamação 
essa enzima também está na ativa, 
participando de atividades de 
manutenção (efeitos homeostásicos): 
 Proteção renal 
 Proteção gástrica 
 Função plaquetária  Ela 
estimula a agregação de 
plaquetas, contribuindo para a 
formação de trombos. 
 
A COX-2 é chamada de induzida, pois 
a sua atividade é induzida durante o 
processo inflamatório. Ela é ativada 
quando necessário porque ela 
participa de funções especializadas, 
sendo induzida nas células 
inflamatórias – ela predomina 
durante a inflamação crônica. 
 
Dependendo de qual COX o AINE 
atua, diferentes efeitos são gerados: 
- Tem AINE que é utilizado para 
prevenir doenças tromboembólicas 
- Tem AINE que produz doença 
tromboembólica. 
 
COX-3 
É existente uma possível terceira 
variante de COX (COX 3), encontrado 
no SNC, alguns consideram ela uma 
variação da COX 1. Ela é encontrada: 
- No córtex cerebral 
- Medula espinhal 
- Coração 
 
É sugerido que a sua atividade esteja 
envolvida na indução da dor e da 
febre. 
Isso explica o porque alguns AINES 
possui uma ação analgésica central 
melhor do que outras. EX: Dipirona, 
paracetamol – que são AINES com 
uma ação boa em cefaleias  
Possivelmente estes remédios agem em 
cima da COX-3. 
 
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
(FORMADO PELA VIA DAS COX) 
 Prostaciclina: produz 
vasodilatação, inibe a agregação 
plaquetária. 
 
 
 
 Prostaglandinas: responsáveis 
por gerar - dor, febre e proteção 
gástrica. Vasodilatação. 
 Tromboxano: produz 
vasoconstrição, induz a 
agregação plaquetária. 
 
Nem todos os tecidos do corpo 
sintetizam esses 3 mediadores. Ex: 
o endotélio vascular, os vasos são 
ricos em prostaciclina sintase, por 
isso temos que nos vasos há uma 
tendência a formação de 
Prostaciclina. 
 
As plaquetas são ricas em 
Tromboxano sintase e pobres em 
prostaciclina sintase  Então as 
plaquetas produzem muito 
Tromboxano. 
Então quando há uma inibição de 
produção de Tromboxano, pelo 
AAS, por exemplo, as plaquetas 
não produzem Tromboxano – 
diminuindo a agregação 
plaquetária.Esse é um medicamento utilizado 
no tratamento de prevenção de 
doenças cardiovasculares. 
 
A prostaglandina causa: 
Sensibilidade exagerada da dor, 
sendo ela liberada durante o 
processo inflamatório. 
Além disso, prostaglandina 
estimula receptor hipotalâmico 
levando a febre, com o aumento da 
temperatura corporal. 
 
Inibindo a prostaglandina, são 
reduzidos os níveis de: 
- Dor 
- Temperatura corporal 
 
Além disso, a prostaglandina 
poderá causar vasodilatação. Ela 
inibe a agregação de plaquetas. 
 
Proteção gástrica pela 
prostaglandina: 
A gastroproteção gerada pelas 
prostaglandinas é ocasionada 
através de 3 mecanismos: 
- Redução da liberação de Ácido 
Gástrico 
 
 
- Estimula o aumento da secreção 
gástrica de muco – este forma uma 
barreira física, impedindo que o 
ácido gástrico, pepsina e outros 
fatores agressores entrem em 
contato direto. 
- Estimula a produção do 
bicarbonato – este neutraliza a 
acidez gástrica. 
 
Desta forma, inibindo a 
prostaglandina, a gastroproteção é 
diminuída. 
 
FISIOPATOLOGIA DOS 
EICOISANOIDES 
A inflamação é uma resposta de 
defesa capaz de lesar ou destruir 
um agente agressor + promover o 
reparo tecidual. 
Mas a necessidade de fármacos 
anti-inflamatórios surge quando a 
resposta inflamatória é 
inapropriada, aberrante, 
persistente ou quando ela promove 
destruição aos tecidos. 
 
Os eicosanoides produzem resposta 
inflamatória. Os AINES aliviam a 
produção de eicosanoides e 
reduzem o processo inflamatório. 
 
FÁRMACOS ANTI-
INFLAMATÓRIOS 
Nós possuímos 2 grandes classes de 
fármacos anti-inflamatórios: 
 Anti-inflamatórios não 
esteroides (AINES) 
 Anti-inflamatórios esteroides 
(Glicocorticoide, corticosteroide, 
corticoides)  Eles recebem 
esse nome porque são agonistas 
de esteroides endógenos. 
 
Os AINES por sua vez: 
São divididos em 2 grupos: 
 AINES não seletivos (inibem 
COX-1 e COX-2) 
 AINES seletivos (inibem 
somente COX-2). 
Isso depende da capacidade que 
eles possuem de selecionar somente 
a COX-2 ou inibir a COX-1 + COX-
2. 
 
 
Os seletivos são chamados de 
Coxibs e possuem uma preferencia 
cerca de 100 vezes mais pela COX-2 
do que pela COX-1. 
 
Dentro dos agentes não seletivos, 
tem alguns agentes que possuem 
uma preferencia pela COX-2  
Eles não são tão seletivos como o 
Celecoxibe, mas tem uma 
preferencia pela COX-2. EX: 
Nimesulida, Piroxicam, 
Meloxicam. 
 
OBS: Os AINES não seletivos 
causam mais impacto sobre o trato 
gastrointestinal, pela inibição da 
prostaglandina. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS 
ANTI-INFLAMATÓRIOS 
Os corticosteroides e os AINES 
irão interferir na cascata do Ácido 
Araquidônico. 
 
Corticosteroide interfere na ação 
da fosfolipase A2  Portanto 
inibem a cascata logo de início, por 
isso eles possuem um efeito anti-
inflamatório muito pronunciado. 
 
Os AINES irão inibir a via das 
COX, inibindo a produção de: 
- Prostaciclina 
- Prostaglandina 
- Tromboxano 
Portanto eles limitam a produção 
de eicosanoides, limitando a 
extensão das respostas 
inflamatórias. 
 
Os Anti-inflamatórios possuem 
uma ação combinada: 
 Analgésica 
 Anti-inflamatória 
 Antipirética 
 
Apesar dos benefícios dos AINES 
atuais esses fármacos apenas 
suprimem os sinais da resposta 
inflamatória subjacente  Eles 
não revertem ou produzem 
resolução do processo inflamatório. 
 
EX: Possuo um processo 
inflamatório ocasionado pela 
artrite e está utilizando ibuprofeno 
 
 
 A inflamação é reduzida mas o 
quadro não é revertido, apenas a 
resposta inflamatória fica 
limitada. 
 
Alguns processos inflamatórios são 
finalizados após o uso de anti-
inflamatórios  Mas nem todo o 
processo inflamatório é 
solucionado durante o uso do 
fármaco. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
ANALGÉSICA 
Para poder entender esse 
mecanismo, é necessário 
compreender a fisiologia da 
nocicepção: 
 
A dor pode ser evocada por agentes 
agressores: 
 Térmicos 
 Mecânicos 
 Químicos 
 
Os nossos tecidos são ricos em 
terminações nervosas  Esses são 
chamados de nociceptores (fibras 
sensitivas) – esta fibra é capaz de 
detectar a presença de agentes 
agressores e transduzir esse sinal. 
Esse sinal é transduzido em um 
impulso elétrico que causa dor. 
 
 
A fibra mais periférica é uma fibra 
sensorial aferente primária. Na 
terminação nervosa dessa fibra eu 
tenho receptores que podem 
genericamente serem chamadas de 
receptores de dor. 
 
Esses receptores de dor podem ser 
estimulados pela: 
 Bradicinina 
 Serotonina 
 Prostaglandinas 
 
O AINE inibe a produção de 
prostaglandinas – reduzindo a 
ativação dos nociceptores, 
diminuindo a produção de impulso 
elétrico que seria conduzido até o 
 
 
SNC e transduzido em dor. Desta 
forma, nós possuímos uma 
diminuição da nocicepção. 
 
Os AINES são muito eficazes para 
tratar dor de origem inflamatória. 
 
Os AINES são eficazes nos casos 
de: 
 Dor de dente 
 Dismenorréia primária 
 Dor artrítica 
 Dor pós-operatória 
 Enxaqueca 
Na enxaqueca a dipirona e o 
paracetamol possuem uma ação 
boa, porém é necessário combiná-
los com triptanos ou com algum 
opioide. 
 
Considerações: 
- São eficazes contra dor de baixa a 
moderada intensidade. 
- Particulamente eficazes quando a 
inflamação causa sensibilização 
central e/ou periférica. 
- Ação analgésica muito menos 
eficaz do que os opioides 
- Não possuem eficácia contra a 
dor neuropática. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
ANTIPIRÉTICO 
O processo inflamatório de uma 
lesão tecidual produz citocinas 
inflamatórias: 
- Interleucinas IL-1 e IL-8 
principalmente. 
 
Essas interleucinas inflamatórias 
irão aumentar a produção de 
prostaglandina no hipotálamo, 
principalmente a prostaglandina 
E-2 (PGE2). 
 
A prostaglandina ativa o receptor 
hipotalâmico  intracelularmente 
haverá um aumento de AMPc – e o 
AMPc está relacionado ao 
aumento da temperatura corpórea, 
produzindo a febre. 
 
A ação antipirética dos anti-
inflamatórios se dá ao inibir a 
produção de prostaglandinas. 
 
 
 
A atividade antipirética desses 
fármacos provavelmente está 
relacionada com sua capacidade de 
reduzir os níveis de PGE2, 
particularmente na região do 
cérebro que circunda o hipotálamo.