Carbapenêmicos e Monobactâmicos

Prévia do material em texto

Farmacologia João Vitor P. Gama – MED 103 UV 
_______________________________________________________________________________________ 
 
CARBAPENÊMICOS E MONOBACTÂMICOS 
CARBAPENÊMICOS 
Descobertos no Japão em 1972 → pesquisas destinadas à identificação de substâncias inibidoras de beta-
lactamases 
• 1976: tienamicina (obtido de culturas do Streptomyces cattleya). Quimicamente muito instável, o 
que impede o uso clínico. 
A presença do anel carbapenêmico + anel beta-lactâmico dá a propriedade de agir com elevada potência 
contra Gram+ e Gram-. Tem grande estabilidade na presença da maioria das beta-lactamases produzidas 
Não há diferença clínica entre os 3 carbapenêmicos, o efeito é de classe. 
Mecanismo de ação 
• Semelhante aos outros beta-lactâmicos. São bactericidas 
o Ligação às PBPs/PLPs → lise da parede celular por inibição da formação dos peptidoglicanos 
• Resistência à inativação por beta-lactamases, inclusive as de espectro de ação ampliado (ESBL) 
• Atravessa com facilidade a parede celular de Gram- 
• Liga-se a todas as PBPs/PLPs 
Nefrotoxicidade e inativação renal do imipenem 
• Imipenem sofre hidrólise por uma dipeptidase renal (DHP-1, presente no túbulo contorcido 
proximal) ao circular e sofre filtração glomerular → fica inativo e os metabólitos causa lesão 
• DHP-1 não tem ação sobre penicilinas e cefalosporinas. A administração isolada de imipenem gera 
nefrotoxicidade, com necrose do túbulo proximal. 
• Imipenem somente é vendido associado com cilastatina (inibidor da DHP-1). É quimicamente 
semelhante ao imipenem (não tem ação antimicrobiana, nem antagoniza ou sinergiza a ação do 
antibiótico) e age por competitividade irreversível, sendo que sua afinidade é 30.000 vezes maior. 
• Imipenem + cilastatina → bloqueio do metabolismo renal → elevada concentração na urina e 
eliminação da nefrotoxicidade 
Farmacocinética 
• Não são absorvidos por VO 
• Eliminação renal (somente imipenem tem metabolismo). Meia-vida curta (1h, faz com que se 
administre em bomba de infusão contínua). 
• Efeito terapêutico 4-6h (efeito pós-antibiótico, depois que já se ligou ao sítio, mesmo que a 
concentração sérica caia, ele gera o efeito) 
• Imipenem liga-se pouco a proteínas séricas (entre 13-25%) 
• Distribui-se amplamente pelos líquidos e tecidos (incluindo humor aquoso). 
o Atravessa a barreira hematoencefálica, alcançando concentração liquórica correspondente a 
20% da concentração sérica. 
o Atravessa a barreira placentária, atingindo concentração terapêutica no feto e no líquido 
amniótico 
o É pequena a passagem para o leite materno. 
Espectro de ação 
• São os antibióticos de maior espectro de ação que conhecemos 
Farmacologia João Vitor P. Gama – MED 103 UV 
_______________________________________________________________________________________ 
• Agem contra algumas cepas de MRSA, pegam MSSA, todos os Streptococcus, todos os Gram- 
comunitários e de origem hospitalar. Também são capazes de cobrir anaeróbios (incluindo B. fragilis) 
• Algumas cepas de MRSA e alguns microrganismos de vida intracelular/atípicos (Chlamydia, 
Mycoplasma, Legionella) escapam dos carbapenêmicos. 
o Na verdade, para os atípicos há espectro in vitro, mas in vivo não, pois ficam dentro da célula. 
Nesses casos, geralmente usam-se macrolídios e quinolonas (concentram bem no espaço 
intracelular) 
• Fica com a grande indicação para infecções de origem hospitalar 
• O uso de carbapenêmicos leva a bactéria a produzir beta-lactamases contra outros beta-lactâmicos 
que vieram antes 
• Algumas Pseudomonas e Acinetobacter são resistentes. Resistência crescente em Klebsiella 
o Para Pseudomonas e Acinetobacter resistentes, só sobram as Polimixinas (antibioticoterapia 
de resgate; são como um detergente, dissolve a membrana; toxicidade muito alta) 
Resistência 
• Principal mecanismo é a produção de beta-lactamases (carbapenemases - KPC), embora tenham sido 
feitos para escapar disso 
• São indutores de beta-lactamases, que muitas vezes não destroem os carbapenêmicos, mas 
destroem cefalosporinas e penicilinas 
• Resistencia nas Pseudomonas por incapacidade de penetração nas porinas 
• Chlamydia, Mycoplasma, Micobacteria têm resistência intrínseca ao imipenem. 
• Embora ativo in vitro contra Campylobacter, Yersinia, Brucella e Nocardia, essa ação é desprovida de 
importância clínica, devido à pequena penetração do antibiótico nas células humanas 
• Os principais mecanismos são inativação enzimática e alteração da permeabilidade. São eficazes 
contra os outros mecanismos. 
Indicações 
• Infecções graves de origem hospitalar, principalmente por microrganismos com resistência 
selecionada a outros medicamentos 
• Infecções pós-operatórias graves, sepses hospitalares, infecções em pacientes com neoplasia e DM 
descompensado, infecções graves em neonatos e lactentes causadas por Gram- 
• Níveis de cura superiores a 90% em infecções respiratórias, ITU, ginecológicas, osteoarticulares e 
intra-abdominais (peritonite, Colecistite, abscesso hepático, subfrênico, pancreático e perirretal) e 
sepse. 
• Tem tido resultados favoráveis em meningoencefalites bacterianas 
Comparação 
• Todos os carbapenêmicos são terapeuticamente equivalentes 
• Meropenem tem maior atividade contra P. aeruginosa 
• Ertapenem tem maior meia vida, pior atividade contra P. aeruginosa e Acinetobacter, boa ação 
contra anaeróbios 
Reações adversas 
• Náuseas e vômitos 
• Convulsões (reduzem o limiar convulsivante; é uma característica marcante dos carbapenêmicos) 
• Hipersensibilidade, principalmente no sitio cutâneo. Há reação cruzada 
• Precisa de ajuste renal em paciente com IR, geralmente com prolongamento do intervalo 
Farmacologia João Vitor P. Gama – MED 103 UV 
_______________________________________________________________________________________ 
MONOBACTÂMICOS 
Aztreonam. É monocíclico (anel beta-lactâmico não está ligado a outro grupamento cíclico) 
Mecanismo de ação 
• Semelhante aos outros beta-lactâmicos, no entanto, tem baixa afinidade pelas PBPs de Gram+ e 
muita afinidade pelas PBPs de Gram- 
• São bactericidas 
Resistência 
• Naturalmente inativos contra Gram+ (baixa afinidade pela PBPs) 
• Não são indutores de beta-lactamases (cefalosporinas de 2ª e 3ª e carbapenêmicos são) 
• Resistente à maioria das carbapenemases 
• Não resiste às KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) 
Farmacocinética 
• Não é absorvido VO. Preferencialmente administrado IV, mas também pode IM 
• Pequena concentração na secreção brônquica, mas em geral é suficiente para agir contra os 
patógenos sensíveis. 
• Atravessa barreira placentária atingindo concentração terapêutica no feto e no líquido amniótico. 
• Aparece no leite materno em pequena quantidade (1% da concentração sérica) 
• Atravessa a barreira hematoencefálica (tanto em casos e meninge sã como em meninge inflamada, 
atingindo concentrações inibitórias para a maioria dos Gram-, podendo inclusive Pseudomonas) 
• Meia-vida sanguínea de 1,7 a 2h, o que permite administração em intervalos de 8h 
Espectro de ação 
• Gram-. 
• Atividade contra Pseudomonas aeruginosa exige concentrações mais elevadas, mas cerca de 90% das 
cepas são inibidas 
• Não age contra Legionella, Chlamydia e Mycoplasma. Ação pequena contra Enterobacter. 
• Atualmente, Gram- de origem hospitalar podem apresentar resistência. 
Indicações 
• Infecções por Gram-, especialmente de origem comunitária 
• ITU, pulmonares e ginecológicas, sepses e infecções osteoarticulares causadas por patógenos 
sensíveis 
• Iinfecções intra-abdominais cirúrgicas (peritonite, abscesso hepático, subfrênico, intra-abdominais 
de parede, pelviperitonites e apendicites). Nesse caso, deve ser associado a antimicrobianos ativos 
contra Bacterioides fragilis e outros anaeróbios (clindamicina, metronidazol, cloranfenicol) 
• Alternativa para tratar meningoencefalite por Gram- (Meningococo, Haemophillus, Enterobacterias) 
• Já foi usado com bonsresultados em meningite por Pseudomonas 
• Aztreonam pode ser eficaz em Gram- hospitalares, dependendo da sensibilidade do agente 
• Deve-se conhecer o agente antes de usar aztreonam 
Reações adversas 
• Em geral bem tolerado, praticamente isento de reações adversas 
• Flebite em 2%, geralmente após uma semana de uso. Dor e edema no local da injeção IM 
• Erupção maculopapular em 1%; outras manifestações de hipersensibilidade (febre, prurido, 
eosinofilia, púrpura etc.) são raras. 
Farmacologia João Vitor P. Gama – MED 103 UV 
_______________________________________________________________________________________ 
• Não tem hipersensibilidade cruzada a outros beta lactâmicos (exceto ceftazidima) 
• Pode ser usado, com os devidos cuidados, em pacientes alérgicos a penicilinas e cefalosporinas