Reações Adversas a Drogas

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Reações Adversas a Drogas 
 
Pela OMS, reação adversa à droga inclui toda a 
consequência não terapêutica do uso de uma 
droga, com exceção do seu abuso, 
envenenamento e falência terapêutica. 
A reação adversa a droga pode, ainda, ser definida 
como qualquer efeito indesejável na estrutura ou 
função da pele e ou sistêmicas, bem como dos 
anexos cutâneos ou das mucosas. 
à A pele é o órgão mais frequentemente 
acometido. 
HISTÓRICO 
Desde o século XIX Jadassohn e Almkvist já haviam 
observado alterações cutâneas provocadas pelos 
mercuriais, da mesma forma Brocq e Naegeli 
haviam constatado as erupções fixas a certas 
drogas. As reações as drogas descritas na ocasião 
devido ao grande número de nomes diferentes e 
epônimos apresentavam dificuldades na 
classificação. 
INTRODUÇÃO 
- Afeta 2% da população adulta e 
aproximadamente 4% da população pediátrica. 
- Acomete aproximadamente 10 a 20% dos 
pacientes hospitalizados, pois há o uso intenso de 
muitos medicamentos. 
- Acomete mais mulheres do que homens. 
- É maior em pacientes imunossuprimidos e AIDS 
com CD4 menor que 200 
- É maior em pacientes com uso de várias 
medicações 
- Drogas: antibióticos, psicotrópicos, 
anticonvulsivantes (Hidantoína), Alopurinol, AINES 
(Diclofenaco, Piroxicam), AAS. 
 
FISIOPATOLOGIA 
MECANISMOS NÃO IMUNOLÓGICOS 
- Reações Previsíveis: Efeitos Colaterais, 
Toxicidade e Interação Medicamentosa. 
- Reações Imprevisíveis: Intolerância, 
Idiossincrasia e Hipersensibilidade. Obs: 
intolerância (quantitativa), idiossincrasia 
(intolerância qualitativa). 
- Distúrbio Ecológico: Alteração da flora normal de 
microrganismos como pode ocorrer pelo uso de 
antibióticos. 
- Biotropismo: Determinadas drogas que são 
tóxicas para alguns microrganismos favorecem o 
desenvolvimento de outros, efeito biotrópico. 
MECANISMOS ALÉRGICOS 
As erupções por drogas causadas por mecanismos 
alérgicos obedecem aos tipos gerais de reações de 
hipersensibilidade. 
Os mecanismos imunes que podem estar 
envolvidos nas erupções por droga de caráter 
alérgico são: 
1) Mecanismos dependentes de IgE. 
2) Mecanismos citotóxicos. 
3) Mecanismos envolvendo complexos imunes. 
4) Mecanismos mediados pela imunidade celular. 
MECANISMOS DEPENDENTE IGE- REAÇÃO TIPO I 
- Decorrente da degranulação dos mastócitos com 
liberação de histaminas. 
- Resposta imune: IgE. 
- Quadro clínico: urticária e anafilaxia. 
Aula 7 
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- Tipo celular: Imunoglobulinas e células B. 
- Exemplo: reações urticariformes à penicilina. 
Existem dois grupos de determinantes antigênicos 
haptênicos na penicilina: o determinante major, 
que compreende o grupo peniciloil e que 
representa 95% da penicilina ligada a proteínas, e 
o determinante minor, que compreende outros 
metabólicos da penicilina. As reações imediatas 
são causadas pelos antigênicos minor e as tardias, 
urticariformes e exantemáticas relacionam-se aos 
determinantes major. 
Urticária 
 
Angioedema 
 
MECANISMOS CITOTÓXICOS 
- Decorrente da citotoxicidade celular mediada 
por anticorpos. 
- Resposta imune: IgG. 
- Quadro clínico: discrasias sanguíneas. 
- Tipo celular: células B e imunoglobulinas. 
- Exemplo: anemias hemolíticas à penicilina ou a 
metildopa, plaquetopenias causadas sulfas. 
MECANISMOS ENVOLVENDO IMUNOCOMPLEXOS 
– REAÇÃO TIPO III 
Surge em torno de 14 dias após a administração do 
agente ou de soro, caracterizando-se por febre, 
artralgias, edema, urticas, adenopatias e 
eosinofilia sanguínea. 
- Decorrente da deposição de imunocomplexos. 
- Resposta imune: IgG e imunocomplexos. 
- Tipo celular: células B e imunoglobulinas. 
- Exemplo: vasculite induzida por drogas como: 
Alopurinol, AINES, Fenitoína, Quinolonas, 
Tiazídicos, Solfonamidas. 
Vasculites 
 
MECANISMOS MEDIADOS PELA IMUNIDADE 
CELULAR 
O mecanismo da reação tipo IV está bem 
estabelecido nas dermatites de contato, inclusive 
por drogas de uso tópico. 
- Tipo 4 A: células TH1, ativação de monócitos (ex., 
eczema). 
- Tipo 4 B: células TH2 (IL4, IL5), inflamação 
eosinofílica (ex., exantema máculo-papular e 
bolhoso). 
- Tipo 4 C: células T e apoptose, morte celular por 
CD4 e CD8 (ex., exantema máculo-papular, 
bolhoso e pustuloso). 
- Tipo 4 D: células T (IL-8), ativação e recrutamento 
dos neutrófilos (ex., pustulose exantemática 
generalizada aguda). 
PRURIDO 
Pode ser uma manifestação isolada. O prurido 
costuma acompanhar as demais reações cutâneas 
a droga. Clinicamente, o paciente não apresenta 
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lesão cutânea, podendo apresentar apenas 
escoriações. 
- Tratamento: deve-se retirar a droga, podendo o 
prurido persistir até 2 semanas após. 
ERUPÇÃO EXANTEMÁTICA POR DROGA 
São as reações mais comuns. 
- Padrão morbiliforme ou escarlatiniforme, 
poupando palmas, plantas e mucosas. 
- Aparecimento súbito, geralmente entre 7° e 14° 
dia do uso da droga nova. 
- Naqueles já sensibilizados, pode ocorrer por 
volta de 1 a 3 dias no uso da droga. 
- Regridem após 1 a 2 semanas da retirada da 
droga. 
- Tratamento: cuidado com os exantemas virais e 
uso de corticoides. 
 
ERITEMA PIGMENTAR FIXO 
É uma forma frequente de erupção por 
medicamentos que se caracteriza pela recidiva 
sempre no mesmo local, ainda que novas lesões 
possam surgir simultaneamente em outras áreas. 
- Consiste em mancha/máculas de cor vermelho-
azuladas, redondas ou ovais com limites nítidos. 
- A lesão pode ainda ser purpúrica, urticada ou 
bolhosa em formas mais severas. 
- Há prurido e sensação de queimação. 
- O eritema regride gradualmente deixando 
mácula acastanhada residual (melanina). 
- Região palmo plantar são os locais mais 
frequentes, assim como regiões periorificiais da 
face e genitais. 
- Lesões podem surgir 30 minutos a 8 horas após 
administração da droga. 
- Pode ocorrer fenômeno de Koebner. 
- Tratamento: retirar o medicamento, anti-
histamínico, corticoide tópico ou oral - se maior 
gravidade. 
 
URTICÁRIA – ANGIOEDEMA – ANAFILAXIA 
Urticária estão entre as mais frequentes reações 
indesejáveis às drogas. 
- Pode ser causada por qualquer droga e sendo 
frequentemente associado ao angioedema. 
- Pode resultar das reações de Gell e Coombs do 
tipo I ou do tipo III. 
- Causados principalmente pelo AINES, penicilina, 
cefalosporinas e amoxicilina. 
- Meios de contraste radiológicos podem 
desencadear o quadro. 
à A histamina é o principal mediador das 
urticárias, ela desencadeia o prurido e aumenta a 
permeabilidade capilar. 
- Surge geralmente de 15 minutos a 24 horas após 
a exposição a droga. 
- Tratamento: suspensão da droga, anti-
histamínicos, corticoides. 
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ERITEMA MULTIFORME 
- Mais comum em pacientes jovens com infecções 
de repetição pelo herpes simples. 
- Em crianças se correlacionam com infecções pelo 
Micoplasma pneumoniae e fungos. 
- Eventualmente relacionado a drogas (10 a 20%). 
- Lesões poliformas, com máculas, pápulas, 
vesículas e bolhas simetricamente distribuídas 
pelo tegumento. 
- É caraterística a lesão em alvo (ou íris, herpes íris 
de Bateman): mácula eritematosa cujo centro 
apresenta vesícula, a qual é circuncidada pelo 
discreto halo eritematoso e circundado por 
vesículas menores concêntricas. 
- Superfícies extensoras à localização mais 
frequente. 
- ¼ dos doentes tem acometimento da mucosa. 
- Maioria dos doentes tem a forma minor limitado 
ao máximo a uma superfície de mucosa. 
- 20% dos casos evoluem para forma major ou 
síndrome de Stevens-Johnson que cursa com alto 
grau de mortalidade. 
- Tratamento: retirada da droga, anti-histamínico, 
corticoide tópico e/ou oral. 
 
 
SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON 
- Incidência de 1 a 6 casos por milhão. 
- Mais comum em HIV +. 
- Lesões semelhantes ao eritema polimorfo, 
porém com máculas purpúricas e bolhas 
amplamente distribuídas ou mesmo lesões em 
alvo atípicas dispostas sobre o dorso das mãos, 
palmas, plantas dos pés, região extensora das 
extremidades. 
- 10 a 30%com febre e acometimento 
gastrointestinal e respiratório. 
- Acometimento mucoso de duas (2) superfícies 
mucosas distintas, pode preceder ou suceder o 
acometimento cutâneo. 
- Destacamento epidérmico < 10%. 
- Taxa de mortalidade inferior a 5%, sepse é a 
causa principal. 
- Tratamento: suspensão da droga, corticoide 
somente nas primeiras 48h, antibiótico se 
infecção. 
 
NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA OU SÍNDROME 
DE LYELL 
Caracterizada por um intenso destacamento da 
epiderme por necrose, > 30%. 
- Mais comum no HIV +. 
- Predomínio em mulheres. 
- Sentido crânio-caudal. 
- Sintomas iniciais como febre, dor de garganta, 
tosse e queimação ocular, seguido após 
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aproximadamente 3 dias de erupção cutâneo-
mucoso. 
- Geralmente em cerca de 2 a 5 dias com 
acometimento total do corpo. 
- Sinal de nikolsky positivo na pele comprometida. 
- Raro o acometimento do couro cabeludo. 
- Febre alta ou hipotermia podem ocorrer pelo 
desequilíbrio hidroeletrolítico. 
- Anemia e linfopenia em até 90% dos casos. 
- Neutropenia: pior prognóstico. 
- Tratamento: suspensão da droga, suporte 
semelhante aos pacientes com queimaduras 
extensas, biópsia da pele, UTI, hidratação, 
corticoide (controverso), imunoglobulinas, 
agentes Anti-TNF, antibióticos. 
 
Prognóstico – Critérios de Scorten 
- Atribui-se um ponto para a presença de cada um 
dos parâmetros abaixo. Quando o somatório do 
Scorten é menor que 2 o risco de óbito é em torno 
de 3%, quando o somatório é ≥ 4 o risco de óbito 
e pelo menos 60%. 
Fatores Prognósticos Parâmetros 
Idade > 40 anos 
Frequência cardíaca > 120 bpm 
Presença de malignidade-
neoplasia 
Sim ou não 
% da área acometida > 10% 
Uréia sérica > 28 mg/dL 
Bicarbonato sérico < 20 mmol/L 
Glicemia > 252 mg/dL 
Scorten 1: 3,2%. 
Scorten 2: 12,1%. 
Scorten 3: 35,3%. 
Scorten 4: 58,35. 
Scorten 5 ou mais: 90% 
PUSTULOSE EXANTEMÁTICA AGUDA 
GENERALIZADA 
90% dos casos atribuídos a medicamento. 
- Edema de face e áreas de dobras antes de se 
disseminar. 
- Geralmente ocorre uma a três semanas após o 
uso do medicamento. 
- Febril aguda, pústulas estéreis não foliculares 
(febre alta no mesmo dia da erupção pustulosa 
estéril). 
- Leucocitose (Neutrofilia Sanguínea) com 
frequência e eventualmente eosinofilia. 
- Resolução em 4 a 10 dias após suspensão da 
droga. 
- Drogas causadoras: betalactâmicos, 
macrolídeos, cefalosporinas, tetracicilinas, sulfas, 
alopurinol, carbamazepina, paracetamol, 
terbinafina, mercúrio e talidomida. 
 
SÍNDROME HIPERSENSIBILIDADE INDUZIDA POR 
DROGAS 
DRESS – Reação a droga com eosinofilia e 
sintomas sistêmicos 
- Mais comumente vista com uso de agentes 
antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina e 
fenobarbital). 
- Incidência maior em afrodescendentes. 
- Erupção morbiliforme edematosa, início pela 
face, tronco superior e extremidades superiores. 
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- Edema de face com acentuação periorbitária é 
um sinal de alerta ao diagnóstico. 
- Linfadenopatia em 75% dos casos e dolorosa. 
- Artralgia. 
- Hepatomegalia com hepatite em 50% casos. 
- Laboratorial: Eosinofilia, Linfócitos atípicos. 
- Diagnostico diferencial: mononucleose. 
 
SÍNDROME DO HOMEM VERMELHO 
- É um estado de eritrodermia instalada em dias ou 
semanas por diversas etiologias. 
- Mais comum a drogas: Vancomicina. 
- Acredita ser reação de hipersensibilidade a 
Vancomicina, geralmente após a infusão rápida da 
droga quando administrada antes de 60 minutos, 
mas pode ocorrer em infusões lentas também. 
- Na sua progressão: dispneia, hipotensão, dor 
torácica e espasmos musculares. 
- Inicia-se pela área genital, face ou tronco e 
progressivamente se generaliza, com posterior 
processo descamativo. 
 
 
 
SÍNDROME DO BABUÍNO 
SDRIFE – Exantema flexural e intertriginoso 
simétrico relacionado a droga 
- A síndrome do babuíno foi descrita inicialmente 
como uma reação cutânea decorrente de 
exposição sistêmica a um alérgeno de contato 
prévio. 
- Hoje, já foram descritos diversos casos 
secundários a exposição a drogas sistêmicas, e 
dessa forma o termo SDRIFE é melhor empregado. 
- O quadro se caracteriza por erupção cutânea 
eritematosa simétrica, predominantemente nas 
áreas intertriginosas, nádegas (incluindo região 
perianal) e região inguinocrural. 
- A síndrome ganhou esse nome devido ao 
exantema das nádegas vermelho-vivo fazer uma 
analogia à calosidade presente nas nádegas do 
babuíno. 
Critérios diagnósticos foram propostos para 
auxílio a identificação do quadro clínico: 
1) Exposição a uma droga administrada 
sistemicamente, na primeira dose ou doses 
subsequentes (excluindo alérgenos de contato); 
2) Eritema bem demarcado na região glútea, 
perianal e / ou eritema em forma de V da área 
perigenital inguinal; 
3) O envolvimento de, pelo menos, uma outra 
localização intertriginosa / flexura; 
4) Simetria das áreas afetadas; 
5) Ausência de sintomas sistêmicos e sinais. 
 
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REAÇÕES A DROGAS 
à Alterações pigmentares da pele: clofazimina, 
amiodarona, antimaláricos, minocilina, 
hidroquinona. 
à Alterações pigmentares da unha: tetraciclinas, 
antimaláricos, sulfas, AZT, bleomicina, 
ciclofosfamida, ouro. 
à Onicólise: betabloqueadores, captopril, 
isotretinoína, acitretina, 5-fluoracil, sulfas. 
à Erupções liquenóides: IECA, betabloqueador, 
clorotiazida, carbamazepina, tetraciclinas, 
griseofulvina, hidantoína, espironolactona. 
à Lúpus medicamentoso: Hidralazina mais 
comum, isoniazida, betabloqueador, 
procainamida, testosterona e estrógenos. 
à Iododerma e Bromoderma: além de erupções 
acneiformes, podem formam bolhas, úlceras e 
vegetantes. 
à Alopecias, Hipertricose e Hirsutismo. 
Beatriz Loureiro