Química farmacêutica e planejamento de farmaco

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Química Farmacêutica 
e Planejamento de 
Fármacos
Estratégias estruturais no 
desenvolvimento de fármacos –
bioisosterismo
Profa. Dra. Andressa Keiko Matsumoto
• Unidade de Ensino: 3
• Competência da Unidade: Estabelecer perspectivas para 
comparar, modificar e desenvolver moléculas farmacológicas.
• Resumo: O processo de latenciação e as simplificações 
moleculares no qual é submetido as reações químicas para 
simplificar a molécula, mantendo as estruturas essenciais para 
causar efeito farmacológico.
• Palavras-chave: Bioisosterismo, moléculas e reações químicas.
• Título da Teleaula: Estratégias estruturais no desenvolvimento 
de fármacos – bioisosterismo
• Teleaula nº: 3
Contextualização
 Bioisosterismo
 Estratégia de planejamento
 Bioisosterismo natural e ligados às funções orgânicas 
 Hibridação 
 Hibridação molecular e compostos farmacológicos
 Hibridação usadas para desenvolver protótipos de fármacos 
simbióticos
 Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
 Latenciação
 Importância da latenciação na descoberta de pró-fármacos e 
fármacos dirigidos. 
Bioisosterismo
Bioisosterismo: uma estratégia de planejamento
Bioisosterismo
Técnica de química medicinal para o planejamento racional de novos medicamentos, sendo um 
processo especial de modificação molecular.
Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades estruturais
bioisostéricas, principalmente para prever alterações importantes nos
processos de biotransformação, inclusive para o eventual alteração da
característica tóxica em relação aos metabolitos.
Bioisosterismo: uma estratégia de planejamento
Isósteros
Grupamentos que apresentam 
semelhança em suas propriedades 
químicas e/ou físicas.
Semelhança em interações 
intermoleculares e grau de ionização, 
possuem em geral volume molecular, 
número de átomos ou disposição 
eletrônica semelhantes.
Substituição isostérica é a troca de um elemento ou grupamento por 
outro com configurações estéricas e eletrônicas semelhantes. 
Bioisosterismo: uma estratégia de planejamento
1919 – Langmuir – Conceito de Isosterismo
“Moléculas são isostéricas se elas 
possuem a mesmo numero e 
arranjo de elétrons”
Fonte: Livro didático da disciplina.
Bioisosterismo: uma estratégia de planejamento
Regra do Hidreto de Grimm
Preconizava que a adição de um átomo de hidrogênio com um par de elétrons (hidreto) a outro
átomo, confere a esta estrutura (átomo + hidrogênio) as propriedades físicas daqueles átomos
presentes na coluna imediatamente posterior na Tabela Periódica.
Fonte: Livro didático da disciplina.
Bioisosterismo: uma estratégia de planejamento
Em 1970, Alfred Burger:
• Bioisosterismo clássico;
• Bioisosterismo não clássico.
Fonte: Livro didático da disciplina.
Emprego de 
bioisósteros
Otimização de propriedades e 
desenvolvimento de candidatos 
a fármacos mais qualificados
Bioisosterismo: uma estratégia de planejamento
Os bioisósteros não clássicos  não atendem às 
regras dos bioisósteros clássicos, mas apresentam 
efeito terapêutico semelhante. 
Fonte: Livro didático da disciplina.
Bioisosterismo: uma estratégia de planejamento
Fonte: Livro didático da disciplina.
Exemplos de Bioisósteros clássicos e não clássicos
Bioisosterismo natural e ligados às funções orgânicas 
Natureza • Exemplos de 
isosterismo.
Relação 
bioisósterica
clássica
• Relação entre os aminoácidos 
essenciais, bases pirimidínicas, 
xantinas e entre os ácidos salicílico e 
antranílico.
Exemplos de relação 
bioisósterica não 
clássica:
• Relação existente 
entre GABA e 
musminol
Bioisosterismo natural e ligados às funções orgânicas 
Existem grupamentos funcionais monovalentes isósteros que modificam as propriedades físico-
químicas das substâncias bioativas, alterando suas atividades farmacológicas.
Metilpredinisona
Fonte: Livro didático da disciplina.
Substituir o grupo –OH por 
um grupo –NH2
Metropolol Atenolol
O metoprolol é um fármaco beta-
bloqueador com coeficiente de
partição igual a 1,88, enquanto que
o atenolol tem o seu coeficiente de
partição igual a 0,16.
Bioisosterismo natural e ligados às funções orgânicas 
Troca de um elemento ou 
grupamento
Alterar a farmacocinética 
e farmacodinâmica 
Produz diferenças na 
ação farmacológica
 Os isósteros de ácidos carboxílicos podem aumentar a
potência, reduzir a polaridade, aumentar a lipofilia, melhorar as
propriedades farmacocinéticas e reduzir o potencial de
toxicidade.
 O isósteros de amidas vão modelar a polaridade e a
biodisponibilidade.
Bioisosterismo natural e ligados às funções orgânicas 
 Os isósteros de ésteres são usados devido a possibilidade de clivagem in vivo.
 Os isósteros de fenol e de catecol são planejados para superar limitações farmacocinéticas e 
toxicológicas.
Bioisósteros funcionais de ésteres e amidas são usados para prevenir a
metabolização plasmática dessas funções, vulneráveis à ação de
enzimas hidrolíticas, esterases e amidases.
Hibridação molecular 
e compostos 
farmacológicos
Hibridação molecular e compostos farmacológicos
Protótipo
A primeira substância estudada com estrutura química definida, 
de origem natural ou sintética, que exiba alguma atividade 
farmacológica in vivo. 
Estratégia clássica de conjugação de estruturas de compostos bioativos distintos
em uma única molécula, sendo uma alternativa eficaz de arquitetar racionalmente
estruturas moleculares de novos compostos protótipos.
Hibridação 
molecular
Estratégia de planejamento de fármacos:
 Identificação dos grupamentos farmacofóricos;
 Desenvolvimento de um composto híbrido;
 Mantém as características previamente selecionadas dos compostos isolados.
Hibridação molecular e compostos farmacológicos
Fármacos ou grupos farmacofóricos com atividades
biológicas diferentes  possuem relação com a
doença, podem ser unidos por ligação covalente, que
exerce duas ações farmacológicas distintas.
Hibridação 
molecular
Hibridação molecular na gênese da tropisetrona, protótipo da ondansetrona
Fonte: BARREIRO, E.J. Química medicinal: As 
bases moleculares da ação dos fármacos. 
3ª.ed. Porto Alegre: Artmed, 2015 (pág. 426).
Hibridação molecular e compostos farmacológicos
Fonte: Livro didático da disciplina.
Por meio da hibridação molecular é possível obter uma biblioteca com uma enorme variedade de
moléculas híbridas por combinações distintas de fármacos ou grupos farmacofóricos.
Utilização da hibridação para modificação de antigas 
estruturas, visando novos compostos
Moléculas-mãe  toxicidade e características físico-químicas e farmacológicas estudadas para
desenvolvimento de moléculas bioativas mais eficazes - demanda menos tempo.
Hibridação molecular entre acetazolamida
Exemplo da hibridação molecular empregando fármacos antigos
para alvos novos.
Utilização da hibridação para modificação de antigas 
estruturas, visando novos compostos
Hibridação molecular entre acetazolamida
1, 3 benzodioxola Heterocíclico tiadiazola Protótipo de um novo agente anti-inflamatório.
Fonte: Livro didático da disciplina.
Hibridação usadas para desenvolver protótipos de 
fármacos simbióticos
Abordagem 
fisiológica
Fatores estruturais 
relacionados a dois 
alvos escolhidos
Molécula planejada-
reconhecimento 
molecular pelos dois 
alvos-terapêuticos 
eleitos 
Dois alvos eleitos pertencem a distintas rotas bioquímicas e estão
relacionados à uma mesma doença, será denominado de ligante
ou protótipo de novo fármaco simbiótico.
Hibridação usadas para desenvolver protótipos de 
fármacos simbióticos
Agente simbiótico 
protótipo Desenhado para atuar em no 
mínimo dois alvos moleculares
O desenho do agente simbiótico é baseado no método de combinação de 
farmacóforos pré‐selecionados, a partir de protótipos seletivos para os 
alvos eleitos.
Pertencentes a janelas bioquímicas distintas, porém, 
envolvidos em uma mesma resposta fisiopatológica.
Hibridação usadas para desenvolver protótipos de 
fármacos simbióticos
Fonte: Livro didáticoda disciplina.
Simplificação 
molecular de 
produtos naturais 
bioativos
Fármacos simbióticos
Imagine que no hospital onde você trabalha, vai ter um processo seletivo, para
escolha de um farmacêutico para chefiar uma equipe de pesquisa clínica. Será
testado um novo fármaco, com promissores resultados. Na sua prova oral, Dra.
Ana, que ministra a prova, disserta que os anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs) encontram-se hoje entre os medicamentos mais prescritos no mundo...
Mediante a explicação do Dra. Ana,
ela o questiona se o CIMICOXIB
pode ser usado como protótipo
para formar um agente simbiótico
inibidor e doador de NO.
Fonte: Elaborado pela autora
É uma sulfonamida, um membro dos imidazóis, um composto organoclorado,
um composto organofluorado e um éter aromático.
Fármacos simbióticos
• Cimicoxib é um imidazol substituído nas posições 1, 4 e 5 pelos grupos
4-aminossulfonilfenil, cloro e 3-fluoro-4-metioxifenil, respectivamente
sulfonamida
Cimicoxib
Imidazol
Fonte: Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pyrazolo_3,4-d_pyrimidine_derivative_1.png. Acesso em: 23 jan. 2023.
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
Protótipos naturais 
ativos 
estruturalmente 
complexos
Podemos obter 
estruturas mais 
simples 
Simplificação 
molecular
Simplificação molecular possa ser empregada de forma
racional, preservando as sub-unidades farmacofóricas,
previamente identificadas nos compostos protótipos.
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
Morfina
Fonte: Livro didático da disciplina.
O emprego empírico da simplificação molecular, inúmeros
alcaloides originaram importantes fármacos de diversas
categorias; como exemplo temos a morfina, um alcaloide
isolado da Papaver somniferum.
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
Simplificação molecular da quinina
Fonte: Livro didático da disciplina.
A modificação do anel rubônico da
quinina para o sistema piperidínico
originou a melfloquina.
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
Obtenção do Aciclovir
Fonte: Livro didático da disciplina.
Como derivado sintético obtido por simplificação molecular temos o aciclovir: obtido por
simplificação molecular ou abertura de anel (processo especial de modificação molecular) da guanosina
e é empregado até hoje, com sucesso, no tratamento do Herpes sp.
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
Captopril
Fonte: Livro didático da disciplina.
Anti-hipertensivo peptóide.
Desenvolvido por simplificação molecular consecutiva do
nonapeptídeo teprotide, possuí a mesma sequência dos
peptídeos isolados do veneno de jararaca, identificados como
inibidores da enzima conversora de angiotensina.
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina previnem a
biotransformação da angiotensina II, endopeptídeo pró-vasoconstritor e,
simultaneamente, a degradação da bradicinina, potente agente hipotensor
endógeno.
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
Indometacina
Fonte: Livro didático da disciplina.
A indometacina, protótipo da classe dos fármacos anti-inflamatórios não-
esteroides, do grupo dos ácidos aril-acéticos, através da exclusão do sistema
indólico originou uma estrutura mais simples, o zomepiraco.
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
• A simplificação molecular do protótipo
clozapina ocorreu através da abertura do
anel central e sua contração, fornecendo o
anel pirazólico, que apresenta o
grupamento arila funcionalizado no
nitrogênio 1;
• O cloro foi introduzido no anel fenila ligado
ao sistema heterocíclico buscando alcançar
similaridade estero-eletrônica com o
protótipo clozapina.
Antipsicótico atípico cujo uso se dá em casos de 
transtornos psicóticos (notadamente a esquizofrenia)
Clozapina
Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Clozapine2DACS.svg. Acesso em: 23 jan. 2023.
Latenciação
Latenciação
A baixa permeação do fármaco através das membranas biológicas, baixa biodisponibilidade
absorção e excreção muito rápidas, toxicidade relacionada a irritação local ou à distribuição
em outros tecidos, falta de solubilidade adequada.
Alguns problemas que podem ser solucionados com 
o emprego da latenciação. 
A estrutura que será transformada em pró-fármaco deve ter grupos 
funcionais capazes de sofrer derivatização e estabilidade química.
Latenciação
• No processo de latenciação vários fármacos ligados diretamente aos transportadores não
são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa.
pró-fármacos 
clássicos 
Reação hidrolítica química ou enzimática liberar a porção ativa 
 lipofílico  aumentam a biodisponibilidade e diminuem a 
toxicidade. 
Latenciação
A macromolécula, para ser empregada como um transportador deve 
apresentar as seguintes características:
 Deve ser biodegradável;
 Não apresentar toxicidade;
 Não apresentar antigenicidade intrínseca;
 Não acumular no organismo;
 Apresentar grupos funcionais para ligação química;
 Manter a atividade original do fármaco liberado até que este atinja o 
local de ação. 
Latenciação
A sulfassalazina libera através da ação de azorredutases
no organismo sulfapiridina e ácido-5-aminossalicílico, dois
compostos farmacologicamente ativos.
Sulfassalazina
Fonte: Livro didático da disciplina.
Latenciação
pró-fármacos 
mistos Possuem características de pró-fármacos clássicos e de bioprecursores. 
Os bioprecursores são compostos que sofrem modificação 
molecular por via metabólica, formando um novo composto que é 
o fármaco ativo. 
Necessita biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco é o sistema 
denominado CDS (Chemical Delivery System), idealizado por Bodor e Abdelalim, em 1985.
Latenciação
BIOPRECURSORES
NH2
N
NH N2
Adenosina 
desaminase
Xantina 
oxidase
Fonte: Adaptado de: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Guanosine-acyclovir-comparison.png. Acesso em: 23 jan. 2023.
Latenciação
Fármacos 
dirigidos
São aqueles acoplados a transportadores que são capazes de levar o
fármaco seletivamente do local de administração até o sítio de ação.
O objetivo principal do fármaco dirigido é minimizar as reações adversas provocadas 
pela ação inespecífica do fármaco em outros alvos, diminuindo, a toxicidade.
 Os transportadores mais utilizados: aqueles que interagem especificamente
com os sítios presentes na superfície das células-alvo.
 Os fármacos podem ser ativados após a endocitose do conjugado fármaco-
transportador pela célula alvo mediante ação de hidrolases ácidas presentes
no compartimento lisossômico intracelular
Levodopa
No seu plantão, chega a Enfermeira Maria e pede que você esclareça uma dúvida.
Ela sebe que na doença de Parkinson, ocorre uma redução das células que produzem a
dopamina, um neurotransmissor que atua no envio de mensagens para as partes do
cérebro que controlam os movimentos e a coordenação. Na falta deste
neurotransmissor, todo o controle motor se desequilibra.
Maria questiona se uma eventual reposição de dopamina via oral seria o tratamento
ideal.
Porque precisamos usar a 
levodopa e não podemos 
usar dopamina?
levodopa
Teste tuberculínico
Levodopa  pró-fármaco que consegue atravessar a barreira hematoencefálica.
Tratamento com uso direto de dopamina não seria eficaz, 
por que ela não ultrapassa esta barreira.
Levodopa
Dopamina
dopa-descarboxilase
SNC
Recapitulando
Recapitulando
Bioisosterismo
 Estratégia de planejamento
 Bioisosterismo natural e ligados às funções orgânicas 
Hibridação
 Hibridação molecular e compostos farmacológicos
 Hibridação usadas para desenvolver protótipos de fármacos 
simbióticos
Simplificação molecular de produtos naturais bioativos
Latenciação
 Importância da latenciação na descoberta de pró-fármacos e 
fármacos dirigidos.