Nefropatia diabética

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Nefropatia diabética 1
Nefropatia diabética
Introdução
A nefropatia diabética (ND) corresponde a esclerose e fibrose glomerulares causadas por alterações metabólicas e 
hemodinâmicas do diabetes mellitus.
2° causa de IRC. Causa mais comum de sd. nefrótica em adultos.
Consequência do DM tipo I ou tipo II:
Tipo I → doença autoimune, destruição das ilhotas, geralmente <30a
Tipo II → resistência e deficiência de insulina
Sd. metabólica → resistência, obesidade, HAS, hiperuricemia, dislipidemia
O diabético tem risco de 20-40% de falência renal em 10a. A lesão começa a partir de 5a de doença, mas em 10a ele já está em 
um caminho irreversível.
Prevalência IRC em diálise: 49% são DM e 90% DM tipo II
DM1 → 25-40%
DM2 → 15%
❗CLASSIFICAÇÃO❗:
Patogênese da ND
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Contém fatores genéticos e ambientais:
Poligenético
Risco igual para nefropatia DM no tipo I e II - 30-40% desenvolverão nefropatia
Antecedente familiar de nefropatia DM → tipo I: 83%
Mãe DM, baixo peso ao nascer: menor número de nefrons
Hiperuricemia
ND → glomerulopatia secundária causada por DM.
HIPERGLICEMIA:
Hipertensão intraglomerular
Hiperfiltração
Ativação do sistema renina angiotensina
Peptídeos vasoativos (IGF-1, TGF β, PDGF)
Mecanismo associados à hiperglicemia:
Redução da ativação da proteinase C
Produtos da glicosilação avançada (AGEs)
Acúmulo do sorbitol
AGEs:
Induz albuminúria e glomeruloesclerose
A partir da formação dos AGEs, é irreversível
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Induz hipertrofia, apoptose e supressão de nefrina.
Receptor RAGE → aumentado pela Ang II, ativação fatores NF-kB
Aminoguanidina → inibe formação de AGEs, reduz albuminúria.
ALTERAÇÕES HEMODINÂMICAS:
Hiperfiltração
Dependente da hiperglicemia, dilatação da arteríola aferente: IGF-1, TGF-beta, VEGF, NO, prostaglandinas 
Alterações permanentes da arteríola aferente → problema na autorregulação – hipertensão glomerular.
Túbulos → aumento da pressão oncótica nos capilar pós glomerulares, aumentando a absorção de sódio, aumento da 
SGLT
Por conta da hipertensão renal, há hipertrofia renal (precoce), por conta do aumento de células mesagiais e das alças 
capilares, que geram hiperfiltração.
Tal hipertrofia regride com o controle da glicemia e da hipertensão (iECA e antagonistas de angiotensina II = aumento da 
TGF-beta).
Além disso, por conta da hipertensão, há aumento do 
tamanho das células mesangiais, espessamento da MBG e 
aumento da secreção de matriz mesangial pelas células 
mesangiais, formando nódulos de Kimmelstiel-Wilson → 
expansão mesangial e glomeruloesclerose difusa.
Nódulos de Kimmelstiel-Wilson → localizados no centro dos glomérulos periféricos, com massas duras de material 
eosinofílico, tamanho e distribuição irregular dentro e entre as alças capilares.
Também há deficiência de óxido-nítrico sintetase.
Por conta das consequências na barreira de filtração, há alargamento da MBG, acúmulo de colágeno tipo IV (redução da 
carga negativa do heparan sulfato) e dano podocitário (alargamento dos processos podocitários, redução da nefrina - 
suprimida pela ang II) = microalbuminúria → proteinúria.
Vale ressaltar também que, na ND, há redução da atividade da protéina C (ação anticoagulante, pró-fibronolítica, anti-
inflamatória e citoprotetora), com aumento da permeabilidade da MBG e apoptose das células endoteliais glomerulares e 
podócitos.
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Nesse contexto, a redução da hiperglicemia reduz complicações microvasculares e nefropatia (microalbuminúria) e até 
reversão de nódulos.
Também, por conta da hiperglicemia e dos AGEs, glicose elevada e AGEs estimulam expressão de angiotensinogênio e 
renina. Junto a isso, hiperfiltração ativa SRAA, que pioram a hipertensão renal.
Assim, inibir o SRAA retarda a progressão da ND. Mesmo a atividade de renina plasmática baixa na ND: contra intuitivo 
retenção de sódio e água. SRA intra-renal ativado, com ação em podócitos, túbulos, mesângio, vasos.
Evolução da ND
1. Aumento de TFG ou hiperfiltração (adaptação renal)
2. Aumento do tamanho renal
3. Albuminúria:
a. Normoalbuminúria = 0-30mg/dia
b. Microalbuminúria = 30-300mg/dia
Maior risco de ND (albuminúria >300mg), tempo médio de 15 anos, IRC progressiva.
Evolução – início da lesão renal do DM – são 4 fases:
1. HIPERFLUXO:
No DM, a hiperglicemia causa aumento da filtração de glicose no glomérulo. A glicose também se liga a proteínas 
(glicolisação não enzimática) e a componentes de pequenos vasos (formação de placas), em particular, da arteríola 
eferente = redução do lúmen (arterioesclerose hialina), aumentando a pressão glomerular (hipertensão renal); ao 
mesmo tempo, há vasodilatação da a. aferente, o que aumenta tal pressão mais ainda e aumenta o RFG.
Hiperglicemia promove maior secreção de glicose, Na+ e água, que levaria à hipovolemia = ativação do SRAA e 
liberação de PNA = aumento da volemia e vasodilatação da a. aferente → SRAA ativado por ativação local (baixa 
renina e alta aldosteronal intratecidual/intracelular).
Com a hipertensão crônica, o glomérulo se danifica e pode ocorrer perda de massa renal.
Há aumento da expressão de SGLT em hiperglicemia.
Todo diabético tem um hiperfluxo renal e, por consequência, os glomérulos filtram 30% a mais (glicose “puxa” água), 
o que leva a um espessamento da MBG e sobrecarga dos glomérulos, levando ao aumento do tamanho renal e GESF 
(tem hiperfluxo e sobrecarga). 
Por conta da hipervolemia, há liberação de PNA, dilatando a arteríola aferente, aumentando o fluxo glomerular e a 
natriurese. 
Surge hipertensão glomerular, que pode levar a glomeruloesclerose. 
Os néfrons remanescentes tentam compensar, acelerando o processo.
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TTO → controle glicêmico, ainda é reversível.
2. MICROALBUMINÚRIA:
Por conta do aumento da pressão, células mesangeais do glomérulo produzem MEC (formam nódulos de Kimmelstiel-
Wilson), hipertrofiando o glomérulo e espessando a membrana basal.
Com a hipertrofia, há aumento da fenda entre os pedicelos dos podócitos e passagem de albumina = microalbuminúria
Microalbuminúria (30-300mg/dia) verificada na urina de 24h (método clássico e padrão-ouro):
Representa lesão glomerular
Aleatória → razão alb/creat >30mg/g (mais fácil, basta uma amostra de urina)
3. PROTEINÚRIA:
Lesão renal diabética declarada. 
Por conta do alargamento da MBG, acúmulo de colágeno tipo IV (redução da carga negativa do heparan sulfato) e 
dano podocitário (alargamento dos processos podocitários, redução da nefrina - suprimida pela ang II), há 
proteínuria.
Relação com → HAS, edema (overflow)
A hipertensão foi causada pelo diabetes à é do tipo GESF!
Nesta fase, o EAS começa a positivar proteinúria (>300mg/dia de albuminúria).
4. IRC (azotemia):
Aumento de creatinina e IR terminal. 
Suspender iECA (gera mais dano que benefício)
Por conta da danificação pelo aumento da pressão glomerular crônico:
Espessamento da MB + expansão do mesângio = colapso (esclerose).
A glomerulopatia diabética se apresenta de duas formas:
Focal → glomeruloesclerose nodular (Kimmelstiel-Wilson) – lesão mais específica da diabetes
Difusa → glomeruloesclerose difusa – lesão mais comum da diabetes
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HAS e ND
DM tipo II → SD metabólica
DM tipo I → nefropatia
Por conta de microvasculopatias e da RFG reduzida total crônica, há HAS (além da ativação do SRAA).
ND mata por ICC.
Lesão macrovascular e microvascular
RETINOPATIA DIBÁETICA → 100% dos Tipo I, 60% dos Tipo II; ausência de retinopatia não descarta ND; Indicado 
avaliação anual
POLINEUROPATIA → pé DM, gastroparesia, diarreia, constipação, angina sem dor, hipotensão em diálise
AVC e IAM → 5x mais comuns em ND
Sobrevida 
Microalbuminúria é preditor de evento cardiovascular nos primeiros 5 anos de doença.
DM1 sem albuminúria → mortalidade 2-3x maior
DM1 com albuminúria → mortalidade 20-200x maior
Suspeita de ND
1. Mensuração de microalbuminúria ou proteinúria
Positivo = 30-300mg/dia em pelo menos 2 medidas de amostra
Variação de 30-50%→ febre, exercícios, ITU, hematúria urológica, variação diurna p/ noturna
ND: proteinúria > 300mg/dia
2. Dosar creatinina e estimar da TFG
3. Aferição de PA
4. Exame oftalmológico
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5. Perfil metabólico
6. USG rins
Tto 
MEV + insulina/metformina/iSGLT2 s/n + controle HAS
Tto – objetivos principais:
Controle rigoroso da glicemia (HbA1c <7%)
iECA ou BRA
Controle rigoroso da PA (<130x80 mmHg)
Restrição proteica
obs.: se DM sem microalbuminúria e sem PA alta = não prescreve iECA ou BRA.
Controle glicêmico 
KDIGO orienta manter Hb Glic 6,5 a 8,0% sem diálise → reduz risco de progressão e de desenvolver microalbuminúria
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O controle deve ser rigoroso em jovens, sem doença vascular prévia. 
Em idosos estudos como, ACCORD E VADT mostraram aumento de mortalidade no controle rigoroso de Hb glic, devido eventos 
hipoglicêmicos.
MEV + medicamentos.
obs.: perda de peso reduz PA
SGLT2i
Dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina.
obs.: dapagliflozina → IC
Recomendado IRC com DM tipo 2, IRC com ClCR >20 ml/min.
Proteção cardiovascular e renal e mostrou ter benefício em IRC sem DM.
Protocolo para dias de doenças:
Parar a droga em caso de desidratação, jejum, pré-operatório.
Risco de cetoacidose euglicêmica → comum em idosos
Primeiro estagio de ND → hiperfiltração e hipertrofia glomerular.
AA dilata, AE contraem → tentando manter TFG normal
Aumento da NHE3 no TCP (absorção de 60-70% NaCl, 70-90% água e BIC) → dilatação AA, aumento da TFG, inibindo 
feedback tubuloglomerular.
Hiperfunção da NHE3 → HAS, hiperfiltração no DM
Glicosúria → aumenta SGLT2, aumenta a absorção de glicose e Na+
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Muita absorção de Na+ no TCP → reduz na macula densa, reduzindo renina, dilatação AA, hiperfiltração
💊 Relação NHE3 e SGLT2 → usando inibidores SGLT2, reduzimos NHE3, reduzindo a absorção de sódio e reduzindo 
ativação do SRAA
Também atua na modificação energética o miócito → corpos cetônicos ao invés de ácidos graxos, melhorando 
performance (aumento do glucagon).
Nos rins, atua como diurético osmótico, não ativa sistema simpático com outros diuréticos, aumenta a chegada de Na+ e 
Cl- na mácula densa e gera natriurese. 
Redução de proteinúria
Efeito protetor contra injuria
Dilatação da arteríola aferente, efeito contrário dos BRA que dilata a arteríola eferente 
Supressão do SRAA 
HAS no RM com IRC
Hipertensos evoluem piora para Retinopatia e ND
ACCORD BP → PA <130x80 reduz progressão de perda de função
KDIGO → PA <140x90 ou <130x80 para DM com microalbuminúria >30mg/dia
Usar iECA ou BRA em DM, HAS e com albuminúria na maior dose possível
DM, albuminúria e PA normal → iECA ou BRA deve ser considerado 
Monitorar SCr, K e PA a cada 2-4 semanas 
Continuar iECA ou BRA a menos que a SCr eleve >30% pós 4 semanas do inicio ou ClCr <15 ml/min.
iECA ou BRA: DM + IRC
Não usar em gestantes ou mulher com intenção de engravidar.
Em caso de elevação de K, o iECA ou BRA devem ter dose reduzida ou retirados.
Usar apenas um agente, iECA ou BRA ou inibidor de renina. Estes medicamentos associados são prejudiciais em DM.
Uso de antagonista de mineralocorticorte é indicado em HAS refratária mas é perigoso em IRC e DM, pelo risco de hiper K.
Antagonistas esteroidais de receptor de aldosterona (mineralocorticoide - MR)
Espironolactona → 1° geração, potente, estrutura similar a progesterona, tendo ação cruzada com receptor esteroidais 
sexuais.
EA → ginecomastia, impotência e irregularidade menstrual 
Eplerenona → 2° geração, mais seletivo com menor afinidade. Mais efetivo em redução de mortalidade em paciente de 
alto risco.
Risco elevado de Hiper K.
Finerinona → 3° geração, não esteroidal, mais seletivo. Reduz proteinúria com menor hiperK.
Há aumento da ativação MR (renal, coração etc) em hiperglicemia e tem grande ação na IC.
Resumo
Hiperglicemia da DM promove glicolisação de proteínas e de pequenos vasos, com a a. eferente = redução do lúmen e 
obstrução = aumento da pressão glomerular = aumento do RFG. Hiperglicemia promove maior secreção de glicose, Na+ e 
água, que levaria à hipovolemia = ativação do SRAA e liberação de PNA = aumento da volemia e vasodilatação da a. 
aferente. Por conta de tudo isso, há hipertensão glomerular e do RFG do néfron.
Hipertensão glomerular promove espessamento da MBG e secreção de matriz mesangial pelas células mesangiais, 
formando nódulos de Kimmelstiel-Wilson, hipertrofiando o glomérulo e causando glomeruloesclerose (até não 
funcionamento do néfron = redução efetiva do RFG).
Nessa alteração da barreira de filtração, alargamento da MBG, acúmulo de colágeno tipo IV (redução da carga negativa do 
heparan sulfato) e dano podocitário (alargamento dos processos podocitários, redução da nefrina - suprimida pela ang II) 
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= microalbuminúria → proteinúria.
AGEs também atuam na glomeruloesclerose, albuminúria, hipertrofia, apoptose e supressão da nefrina.
Nessa fase de proteinúria, a hipertensão renal e a redução do RFG total promovem HAS, edema (overflow) e retinopatia 
diabética, além de glomeruloesclerose segmentar, que pode evoluir para IRC terminal.
Tratamento – objetivos principais:
Controle rigoroso da glicemia (HbA1c <7%)
iECA ou BRA
Controle rigoroso da PA (<130x80 mmHg)
Restrição proteica