Mecanismo de Metástases

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Daniella	Machado		
TURMA	XXVI	
 
 
Morfofuncional IV: Módulo 3 
Mecanismo de Metástases – Proliferação Celular 
 
Metástase 
Difusão de células neoplásicas pelos organismos distantes onde, dependendo das condições continuam 
seu desenvolvimento. Formação de um novo tumor a partir do primeiro, podem ser descontínuos com o tumor 
primários. Exceções: gliomas e CBC (carcinoma basocelular) não sofrem metástase. 
Localmente invasivo/raramente metastatizam. Quanto mais agressivo, rápido o crescimento maior 
probabilidade de metástases. Fatores relacionados ao invasor e hospedeiro envolvidos 
Disseminação metastática reduz a possibilidade de cura! Por isso se deve bloquear a metástase. A 
propriedade mais importante das células malignas é a capacidade de invadir localmente, a gravidade do câncer 
depende desse fato. 
Metástase é o “selo” definitivo de malignidade e sinal de mau prognóstico. O poder de disseminação das 
células e a capacidade de originar novas colônias estão interligados, embora nem sempre invasão de tecido 
vizinhos implique metastatização. Pode ter invasão e depois metástase ou invasão juntamente com metástase. 
Diferentes modelos de tumorigênese e disseminação. Como o câncer de mama que tem receptores 
hormonais (tumorigênese lenta), com várias etapas de carcinoma in situ e carcinoma invasor. As células do 
carcinoma invasor atingem precocemente a corrente sanguínea e permanecem por vários anos em pequenos 
grupos quiescentes em certos órgãos, antes de formar metástases. Enquanto no câncer pulmonar tem 
tumorigênese rápida, frequentemente sem lesões precursoras identificáveis, disseminação rápida e colonização de 
sítios metastáticos como ossos, pulmão e cérebro. O câncer do cólon pode levar décadas entre o adenoma e o 
carcinoma invasor. 
 
Vias de Disseminação 
Implante direto nas cavidades corpóreas ou superfícies corpóreas: campo aberto natural, pseudomixoma 
peritoneal, carcinomatose peritoneal. Como por exemplo a cavidade peritoneal, pericárdica. 
Disseminação linfática: mais comum em carcinomas. Carcinoma de pulmão: linfonodos peri-hilares, 
traqueobrônquicos e mediastinais. Segue rotas naturais de drenagem 
Disseminação hematogênica: mais comum em sarcomas. Artérias menos penetradas que veias. Há 
disseminação arterial em leitos pulmonares, shunts arteriovenosos pulmonares e em metástase pulmonar 
gerando embolo tumoral adicional. O carcinoma renal e hepatocelulares são propensos a invadir veias. 
Disseminação Iatrogênica: transplante direto de células tumorais por instrumentos cirúrgicos (raro). 
 
Preferência dos tipos tumores 
Carcinoma de tireoide e próstata: metástases vertebrais. 
Câncer de mama: osso. 
Carcinoma broncogênico: suprarrenais (adrenais) e cérebro – síndrome paraneoplásica. 
Neroblastomas: fígado e ossos. 
Musculo esqueléticos e baço: metástases raras. 
Certas metástases têm preferência em alguns órgãos, ou seja, a metástase não é aleatória, teoria da 
semente e do solo. As células cancerosas vão para a circulação e ainda devem estar preparadas para se instalar 
em órgãos com nichos previamente preparado (nicho pré-metástatico). 
CLASSICAMENTE, a metástase é um fenômeno tardio, em que as células com potencial de se implantar 
em outros órgãos surgiriam após várias alterações genéticas e epigenéticas aleatórias que se originam clones 
capazes de formar lesões secundárias. Esses clones são mais agressivos, infiltram-se nos tecidos e originam 
metástases. RECENTEMENTE, constatou-se que as células cancerosas adquirem as 
propriedades de implantar-se a distância em fase precoce do desenvolvimento de um 
tumor. As células deixam o tumor primitivo – precocemente – instalam-se em locais 
distantes e sofrem alterações genéticas e epigenéticas distintas em diferentes sítios 
secundários até originar subclones capazes de formar novas lesões tumorais (perfil 
genético diferente do tumor primitivo). A metástase e o tumor primitivo têm 
desenvolvimento paralelo. 
 
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Biópsia linfonodo sentinela: 
Sondas radiomarcadas e corantes azuis, cortes congelados, guiar o cirurgião na direção 
da terapia mais adequada. Melanomas, canceres de cólon e outros. É o primeiro a ser atingido. 
“Metástase saltada”: linfonodos locais podem não ser acometidos pelo fato de que as 
metástases microscópicas são omitidas ou devido a uma variação nos padrões normais de 
drenagem linfática, por obliteração na inflamação ou radiação. 
Linfonodos regionais: resposta imune tumor específica, o aumento pode ser por 
disseminação e crescimento das células cancerosas ou hiperplasia reativa. 
 
Morfologia 
Podem ter as mesmas características do tumor primário ou até serem mais diferenciadas. A maioria são 
menos diferenciadas e mais atípicas. Nem sempre é possível pela morfologia determinar o tumor de origem. 
 
Apresentação clínica de metástases 
Tumor primitivo é identificado e removido cirurgicamente, sem se identificarem metástases, as quais 
aparecem meses depois. 
O tumor primitivo é diagnosticado e já existem metástases. 
Identificam-se metástases, mas não se encontra o tumor primitivo 
O tumor primitivo é identificado e extirpado, metástase aparece anos depois (metástases dormentes). 
O tumor primitivo é identificado já com metástase e após remoção cirúrgica, as metástases regridem 
(casos raros de carcinoma de células renais e coriocarcinoma). 
 
Interação entre tumor primitivo e metástase 
Fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas produzidas na neoplasia caem na circulação, podem 
favorecer ou inibir o crescimento de metástases. A existência de metástases de carcinomas sem identificação do 
tumor primitivo pode originar-se de: tumor primitivo que involuiu ou tumor primário pequeno para ser detectado. 
 
Genes 
H-RAS, Genes MTA-1 MTA-2 
 
Invasão + Metástase 
 
Mecanismos 
o Transformação celular: destacamento das células da massa tumoral original. 
o Crescimento e diversificação: deslocamento das massas através da MEC. 
o Perda da coesão celular: adesão no endotélio vascular no órgão em que irão se instalar. 
o Invasão membrana basal 
o Penetração dos vasos linfáticos e sanguíneos. 
o Sobrevivência das células na circulação. 
o Parada (quimiotaxia). 
o Saída do vaso: diapedese. 
o Crescimento Angiogênese: indução de vaso para o suprimento da nova colônia. 
o Metástase: sobrevivência e proliferação no órgão invadido. 
 
A invasão local das células tumorais pode danificar ou destruir estruturas vitais e constituí um pré-requisito 
para a disseminação a distância. Para que as células tumorais surjam a partir de uma massa primária, destacam-
se dela, entram nos vasos sanguíneos ou linfáticos e produzem um segundo crescimento em um local distante, 
passando por uma série de etapas que envolvem uma complexa interação entre células tumorais e muitos tipos 
diferentes de células e fatores dos hospedeiros. 
 Em cada ponto dessa sequência, as células que se separam precisam vencer os desafios para evitar as 
defesas imunológicas e para adaptar em um novo microambiente (linfonodos, medula óssea ou cérebro) que é 
diferente da origem do tumoral. Essa complexidade explica o fato de o porquê não terem sido encontrados “genes 
de metástase” individuais, pode ser que o “fenótipo metastático” exija o acúmulo de alterações genéticas e 
epigenéticas complementares, que promovem a cascata metastática. Esse conjunto de habilidade é encontrado 
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em poucas células, ou até mesmo com uma elaboração entre subclones, fornecendo uma função necessária. As 
metástases bem-sucedidas surgem de células que migram como grupos coesos. A metástase é dividida em: 
1invasão da MEC e a disseminação vascular, o 2endereçamento (homing)tecidual e a colônica. 
 
Destacamento de células do tumor primitivo 
As células normalmente estão aderidas umas as outras por caderinas associadas à B-catenina. O 
destacamento de células tumorais depende de modificações na expressão de moléculas de adesão. A perda de 
algumas caderinas (E), expressão de caderinas N e R e mudança na expressão de integrinas, com inibição das 
que mantém as junções entre as células. E a expressão de moléculas que aumentam a ancoragem de células à 
matriz extracelular favorecem a emissão de pseudópodos para seu deslocamento. 
As E-caderinas são glicoproteínas transmembranares que medeiam a adesão homotípica das células 
epiteliais, mantendo as células unidas para transmitir sinais entre as células. 
O destacamento pode ser feito por células isoladas ou em blocos celulares que formam cordões ou faixas 
de células. O destacamento de células individualizadas faz-se por meio da transição epiteliomesenquimal (TEM), em 
que as células epiteliais perdem a característica de epitélio (mudança em caderinas e integrinas, inibição da 
expressão de ceratina) e adquirem propriedades de células mesenquimais, como vimentina, SMA alfa e proteínas 
G monoméricas da família RHO (maior capacidade de invasão e migração). Depois ocorre modificações do 
citoesqueleto (movimentos ameboides). Essas células são capazes de deslocar-se entre fibras da MEC sem 
destruí-las (não faz uso de MMP). 
A TEM induz resistência à apoptose após perda de adesão (anoiquia). Envolvendo vias de WNT, hedghog, 
Notch, NFkB, TGF-B e IL-6, ativando fatores de transcrição, especialmente das famílias SNAIL, TWIST e ZEB. Essa 
ativação envolve alterações genéticas e epigenéticas complexas na célula neoplásica que criam o ambiente 
adequado para ativação da TEM (não é facilmente induzida). A TEM parece ser um estado dinâmico reversível, 
pois células com fenótipo mesenquimal readquirem diferenciação epitelial quando chegam ao nicho em que 
originam metástases. Morfologicamente, a TEM pode ser percebida em locais de invasão tumoral: células mais 
isoladas, com perda de caderina E, expressão de caderina N, com grande quantidade de B-catenina no núcleo e 
algumas características de células tronco. 
Os movimentos ameboides ocorrem por lançamento de pseudópodes orientados por agentes 
quimiotáticos que tem várias origens (própria célula – autócrino; estroma por degradação de componentes da 
matriz e em células do estroma). A expressão de receptores para quimiocinas em células 
cancerosas parece importante para o deslocamento e a colonização de tecidos 
a distância (CXR 4 e 6). O movimento ameboide é possível porque integrinas 
expressas em células que sofreram TEM formam focos de adesão temporários, 
anteriores e posteriores que ficam ligados por meio da reorganização do 
citoesqueleto (fibras de estresse). A ligação temporária posterior se desfaz e as fibras de 
estresse trazem o citoplasma para frente, ao mesmo tempo em que se forma o pseudópode. A 
extremidade forma uma adesão temporária à MEC, o citoesqueleto se organiza. O movimento 
ameboide é mais rápido do que o deslocamento com destruição de proteínas da MEC, o que 
explica por que eliminação/inibição de MMP nem sempre impede metástases. Sendo o 
movimento por meio da polarização anteroposterior com emissão de pseudópodes. 
Deslocamento de células em bloco sem transição epiteliomesenquimal. Tais células 
permanecem aderidas umas às outras, sem terem sofrido TEM. Os mecanismos desse 
deslocamento são menos conhecidos, dependendo de vias na MEC (metaloproteases) e 
expressão de moléculas na membrana das células que permanecem aderidas no bloco, permitindo modificações 
no citoesqueleto de todas as células do conjunto, facilitando seu deslocamento. Para migrarem através da 
membrana basal, do conjuntivo intersticial e da parede dos vasos, as células malignas locomovem-se, favorecidas 
pela ação de enzimas hidrolíticas do grupo de metaloproteases (MMP), catepsina D e o ativador de plasminogênio 
uroquinase, que desestruturam a rede de macromoléculas presentes no caminho. Essas enzimas são produzidas 
pelas próprias células tumorais ou por células normais do estroma (fibroblastos, macrófagos) induzidas pelas 
células malignas. As MMPs ainda liberam fatores que contribuem para o comportamento maligno da metástase. 
 
Moléculas de adesão 
Algumas células cancerígenas da mama expressam os receptores de quimiocina CXCR3 e CCR7. 
CA renal: invade os ramos da veia renal e cresce em direção superior na veia cava 
inferior. 
CA hepatocelulares: penetram vênulas portais e hepática. 
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Invasão da matriz extracelular 
Células tumorais deslocam-se me direção aos vasos sanguíneos (capilares e vênulas) 
e linfáticos, atraídas por quimiocinas produzidas por células endoteliais (CCL 19 e CCL 21) que 
atuam em receptores CCR 7 expressos nas células malignas. Células em bloco penetram 
principalmente em vasos linfáticos, cuja parede é fenestrada. 
A organização estrutural e a função dos tecidos normais são determinadas por 
interações entre as células e a MEC. Os compartimentos teciduais são separados por dois 
tipos de MEC, a membrana basal e o tecido conjuntivo intersticial (cada um com uma 
combinação de colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos). As células de um carcinoma 
precisam transpassar a membrana basal subjacente, atravessando o tecido conjuntivo 
intersticial, acessando a circulação ao penetrar a membrana basal vascular. Esse processo é 
repetido no sentindo inverso quando as células tumorais extravasam em um local distante. 
1) Afrouxamento das interações entre células tumorais 
2) Degradação da MEC 
3) Fixação a componentes “remodelados” da MEC 
4) Migração e invasão das células tumorais 
Como por exemplo a MMP-9, uma gelatinase que cliva o colágeno tipo IV encontrado 
na membrana basal epiteliais e vascular, estimulando a liberação de VEGF a partir de 
reservatórios sequestrados na MEC e gera produtos de clivagem do colágeno e dos 
proteoglicanos, com efeitos quimiotáticos, angiogênicos e promotores do crescimento. As concentrações de 
inibidores das metaloproteinases (TIMP) estão reduzidas em muitos tipos de câncer, favorecendo a degradação 
tecidual. 
Agora vai ocorrer a mudança no modo que as células tumorais se ligam a proteínas da MEC. As células 
tumorais sofrem mudanças complexas na expressão de integrinas, que são proteínas transmembranares que 
participam da adesão das células entre si e com a MEC. 
Nas células epiteliais normais, as integrinas que se ligam à lâmina e aos colágenos da membrana basal 
tem sua localização estruturalmente restrita à face basal da célula. Esses receptores ajudam a manter as células 
em um estado polarizado em repouso. A perda da adesão nas células normais leva à indução do apoptose, porém 
as células tumorais livres são resistentes a essa forma de morte celular (anoiquia), pela expressão de outras 
integrinas que atenuam a perda de adesão à MEC, ao transmitir sinais que promovem a sobrevivência das 
células. Ademais, a própria matriz é modificada de modo a promover a invasão e a metástase. 
A migração é a fase final da invasão, impulsionando as células tumorais através da membrana basal 
degrada e das zonas de proteólise da matriz. As células precisam ligar-se à matriz em sua borda anterior, liberar-
se da matriz em sua borda posterior e contrair o citoesqueleto de actina para abrir caminho para frente. Esse 
movimento – parece – ser estimulado e direcionado por vários tipos de fatores: 
o Citocinas das células tumorais (quimiocinas e fatores de crescimento), fatores de motilidade autócrino. 
o Produtos de clivagem dos componentes da matriz (colágeno, laminina). 
o Fatores parácrinos derivados das células estromais, como fator de crescimento do hepatócito/fator de 
dispersão, que se ligam ao receptor tirosinoquinase MET nas célulastumorais e estimula a motilidade. 
Culmina na penetração da membrana basal endotelial e transmigração para dentro do espaço vascular. 
As células tumorais interagem com a MEC, com vários tipos de células estromais (células da imunidade inata e 
adaptativa, fibroblastos e células endoteliais). Os detalhes ainda não estão completamente definidos, mas é 
evidente que os invasores “bem-sucedidos” induzindo sinais que modificam as células estromais de modo a 
sustentar seu comportamento maligno. Por exemplo, sob a influência das células cancerosas invasores, os 
fibroblastos associados ao câncer alteram sua expressão de genes que codificam moléculas da MEC, proteases, 
inibidores das proteases e vários fatores de crescimento. 
 
Disseminação vascular, endereçamento (homing) e colonização 
Uma vez na circulação, as células tumorais ficam vulneráveis à destruição por uma variedade de 
mecanismos, incluindo força de cisalhamento, apoptose devido à anoiquia e defesas imunes inata e adaptativa. 
As células tumorais circulantes viáveis não são raras em pacientes com tumores sólidos, como os carcinomas. 
Proposta cientifica, que as células circulantes que estabelecem metástase têm muitos mais probabilidade de 
migrar na forma de agregados multicelulares do que de células isoladas. 
O agrupamento de células tumorais no sangue é promovido por interações homotípicas e heterotípicas 
entre as células tumorais e os elementos da do sangue, sobretudo as plaquetas, acredita aumentar a 
sobrevivência das células tumorais. As células tumorais também podem expressar substâncias aniônicas, como 
polifosfatos, que ativam o fator XII (fator de contato), resultando em deposição de fibrina e maior estabilização de 
êmbolos tumorais, aumentando a capacidade das células de ficarem retidas em massa dentro dos leitos capilares. 
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Entre os atributos fundamentais destaca-se a presença de células com propriedades semelhantes às das células 
tronco, contribuindo para o crescimento incessante de lesões metastáticas, mas também para a “plasticidade” 
que é necessária para as células metastáticas se adaptem ao crescimento em um novo microambiente. 
O local onde as células tumorais circulantes param e, por fim, formam depósitos metastáticos clinicamente 
significativos parece estar relacionado com três fatores: 
(1) a localização e drenagem vascular do tumor primário; relacionado com anatomia, como os carcinomas de 
cólon com tendencia a produzir metástase no fígado, normalmente no primeiro órgão jusante (sentido da corrente) 
do tumor, do que metástases em outros locais. 
(2) o tropismo de determinados tipos de células tumorais para tecidos específicos. Os mecanismos 
relacionados seriam: as moléculas de adesão expressadas pelas células tumorais, cujos ligantes estão nas 
células endoteliais dos órgãos-alvo. Como a molécula de adesão CC44, que é expressa nos linfócitos T normais 
e é utilizada para ir aos locais específicos nos tecidos linfoides. Ocorrendo a ligação da CD44 ao hialuronato nas 
vênulas endoteliais altas. Os tumores sólidos expressam (frequentemente) o CD44, aumentando sua 
disseminação para os linfonodos e outros locais metastáticos. Outras células cancerosas expressam receptores 
de quimiocinas que podem guiar as células tumorais para tecidos que expressam quimiocinas. De maneira similar 
em que as quimiocinas atuam como atrativos para células do sistema imune. 
(3) o escape da dormência tumoral: ocorre nos melanomas e canceres de mama e próstata. Esse mecanismo 
ainda está sendo desvendado, porém esse padrão está relacionado com a secreção de citocinas, fatores de 
crescimento e moléculas da MEC pelas células tumorais, atuam sobre as células estromais residentes, virando 
um sítio metastático habitável. Como as células do câncer de mama que vão para o osso, elas secretam a proteína 
relacionada com o paratormônio (PTHRP), que estimula os osteoblastos a produzirem o ligante RANK (RANKL). 
O RANKL ativa os osteoclastos que degradam a matriz óssea e liberam fatores de crescimento localizados no 
interior (IFG e TGF-B), eles se ligam a receptores nas células cancerosas e ativam vias de sinalização que 
sustentam o crescimento e a sobrevivência das células cancerosas. 
Para instalação de um tumor em outros órgão, outras propriedades são necessárias para permitir a 
interação das células tumorais com as células do órgão e a criação de ambiente propício para a proliferação das 
células implantadas. A progressão de metástases depende do nicho metastático para diferentes subclones, que 
cooperariam entre si e com células do estroma de modo a criarem ambiente adequado para o desenvolvimento 
de metástases antes das células tumorais, existindo precursores mesenquimais, precursores endoteliais e 
precursores da linhagem monocítica que originam macrófagos tumorais. Ao serem alternativamente ativados com 
precursores endotelial, contribuem para a proliferação de células tumorais e a angiogênese. 
 
Hipótese “solo-semente” 
Alguns tecidos podem proporcionar um “solo” favorável para o crescimento de “mudas” do tumor. De 
acordo com essa hipótese de “solo-semente”, originalmente proposta por Paget, a capacidade das células 
tumorais que se originam de determinado local de se adaptar a um ambiente estranho pode ser limitada a tipos 
específicos de tecidos. 
 Os tecidos-alvo nos quais as metástases são raras, apesar de um rico suprimento vascular (músculo 
esquelético, baço), constituem ambientes não permissivos – um “solo infértil”, como se diz. 
Uma vez retidas em locais distantes, o extravasamento das células tumorais envolve 
a transmigração entre as células endoteliais, seguida de saída através da membrana basal. 
Pouco se sabe sobre o modo pelo qual esse processo ocorre, e os mecanismos envolvidos 
podem diferir, dependendo de o endotélio ser fenestrado (fígado e a medula óssea) ou 
contínuo, unido por zônulas de oclusão (junções firmes do cérebro). 
O extravasamento exige a ação de moléculas de adesão (integrinas, receptores de 
laminina), enzimas proteolíticas e quimiocinas, que podem ser derivadas das células 
tumorais ou de células imunes inatas (monócitos e os neutrófilos). 
 
Sobrevivência de células tumorais na circulação 
O número de células malignas que conseguem penetrar em um vaso sanguíneo é 
muito maior do que o número daquelas que originam metástase. Células malignas na 
circulação não indicam obrigatoriamente a formação de metástases. A maioria das células 
cancerosas na circulação é destruída pelas forças de cisalhamento da corrente sanguínea, 
pela resposta imunitária inata (sistema complemento, macrófagos, células NK), pela 
resposta imunitária adaptativa (anticorpos e LT citotóxicos), por apoptose (anoiquia) e pelo choque mecânico que 
sofrem com a parede vascular. A sobrevivência das células na circulação é importante para a metástase, sendo 
maior quando formam agregados entre si e com plaquetas, linfócitos e fibrina. Trombocitopenia ou tratamento 
com heparina, reduzem o número de metástases. 
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Saída das células tumorais circulantes 
Para sair a célula tumoral deve possuir moléculas de adesão ao endotélio dos órgãos em que irá 
extravasar. A saída dela do vaso depende de fatores quimiotáticos produzidos no órgão de destino. O preparo 
para essa etapa ocorre ainda no tumor ainda no tumor primitivo, de onde a célula sai “endereçada” para um 
determinado órgão. Algumas células tumorais circulantes podem dirigir-se para a medula óssea e outros órgãos, 
onde encontram-se nichos que permitem sua sobrevivência, migrando para os órgãos em que irão se localizar 
definitivamente. 
Células migradas precocemente dos tumores, sem terem sofrido eventosda transformação maligna, 
encontram esses nichos, onde continuam sofrer alterações genéticas e epigenéticas necessárias para que 
adquiram o fenótipo para se colonizarem em diferentes órgãos e neles formarem metástases. O encontro de 
células tumorais circulantes na maioria das vezes é precoce, com aumento do número na fase de progressão 
rápida do tumor ou em fases tardias com metástases já instaladas. 
Experimentalmente, o uso de anticoagulantes reduz a formação de metástases. 
*Células-tronco do câncer (CTC) 
 
Nicho pré-metastático 
O tumor primitivo induz em órgãos distantes alterações que os preparam para 
receber a metástase, antes das células tumorais circulantes a eles chegarem. A formação 
do nicho pré-metastático define a localização da metástase. 
A formação desse nicho é induzida por fatores de crescimento e citocinas 
produzidos no tumor (VEGF, PIGF, TNF, TGF-B) que mobilizam células precursoras 
mieloides na medula óssea e induzem a produção da proteína S100. Essa proteína tem efeito 
quimiotático sobre os precursores mieloides VEGF+, atraindo-os para os espaços peribronquiolares, onde se 
forma o nicho pré-metastático. Chegam também ao nicho lisil-oxidase e fibronectina, originados no tumor 
primitivo, que induzem modificações na MEC necessárias para facilitar a colonização das células tumorais. Os 
precursores mieloides produzem TNF e TGF-B, que estimulam os fibroblastos locais a secretarem MMPs e fatores 
de crescimento. A produção de CXCL 12 e CXL 16 pelas células precursoras mieloides é responsável pelo 
quimiotatismo de células tumorais que aderem ao endotélio ativado, expressando maior quantidade de selectina 
E.