CIRROSE E SUAS COMPLICAÇÕES

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CIRROSE E SUAS COMPLICAÇÕES: PBE E EH
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO
PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA
- Constitui uma infecção bacteriana de líquido ascitico (LA) previamente estéril na ausência de foco intra-abdominal de infecção.
· É definida como a presença de mais de 250 células polimorfonucleares/mm³ e ausência de fonte cirúrgica de infecção. 
- É uma das infecções mais comuns nos pacientes cirróticos com ascite, causando grande morbidade e mortalidade ao paciente.
· A PBE só ocorre em pacientes cirróticos com ascite
- Prevalente de 10-30% em pacientes cirróticos com ascite admitidos no hospital – cirrótico com ascite pensar em PBE
- Mortalidade de 0-10% - mais de 60% em pacientes com IRA severa no diagnóstico 
- Dos casos internados nos hospitais, metade é oriunda da comunidade e o restante desenvolve PBE durante a internação.
FISIOPATOLOGIA
- Um dos primeiros eventos necessários para ocorrer a PBE é a alteração da flora intestinal, composição alterada do ácido biliar, que causam aumento relativo de bactérias potencialmente patogênicas e translocação.
· Bactérias entram na corrente sanguínea e, devido aos shunts causados pela HP e à incapacidade funcional hepática, ocorrem bacteremias nesses pacientes.
- Baixa concentração de proteínas no LA, correlação com a concentração de moléculas de opsoninas (baixa). 
- Uma baixa concentração de proteínas (especialmente abaixo de 1g/dL) aumenta o risco de PBE.
· Alto risco aqueles com Gradiente proteína do líquido ascítico/plasmática (GASA) >1,1 g/dL o que define ascite por hipertensão portal.
· Outro grupo de alto risco são aqueles com síndrome nefrótica, mesmo tendo um GASA <1,1.
- Condições que diminuem as defesas do paciente e facilita o aparecimento da PBE:
· Deficiência de complemento sérico, comum em cirróticos.
· Deficiência de opsoninas.
· Diminuição da função de macrófagos.
· Baixa concentração proteica do líquido ascético.
ETIOLOGIA
- Gram-negativas (disparadas as mais comuns) – E. coli (metade ~45%) e K. pneumoniae (15-20%)
- S. pneumoniae (7-8%) e Enterococo (8-10%)
- Mais de 80% das bactérias causadoras de PBE podem ser identificáveis na cultura de LA.
QUADRO CLÍNICO
- Costuma ser frusto e inespecífico, cerca de 10 a 30% dos casos são assintomáticos. 
· Frequentemente a PBE se apresenta através de piora da função renal ou do início de encefalopatia hepática 
- Todo cirrótico que descompensa com ascite, nem sempre vem com dor abdominal – pensar em PBE
· Paracentese diagnóstica é recomendada sempre que houver deterioração clínica de um cirrótico com ascite.
· Quando pensar em PBE?
· Todo paciente com complicações agudas de cirrose hepática, como encefalopatia, sangramento digestivo e insuficiência renal aguda.
- Manifestações clínicas da PBE
· Febre (69%), Dor abdominal (59%), Confusão mental (54%), Hipersensibilidade abdominal (49%), Diarreia (32%), Íleo paralítico (30%), Hipotensão (21-29%) e Hipotermia (17%)
FATORES PREDISPONENTES
- Pacientes com concentração de proteínas <1g/dL têm maior risco de PBE (correlação proteínas no líquido x opsoninas)
- Cirróticos com hemorragia digestiva têm 20% de chance de apresentar PBE quando são admitidos no hospital e cerca de 30-40% podem desenvolvê-la durante a hospitalização
- ITU e procedimento invasivos facilitam episódios de bacteremia e aumentam a chance de PBE
- Taxa de recorrência 43% em 6 meses, 69% em um ano e 74% em dois anos.
- Tabela de fatores predisponentes
· Doença hepática avançada Child-Pugh C
· Proteínas totais no líquido ascitico <1g/dL
· Sangramento gastrintestinal agudo
· Infecção urinária, principalmente, e de outros sítios.
· Procedimentos invasivos (sondas urinárias ou cateter intravasculares)
· Episódio prévio de PBE
EXAMES COMPLEMENTARES
- Paracentese para diagnóstico de PBE
· No momento da admissão hospitalar
· Quando houver deterioração clínica do paciente ou piora laboratorial evidente
· Quando o paciente desenvolver complicações associadas, como Encefalopatia Hepática ou Sangramento gastrointestinal.
- Quando fazer paracentese?
· Cirróticos com ascite admitidos no hospital por qualquer razão; 
· Chegada ao PS com encefalopatia hepática ou piora da função renal; 
· Todos os pacientes com ascite que apresentem sangramento gastrointestinal, antes de se administrar antibióticos profiláticos;
· Pacientes com ascite que desenvolvem durante a hospitalização um dos seguintes sintomas:
· (1) “Sintomas e Sinais locais sugestivos de peritonite”;
· (2) “Sepse”; e 
· (3) “Encefalopatia Hepática ou piora progressiva da função renal sem um fator predisponente claro”.
- Locais de punção – é traçado uma linha imaginária entre as fossas ilíacas (direita ou esquerda) e linha mediana do hipogástrio (cicatriz umbilical), e com auxílio de uma anestesia local, se punciona tracionando a pele para baixo (2 cm) no terço médio dessa linha imaginária.
· Complicações em menos de 1%
· Orientações – pedir para o paciente urinar antes
· Contraindicado – cicatriz cirúrgica, celulite, distúrbios da coagulação grave
· Alteração do INR (comum nesses) não é contraindicação.
· 10ml se estudo (depende do que se estuda)
- Colher hemoculturas de sangue periférico
- Hematológico – colher hemograma e exames de coagulação, e pode mostrar coagulopatia associada e leucocitose. Lembrar que INR alargado não é necessariamente contraindicação.
- Bioquímica – é essencial, pois até 40% dos pacientes podem evoluir com LRA (síndrome hepatorrenal). Colher sódio, potássio, ureia e creatinina.
- Suspeita clínica de condições associadas: guiar pela história e exame físico (urina tipo 1, RX de tórax, amilase, lipase, enzimas hepáticas e etc).
- Imagem de abdome – na suspeita de PBS (USG, TC, laparoscopia e etc)
- Análise do líquido ascitico e recomendações
· PBE clínica – PMN> 250/mm³ e cultura do LA positivo para um único germe
· Tratar com antibiótico e albumina
· Atenção! Deve-se ter um predomínio neutrocítico, se o predomínio for linfocítico pensar em outras causas como neoplasias.
· Ascite neutrocítica (cultura negativa) – PMN>250/mm³ e cultura negativa do LA
· Tratar com antibiótico e albumina (diminui o risco de SHR)
· Bacteremia não neutrocítica monobacteriana – PMN<250/mm³ e cultura do LA para um único gemer
· Repetir a paracentese. Tratar com antibiótico se a nova contagem de PMN for >250/mm³
· Sugere peritonite bacteriana secundária – PMN>250/mm³ e cultura positiva do LA para vários germes ou anaeróbios
· Tratar como peritonite secundária, investigar e tratar a causa básica (perfuração de vísceras e etc)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
- O principal diagnóstico a ser feito é o de Peritonite Bacteriana Secundária
· CEA no LA >5ng/mL
· FA no LA >240 U/L
- Diagnóstico diferencial entre PBE e PBS, deve-se levar em consideração a presença de cultura polimicrobiana (crescimento de 2 ou + microrganismos) e a presença de pelo menos dois dos seguintes critérios:
· Glicose <50mg/dL
· Na PBE a Glicose >50mg/dL
· Proteínas totais >1g/dL
· Na PBE a PTN total <1g/dL
· LDH > limite superior da normalidade do sérico
· Na PBE o LDH está igual ao sérico
TRATAMENTO
- Antibiótico iniciado imediatamente após o diagnóstico
- Antibioticoterapia para PBE
· Ceftriaxona EV por 7 dias
· Dose única ao dia 2g OU 1g 12/12h
· Ciprofloxacina EV com troca para VO em 1 ou 2 dias
· Outras medicações VO
· Ofloxacina 400 mg 2x/d por 7 a 8 dias.
· Ciprofloxacina 500 mg 2x/d por 7 dias.
· Amoxicilina/clavulonato 875 mg 2x/d por 7 dias.
- Em que situações posso fazer VO?
· Ausência de vômitos
· Ausência de choque
· Ausência de EH em grau igual ou maior a 2
· Creatinina em níveis menores que 3mg/dL (como pacientes com creatinina maior ou igual a 1mg/dL têm indicação de reposição de albumina, necessitam, portanto, de internação)
- Paracentese de controle após 48 horas de tratamento com antibióticos
· O sucesso do tratamento demonstra uma queda de 25-30% de polimorfonucleares
· Não é uma conduta obrigatória, pois não altera desfechos. E de qualquer forma, você não vai cessar a medicação.
- Se o paciente tiver uma peritonite associada?
· A antibioticoterapia dependeda flora bacteriana do hospital. Em geral, se usa piperacilina-tazobactam 4,5g EV a cada 8 horas.
- Reposição de albumina é indicada quando?
· Cr menor que 1mg/dL e bilirrubina total menor que 4mg/dL na admissão hospitalar.
· 1,5g/kg no 1º dia e 1g/kg no 3º dia – infusão
- Se suspeita de PBS – ampliar cobertura antibiótica com metronidazol e solicitar parecer da cirurgia.
- Empiema pleural bacteriano espontâneo – é uma infecção de um hidrotórax preexistente, com mortalidade de 38%.
· Líquido pleural com cultura positiva e mais de 250 neutrófilos/mm³ ou uma cultura negativa e mais de 500 neutrófilos/mm³, na ausência de infecção pulmonar.
PROFILAXIA
- Indicações da profilaxia primária para PBE:
· Sangramento agudo gastrointestinal (com ou sem ascite: se houver ascite tentar puncionar, pois 10-27% dos pacientes têm PBE quando admitidos no hospital);
· Pacientes com cirrose e proteína total do líqudo ascítico <1,5g/dL que preencherem qualquer um dos critérios a seguir:
· Child-Pugh >9 pontos e bilirrubina sérica> 3mg/dL;
· Cr>1,2mg/dL;
· BUN>20mg/dL; BUN = ureia x 2,14
· Na<130meq/L;
- Indicações da profilaxia secundária para PBE
· (Única indicação dada em aula) após episódio de PBE
· Norfloxacino 400mg/dia via oral indefinidamente
- Antibioticoterapia oral
· Norfloxacino 400mg 1x/dia para pacientes com PBE prévia (uso até o transplante)
· Ciprofloxacino 750mg 1x/dia por semana para pacientes com PBE prévio (uso até o transplante
· Norfloxacino 400mg de 12/12horas durante 7 dias (episódio de hemorragia digestiva)
- Antibioticoterapia venosa
· Ciprofloxacino 200mg de 12/12h por 7 dias 
· Ceftriaxone 1-2g 1x/dia por 7 dias
- Apenas para sangramento agudo gastrintestinal passar par a via oral assim que for possível
- Profilaxia secundária – após um episódio de PBE, o paciente que vai de alta hospitalar (preferência pelo Norfloxacino)
- Profilaxia primária (Preferência pelo venoso Ciprofloxacino)
· Aquele que sangrou e internou (sangramento digestivo); OU
· Aquele paciente com cirrose e proteína total do LA <1,5 que preencherem qualquer um dos critérios a seguir: 
· Um escore de Child-Pugh>9 pontos e bilirrubina sérica>3mg/dl; OU 
· Creatinina >1,2mg/dL; OU
· BUN>20mg/dL; ou (BUN = Ureia*2,14)
· Na <130mEq/L
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA
- A encefalopatia hepática (EH) é uma complicação neuropsiquiátrica frequente nos hepatopatas com mortalidade de ~40% em um ano.
- Natureza heterogênea que se caracteriza-se por distúrbios da atenção, alterações do sono e distúrbios motores que prodiguem desde simples letargia a estupor ou coma.
- Ocorre em 30-40% dos pacientes com cirrose em algum momento da evolução clínica, e após o 1º evento, a recorrência aumenta.
· Prevalência de EH no momento do diagnóstico 10-14% em geral, de 16-21% em cirrose descompensada e 10-50% com TIPS.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
- E um distúrbio metabólico, portanto potencialmente reversível 
- A amônia está relacionada à sua gênese, ao lado de várias neurotoxinas e fatores diversos, como edema cerebral, o tônus GABAérgico e elementos como zinco e manganês.
· Deficiência de Mg nos gânglios da base – manifestações extrapiramidais da EH
· Deficiência de Zn – aumento da amônia e falsos neurotransmissores
· Disfunção dos astrócitos – ação do aumento da amônia e glutamato
· Aumento da permeabilidade da BHE a produtos tóxicos
· Edema cerebral
- Amônia é um subproduto do metabolismo do nitrogênio, sua formação é dependente da enzima glutaminase (enterócitos) e da urease (bactérias produtoras no intestino).
- Normalmente, a amônia é absorvida pela circulação porto-hepática onde vai ser metabolizada pelo ciclo da ureia
· A amônia não utilizada por essa via é metabolizada dentro dos hepatócitos pela glutamina sintetase (GS)
· GS catalisa a conversão de amônia e glutamato em glutamina
- Se o paciente tem uma IH ou shunts portossistêmicos (PITS) o clearance de amônia pelo fígado reduz, o que eleva sua concentração sérica.
- Outras formas de remover amônia pela circulação sistêmica é via muscular, por isso pacientes hepatopatas com alterações renais e perda muscular tendem a ter facilidade em ter EH.
- Fatores precipitantes da EH
· As infecções são o mais importante desses fatores, pois pacientes com PBE desenvolvem EH em até 50% dos casos.
· Infecções > Sangramento gastrointestinal > Uso de diuréticos > DHE (Hipocalemia e Hiponatremia) > Constipação > Shunts portossistêmicos > Medicações > Alcalose metabólica > Hipóxia > Aumento da ingesta proteica > Carcinoma hepatocelular > Trombose de veia porta ou hepática.
QUADRO CLÍNICO
- Graduação clínica de West Haven
· 0 – Ausência de alterações clínicas 
· 1 – Euforia, respostas exageradas, tremor leve e apraxia
· 2 – Letargia, flapping irritabilidade e perda de inibições
· 3 – Desorientação, Flapping sonolência e confusão mental
· 4 – Coma ou estupor, Babinsky, não tem mais flapping
- Sobreposição de manifestações
- Diagnóstico diferencial – abstinência (aumento/exacerbação do tônus simpático)
- O diagnóstico é clínico, não é preciso fazer EEG nem nada.
· No diagnóstico exige a detecção de sinais sugestivos de EH em um paciente com IH grave e/ou shunts por HP, excluindo casas óbvias de disfunção cerebral.
- Buscar a causa – Fatores precipitantes
· Aumento da carga de nitrogênio
· Hemorragia digestiva
· Insuficiência renal
· Aumento da ingestão proteica
· Constipação
· Alterações hidroeletrolíticas
· Hiponatremia
· Hipocalemia (furosemida)
· Hipovolemia
· Hipoxia
· Alcalose metabólica
· Desidratação
· Medicações a drogas
· Benzodiazepínicos – interferência no sistema gabaérgico
· Excesso de diuréticos
· Narcóticos
· Etanol
· Causas variadas
· PBE
· Outras infecções (ITU, pneumonia, sepse, etc)
· Shunts portossistêmicos (TIPS)
· Lesão hepática adicional (viral, isquêmica, medicamentos, tóxico)
· Cirurgia
· Evolução da doença
· Trombose de veia porta e hepática
EXAMES COMPLEMENTARES
- Avaliação geral do paciente – excluir diagnósticos diferenciais
· Hemograma, exames de coagulação (INR), função renal
· Glicemia (capilar em todos os pacientes com alteração do nível de consciência)
· Eletrólitos
· Gasometria
- Dosagem de amônia arterial é o marcador mais estudado da doença, elevação tem sensibilidade de 75%-85%.
- Busca de fatores que precipitaram a encefalopatia
· Paracentese diagnóstica – cultura e contagem de PMN
· Enzimas hepáticas
· Rx de tórax
· ECG
· Urina tipo 1 e urocultura
· Hemocultura
· EDA – sempre em paciente com história de sangramento, toque retal com sangue ou queda da Hb
· TC ou RM – excluir diagnósticos diferenciais de lesões intracranianas (hemorragias, infarto cerebral, abscesso)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
- USG ou TC de abdome – podem ser úteis em pacientes com dor abdominal, cuja paracentese não mostrou PBE ou cuja paracentese sugere peritonite secundária.
· US-Doppler – Naqueles com suspeita de síndrome de Budd-Chiari (tromboses venosas hepáticas – HP)
- TC de crânio ou RNM – úteis para diagnóstico diferencial de lesões intracranianas (hemorragias, infarto cerebral e abscesso)
- Líquor – quadro clínico confuso
- Eletroencefalograma – não é feito de rotina
- Dosagem sérica de toxinas – não é feito de rotina
- Dosagem de alfafetoproteína – descartar possibilidade de hepatocarcinoma
- Causas 
· Encefalopatias metabólicas
· Encefalopatias tóxicas
- Síndrome de Wernicke-Korsakoff – paciente com deficiência de tiamina (vitamina B1) precipitada pela administração de glicose intravenosa.
TRATAMENTO
Suporte Clínico
- Estabilizar clinicamente o paciente – proteger via aéreas, expandir a volemia, oxigênio (se houver hipoxemia), monitorar, obter acesso venoso calibroso e etc.
- Deve-se suspender os diuréticos. Se presente hipocalemia, deve ser revertida, pois aumenta a produção de amônia.
- Pacientes com EH podem estar agitados, nesse caso o uso de haloperidol é uma opção mais segura que benzodiazepínicos (piora o quadro). 
· Ainda assim, o haloperidol deve ser usado criteriosamente.
Redução da produção e absorção de amônia
- Lavagem nasogástrica – pode ser realizada em pacientes com sangramento digestivoalto 
- Limpeza de cólon – útil em pacientes com constipação
· Enema com 20-30% de lactulose – 200-300 ml de lactulose em 700-800mL de solução para uso retal (soro, água, glicerina ou manitol)
- Lactulose – 20-40ml de 8/8h a 4/4h, com aumento progressivo se necessário. O objetivo é promover 2-3 evacuações pastosas/dia.
· Iniciada logo após o diagnóstico de EH
· Converte a amônia (NH3) em amônio (NH4+)
Antibióticos – diminuem a flora intestinal
- Neomicina – 1-1,3g de 6/6h com benefício em 70-80% dos pacientes
- Metronidazol – dose de 250-500mg de 8/8h é uma opção em pacientes com lesão renal de base
· Como a neomicina é nefrotóxico, geralmente se usa o metronidazol como opção
- Antibióticos + lactulose – apesar da escassez de estudos, pode ser indicado em pacientes que não melhoram com o tratamento inicial
· Após 48 horas de tratamento com lactulose não apresentaram melhora clínica
- Rifaximina – ATB oral, praticamente não absorvido
· 550mg, VO 12/12h
· No livro da USP fala que a Rifaximina é a medicação de escolha, mas indisponível em alguns serviços. Acredito que por isso, Orlando colocou a Neomicina como opção, embora seja nefrotóxica.
Ingestão de proteínas
- A limitação da ingestão oral de proteínas é discutível e não mostrou benefício em estudos randomizados.
- A desnutrição piora o prognóstico dos pacientes cirróticos e pode agravar a EH
- A atual recomendação é de dieta com conteúdo normal de proteínas, preferencialmente derivadas de vegetais.
· Ingesta de energia diária deve ser de 35-40kcal/kg de peso corpóreo ideal
· Ingestão diária de proteína deve ser de 1,2-1,5g/kg/dia
Ainda sobre o tratamento
- Pacientes sem melhora em 48h com o uso isolado de lactulose e correção de fatores precipitantes -> associar uma segunda medicação, que idealmente deve ser a rifaximina
· Na ausência desta, a neomicina passa a ser a opção para associação. 
- Em pacientes com encefalopatia recorrente, sugere-se administração diária de lactulose ou lactitol 
- A rifaximina pode ser adicionada à lactulose ou lactitol, se necessário.
- Asparto-ornitina (oral ou parenteral) ou LOLA que estimula o metabolismo da amônia, é uma alternativa para o tratamento da EH.
· Benefício marginal – sem evidência
- Os aminoácidos orais de cadeia ramificada também podem ser usados como agente alternativo ou adicional.
- Flumazenil – antagonista benzodiazepínico, melhora o estado mental, mas não a recuperação ou sobrevida.
- Laxativos e enemas – benefício em pacientes com constipação, fora disso é questionável.
- Probióticos – não é recomendado de rotina, mas tem o potencial de diminuir episódios de EH
- Erradicação do H. pylori – benefício apenas teórico, mas a erradicação pode ter benefício
- Zinco – benefício apenas teórico, por diminuir a produção de amônia
Abordagem da EH – algoritmo
Outra sugestão de tratamento
- Manter ingesta proteica (1,2g/kg/dia de proteínas) e 35-40kcal/kg/dia
- Opção 1. Lactulose 20ml VO ou SNG de 6/6horas (ajustas para 2-3 evacuações pastosas/dia) tratamento inicial. Dissacarídeo não absorvível: efeito probiótico e laxativo
- Opção 2. Enema de lactulose (lactulose 300ml mais 700ml de água destilada por via retal até 3x/dia)
- Opção 3. Metronidazol 250mg VO de 12/12h
CONCLUSÃO
- A EH é uma complicação frequente em pacientes cirróticos graves, com mortalidade aproximada de 40% em um ano
- O diagnóstico é clínico 
- Exames complementares visam avaliar o paciente de maneira global, procurar fatores precipitante e excluir outras causas de encefalopatia
- É importante estabilizar o paciente e corrigir distúrbios respiratórios, hemodinâmicos e metabólicos, pois esses sinais podem levar o paciente a óbito
- A base do tratamento é correção do fator precipitante associado à lactulose
- Rifamixina deve ser adicionada à lactulose com o intuito de reduzir novos episódios de EH
- A neomicina ou metronidazol devem ser adicionados se não houver boa resposta com a lactulose e rifamixina