Oncologia - Biologia Molecular do Câncer

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Oncologia – Professor Victor 
 
03/08/2023 – Introdução. 
Biologia Molecular do Câncer 
O câncer surge com o resultado de 
alterações do genoma, ou seja, 
ocorrem a partir de uma mutação no 
DNA de uma célula. 
A maioria das mutações são 
esporádicas, ou seja, acontecem ao 
acaso, uma célula que normalmente é 
uma célula não defeituosa sofre uma 
mutação decorrente de um 
determinado fator de risco (fatores 
carcinogênicos). Por exemplo, uma 
célula da pele é exposta ao sol e o raio 
ultravioleta gera uma mutação, só que 
uma mutação isolada não é o suficiente 
para gerar o câncer, então a maioria 
dessas células que vão culminar para o 
câncer, elas sofrem uma série de 
mutações e além dessas mutações 
ocorrerem, elas perdem os próprios 
mecanismos regulatórios que faz com 
que elas não se matem/não sofram 
apoptose. 
A maioria das mutações não são 
transmitidas para a prole (mutação 
somática). 
Se eu trabalho todo dia com raio x e 
isso gera uma mutação no meu 
espermatozoide, quando ele achar um 
óvulo, todas as células do meu 
“filho(a)” vão ter células com mutação. 
Ou seja, se a mutação for germinativa, a 
minha possível doença irá passar para 
os meus filhos, isso não significa que eu 
vá desenvolver a doença, porém, meus 
filhos vão ter o fator de risco 
aumentado para desenvolver. 
 
 
Temos o DNA que é uma fita dupla, 
temos uma enzima que corta esse DNA 
gerando um RNA mensageiro, esse RNA 
mensageiro será transcrito e vai formar 
uma proteína que na maioria das vezes 
vai exercer uma função. 
 
Isso é importante pois as vezes teremos 
uma mutação nas letrinhas (A, G, C...) e 
só o fato de eu ter mudado uma base 
nitrogenada não vai me fazer alterar o 
RNA mensageiro e talvez não 
necessariamente altere minha proteína, 
então não necessariamente eu ter uma 
mutação em uma parte do meu DNA 
vai fazer com que aquilo gere alguma 
função. Por exemplo um paciente com 
um traço falcemico, ele tem o gene que 
confere a anemia falciforme, mas aquilo 
sozinho não é suficiente para gerar a 
síndrome da anemia falciforme. 
Isso tudo geram dois novos conceitos, 
uma mutação que tem sentido 
(missence) e uma mutação sem sentido 
(nonsense). Nas bases nitrogenadas nós 
temos o AGC o análogo dele (RNAm) 
UCG e a cada três bases nitrogenadas a 
gente traduz para um aminoácido. 
Supondo que o AGC seja o DNA, o RNA 
normal seja o UCG e o aminoácido que 
iria ser codificado seria a serina, se eu 
tivesse uma mutação nesse G e ele 
passasse a ser A eu teria AAC, o RNA 
viraria outro e o aminoácido trocaria de 
serina para leucina. Isso não 
necessariamente iria dar uma alteração 
da conformação da proteína e sua 
função, essas mutações são as 
mutações com sentido, diferentemente 
de uma mutação sem sentido, antes 
tínhamos uma cadeia de DNA que iria 
transcrever uma serina, e ao invés disso 
eu posso fazer uma mutação que 
transcreve um códon de parada, e se o 
códon de parada ocorrer antes do 
momento correto, não terei proteína, 
essa proteína pode ser uma proteína 
que impede o desenvolvimento do 
câncer, então caso não tenhamos a 
proteína, o câncer teria uma chance 
maior de se desenvolver. 
 
 
A Proto-oncogenes é um conceito, onde 
todo gene que se sofrer uma mutação 
vai aumentar o risco de ter câncer. 
(todos nós temos a Proto-oncogenes) 
Quando o Proto-oncogenes sofre a 
mutação, ele é chamado de 
oncogênese. A diferença entre um e o 
outro é simplesmente o fato de um ter 
mutação (oncogênese) e o outro não. 
Além desse tipo de mutação, o 
ambiente tumoral precisa ser nutrido 
de alguma forma, supondo que 
tivéssemos um câncer na ponta do 
indicador, ele vai crescer, mas ele nunca 
vai atingir o tamanho de uma bola de 
basquete se ele não conseguir se nutrir, 
porque a vascularização que chega até 
a ponta do meu dedo não dá conta de 
nutrir uma bola de basquete. 
Tumor pode ser maligno ou benigno, 
câncer sempre é maligno. 
 
O câncer busca maneiras de ser 
alimentado, essa maneira é a 
angiogênese, que é a formação de 
vasos, o local que antes não tinha 
vasos, vai começar a ter, então a 
maioria dos canceres começam a 
produzir o fator de crescimento de 
fibroblasto e o fator de crescimento 
endotelial vascular, isso são coisas que 
fazem que os vasos sanguíneos 
anômalos cheguem nessa região. 
Alguns quimioterápicos agem 
diminuído a vascularização do tumor. 
 
Figura 1 Imagem da Internet 
A angiogênese faz com cheguem 
capilares onde não deveriam chegar, 
são defeituosos e normalmente eles 
possuem poros, ou seja, uma célula 
pode entrar nesses poros, caso uma 
célula de tumor entrar em um dos 
poros, a célula pega a corrente 
sanguínea e gera a metástase. O tumor 
maligno por definição é o tumor que 
pode dar metástase. 
Todas essas informações são 
importantes para: 
- A Prevenção e o diagnóstico precoce. 
- Diagnóstico molecular. (ainda está em 
processo de existir) 
- O tratamento. 
Pólipo adenomatoso confere risco para 
câncer, então é retirado, pois todo 
pólipo adenomatoso vira um câncer um 
dia. 
Exemplo: Angelina Jolie não quisesse 
retirar as mamas e ovários, ela poderia 
manter e fazer um acompanhamento, 
mamografia a cada 6 meses, ultrassom 
transvaginal de rotina para observar se 
aparecia algo no ovário. 
 
Hoje em dia temos drogas que agem 
justamente nos fatores Angiogênico 
(anti angiogênicos). 
O tratamento deve ser feito com uma 
equipe multidisciplinar, o paciente vai 
precisar de um cirurgião, um 
oncologista, um enfermeiro, um 
radioterapeuta, um fisioterapeuta e por 
aí e diante. 
Obs: É importante sabermos os 
conceitos histológicos e anatômicos. 
 
 
Todo tumor precisa de um nome e um 
sobrenome, da onde ele iniciou e o 
estadiamento (único e feito na data do 
diagnóstico, ele não muda). 
Obs: Não pôr na prova “Câncer de 
esôfago”, pois ele pode ser carcinoma 
escamoso do esôfago ou 
adenocarcinoma do esôfago, isso vai 
servir para todo tumor que formos falar 
de hoje em diante. 
 
Nas próximas aulas veremos bastante 
conceito anatômico, quando entrarmos 
em cada tipo de tumor. 
Para relembrar: 
- Circulação Porta: por definição é 
quando temos veia – capilar – veia. 
- Circulação admiral: artéria – capilar – 
artéria. Presente no rim por exemplo. 
 
Não tem exame padrão ouro, depende 
muito do tipo de tumor, por exemplo: 
- TC: bom para ver pulmão, razoável 
para ver a maioria das partes do 
abdomen. 
- RNM: melhor exame para pelve e 
fígado. 
- PET/TC: o pet é uma tomografia 
associada a um contraste a base de 
glicose, um tecido que estiver 
consumindo muita glicose, é onde vai 
brilhar no PET, como os canceres se 
proliferam muito rápido, eles 
consomem muita glicose e aparecem 
no PET, porém, nem todo tumor tem 
esse comportamento, então é possível 
termos um câncer que não aparece no 
PET, pois ele não se prolifera tão rápido, 
então não é um método utilizado 
sempre. 
- Exames endoscópicos: é usado para 
ver órgãos com pouca luz, como no 
caso do reto, do cólon, útero, dentro da 
bexiga. Geralmente os exames 
endoscópicos são o padrão ouro, pois 
ele além de ver o tumor, vai conseguir 
tirar um pedaço para confirmar. 
- Cirurgia: tumor de ovário por 
exemplo, não dá para saber se é 
benigno ou maligno com nenhum dos 
outros exames, então precisa ser feita a 
cirurgia para retirar e descobrir. 
 
 
Para os tumores sólidos, a maioria dos 
estadiamentos são baseados no TNM, 
que é Tumor (T), Metástase Linfonodal 
(N) e Metástase (M). 
O estadiamento é apenas para tumor 
maligno pois tumor benigno não dá 
metástase. 
(Não precisa decorar estadiamento, 
pois cada tumor tem um diferente). 
Pode ser cTNM, pTNM e ypTNM. O 
cTNM é o estadiamento clínico (sem 
cirurgia), o pTNM é o estadiamento 
patológico/exame histopatológico (fez a 
cirurgia) e o ypTNM é quando o 
paciente faz qualquer tratamento antes 
da cirurgia.O tumor pode ter graus de 
diferenciação celular, quanto mais 
parecido for o tumor com a célula que 
originou ele, provavelmente menos 
mutação essa célula teve, então o 
tumor é considerando mais 
diferenciado. 
Quando mais indiferenciado é o tumor, 
mais agressivo ele é e mais chance tem 
de dar metástase. 
 
Os marcadores tumorais são proteínas 
que podem ser identificadas em um 
exame de sangue e podem ou não estar 
aumentados em determinados tipos de 
canceres, mas, não é aumentado 
apenas em canceres, portanto eles não 
são usados para dar o diagnóstico de 
câncer. 
Os marcadores tumorais servem para, 
quando o paciente já tem o diagnóstico 
de câncer dosarmos os marcadores 
para: 
- Acompanhar a resposta ao tratamento 
(se está sendo eficaz ou não, então se o 
marcador reduzir durante o tratamento, 
significa que está surtindo efeito, se 
aumentar, o melhor a se fazer é mudar 
o tratamento). 
- Dar o prognóstico (se o marcador for 
MUITO alto, entende-se que o tumor é 
mais agressivo). 
- Em caso de paciente já 
operado/curado, acompanhamento da 
recidiva. 
 
 
 
O paciente com tratamento paliativo 
não significa que seja um paciente 
morredor, significa que você vai fazer 
um tratamento e independente do que 
você fizer com ele, ele vai falecer com o 
tumor maligno dele (podendo ser por 
outras causas, como um infarto por 
exemplo). 
Adjuvante é qualquer tratamento 
empregado após a cirurgia. Exemplo: 
retirada do intestino e depois o 
paciente precisou fazer quimioterapia. 
Neoadjuvante é qualquer tratamento 
feito antes da cirurgia. 
 
Essa escala é para saber se o paciente 
“aguenta” o tratamento, temos duas 
escalas aqui em cima, e a de baixo é a 
mais “básica”, onde 0 é uma pessoa 
com vida normal, sem nenhuma 
limitação, o 1 é o paciente que tem 
sintoma mas que não tem nenhuma 
limitação, o 2 ele tem o sintoma e esse 
sintoma faz com que ele fique algum 
dia do tempo acamado (menos de 
50%), o 3 ele tem sintomas e fica mais 
de 50% do dia dele acamado e o 4 onde 
o paciente sempre está acamado. 
Em um paciente estagio 3 ou 4 ele não 
consegue ser submetido a nenhuma 
cirurgia ou quimioterapia, radioterapia 
e outros procedimentos, então se 
submetermos o paciente a isso, pode 
ser pior para ele. 
No caso dos pacientes com câncer pode 
ser feita a cirurgia aberta, abrindo todo 
o abdômen ou a cirurgia minimamente 
invasiva (laparoscópica/robótica). 
Não são todos os tumores que podem 
ser operados por vídeo (tumor grande). 
 
A cirurgia oncológica é baseada em 3 
maneiras, de acordo com o que você 
retirou ou não. 
A cirurgia R0 é com margem de 
segurança macroscópica e microscópica 
negativa (é a cirurgia ideal). 
A cirurgia R1 é com margem de 
segurança microscópica positiva, não 
tinha a doença visível, porém tinha 
célula tumoral ali. 
A cirurgia R2 é com margem de 
segurança microscópica e macroscópica 
positiva, ou seja, tem a doença visível, 
nessa cirurgia o paciente não tem 
nenhum benefício (maior chance de 
vida com a cirurgia), só é feita em casos 
de por exemplo: o paciente ter um 
tumor que está sangrando, ou o 
paciente está obstruído e fazemos algo 
para melhorar a qualidade de vida do 
paciente. Cirurgia Paliativa. 
 
O tratamento sistêmico por definição é 
qualquer tratamento que vai ser feito 
ganhando a corrente sanguínea e vai 
pegar qualquer sistema do corpo. Eu 
posso fazê-lo com apenas 1 droga ou 
com várias drogas em conjunto. 
 
Esse tratamento é dividido em 5 
modalidades: 
 
- Quimioterapia: A quimioterapia é um 
medicamento que usa a propriedade da 
célula de se dividir, o quimioterápico 
age quando a célula está em mitose. 
Como ela age em qualquer célula que 
está se dividindo, ela ataca outras 
células boas do nosso corpo, por isso o 
paciente tem queda de cabelo, diarreia, 
fica com anemia, entre outras coisas. 
 
- Hormonioterapia: Ela determina as 
células que respondem a determinados 
hormônios. 
 
- Terapia Alvo: Ele vai agir onde ele 
quer, em um alvo certo, exemplo: tenho 
uma célula com tumor de mama que 
expressa HER 2, eu tenho uma droga 
que se acopla ao receptor de HER 2 e 
gera o sinal intracelular que mata a 
célula, ou seja, ele só vai atacar as 
células que expressarem HER 2 e como 
eu tenho um alvo, eu tenho menos 
efeito colateral. 
 
- Imunoterapia: A imunoterapia faz uma 
droga de forma que a célula T volte a 
reconhecer a célula tumoral como 
nociva e mata ela. 
 
- Terapia Celular Adotiva (CAR-T): Ela faz 
basicamente uma imunoterapia 
associada a terapia alvo, ou seja, eu 
pego a célula do tumor e descubro 
quais são as proteínas de membrana, 
cato meu linfócito T, faço uma 
engenharia genética nele para que ele 
comece a reconhecer essas proteínas 
de membra e aí baseado nesse 
reconhecimento eu injeto de volta no 
doente e ele vai atacar as células. 
 
 
A radioterapia é nada mais que uma 
radiação ionizante que trabalha com 
aceleração de partículas gama e que 
isso gera calor. 
 
Ela pode ser considerada externa ou 
interna. 
 
Na radioterapia externa o paciente 
entra em um aparelho como se fosse 
uma tomografia, onde existe um arco e 
esse arco vai emitir as ondas ionizantes. 
 
Na radioterapia interna é quando você 
injeta partículas radioativas em 
determinados locais, é usada em 
lugares que você queira dispersar 
menos calor, mas, por ela dispersar 
menos, atinge apenas tumores 
pequenos (2 a 3 cm).