APG 07 - CUSHING ADDISON II

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IANI SOARES LUZ XIII – MED 
 
Doença de Addison / 
Insuficiência suprarrenal (IS) 
- Deficiência de hormônios produzidos 
pelas suprarrenais. 
 
 
 
 
 
 
- Classificação: 
 
• IS primária ou doença de Addison 
(DA): Doença do córtex suprarrenal, 
levando à deficiência de cortisol, de 
aldosterona e de androgênios. 
 
 
 
• IS secundária: Deficiência de ACTH, 
a qual pode ocorrer por 
comprometimento hipofisário ou 
hipotalâmico, com redução da 
secreção do CRH, levando à 
deficiência de glicocorticoides (GCs) 
(cortisol). 
 
Epidemiologia 
 
- IS primária/DA: Condição rara, com 
prevalência de 4 a 11 casos por 100.000 e 
incidência de 0,8 casos por 100.000 
habitantes, com pico de incidência na 4ª 
década de vida, sendo as mulheres mais 
frequentemente afetadas do que os homens. 
 
- IS secundária: Sua prevalência é de 15 a 28 
casos por 100.000, com pico na 6ª década de 
vida. 
 
 
Etiologia 
 
- Insuficiência suprarrenal (IS) primária: 
 
• Autoimune: Responsável por mais de 
80% dos casos de IS primária; ◦ Pode 
apresentar-se de forma isolada, em 40% 
dos casos, ou ocorrer como parte de 
uma síndrome poliglandular autoimune 
tipo 1 ou tipo 2. 
 
 
• Doenças infecciosas (tuberculose, 
paracoccidioidomicose, histoplasmose, 
AIDS): 2ª causa mais comum, estando 
associada, principalmente, à 
tuberculose e a doenças micóticas 
sistêmicas; 
 
 
• Medicamentos: 
◦ Inibem a síntese do cortisol e de 
GCs sintéticos: Etomidato, 
cetoconazol, fluconazol, itraconazol, 
metirapona, mitotano; 
 
 
◦ Aumentam o metabolismo do cortisol 
e de GCs sintéticos: Fenitoína, 
barbitúricos, rifampicina,mitotano. 
 
 
• Infarto suprarrenal: Pode ser causado 
por hemorragia ou trombose de veia 
suprarrenal; 
 
 
• Hemorragia suprarrenal: Pode ser 
causada por meningococemia 
(síndrome de Waterhouse-
Friderichsen), sepse por outros agentes 
infecciosos, síndrome do anticorpo 
antifosfolipídeo, trauma, coagulação 
intravascular disseminada e uso de 
anticoagulantes orais; 
 
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• Metástases suprarrenais: Sobretudo, 
decorrentes de carcinoma de pulmão e 
de mama; 
 
 
• Genéticas: Adrenoleucodistrofia ligada 
ao X (sexo masculino), hiperplasia 
suprarrenal congênita (etiologia mais 
comum de IS no período neonatal). 
 
 
- Insuficiência suprarrenal (IS) secundária: 
 
• Uso exógeno de glicocorticoides em 
doses suprafisiológicas: Principal 
causa. 
 
 Leva à supressão do eixo hipotálamo-
hipófise-suprarrenal, com redução da 
secreção de ACTH e CRH e subsequente 
atrofia suprarrenal; 
 
◦ Uso de mais de 30 mg/dia de 
hidrocortisona por VO (equivalente a 
mais de 7,5 mg de prednisona ou 
0,75 mg de dexametasona) por mais 
de 3 semanas. 
 
 
• Tumores da região selar: Adenomas 
hipofisários, crânio faringeoma, 
metástases, tumores de terceiro 
ventrículo; 
 
 
• Isquêmicas: Apoplexia 
 hipofisária, síndrome de Sheehan, 
trombose vascular; 
 
 
• Pós-cirúrgicas: Hipofisectomia, lesão 
de haste hipofisária, correção de 
aneurisma; 
 
• Irradiação da hipófise; 
 
 
• Hipofisite linfocítica autoimune: Afeta 
principalmente mulheres durante ou 
após a gestação, devendo ser pensada 
no diagnóstico diferencial com necrose 
hipofisária pós-parto (síndrome de 
Sheehan); 
- 
• Trauma craniano; 
 
• Infiltrativas: Sarcoidose, histiocitose X, 
hemocromatose; 
 
• Anorexia nervosa; 
 
• Porfiria intermitente aguda; 
 
 
• Deficiência isolada de ACTH: 
Idiopática, mutações no gene do TPIT, 
outras mutações gênicas (PCSK 1, 
POMC), associada à síndrome de 
Prader-Willi; 
 
 
• Hipopituitarismo por mutações 
gênicas: HESX1, LHX4, SOX3, 
PROP1. 
 
 
 Fisiopatologia 
 
IS primária/DA 
 
- Ocorre um primeiro estágio onde se 
detecta comprometimento mineralocorticoide 
inicial verificado pelo aumento da atividade 
plasmática de renina (APR) e níveis normais ou 
reduzidos de aldosterona. 
 
 
 
- Posteriormente, observa-se um estado 
de menor reserva do setor glicocorticoide 
avaliado pela diminuição dos níveis de cortisol 
frente a estímulo com ACTH. 
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- Com a progressão da lesão suprarrenal, 
o paciente passa a apresentar elevações do 
ACTH basal por redução do efeito do cortisol 
na alça de retroalimentação. 
 
 
 Nesta situação, o paciente é susceptível 
à falência adrenocortical aguda ou crise 
suprarrenal durante estresse que demande 
maior nível de cortisol endógeno. 
 
 
- Finalmente, ocorre redução dos níveis 
basais de cortisol associado a aumento 
importante dos níveis plasmáticos de ACTH, 
juntamente com sintomas de insuficiência 
suprarrenal. 
 
 
- Desfecho: Déficit hormonal basal de 
cortisol, níveis elevados de ACTH e APR 
elevada com aldosterona baixa e 
manifestações clínicas de hipocortisolismo. 
 
 
 
- A deficiência mineralocorticoide ocorre 
apenas na IS primária, causando desidratação 
e hipovolemia. 
 
 
 
 
 
 
IS secundária 
- Decorre de uma falência hipofisária em 
secretar oACTH, que pode ser causada por 
doença hipofisária ou hipotalâmica. 
 
 
• Caso seja hipotalâmica, ocorre redução 
da secreção do CRH pelo hipotálamo. 
 
 
- Como o sistema renina-angiotensina-
aldosterona está preservado, a secreção de 
mineralocorticoide é normal e não se observa 
hipercalemia. 
 
 
• Contudo os pacientes apresentam 
hiponatremia devido a aumento da 
liberação de ADH secundário ao déficit 
de cortisol. 
 
 
◦ Na apresentação é frequente a 
hiponatremia ser mais pronunciada que em 
pacientes com IS primaria, o que é justificado 
pelo diagnóstico mais tardio da forma 
secundária. 
 
– Assim como na IS primária, a 
produção de andrógenos e 
 precursores androgênicos suprarrenais 
(como DHEA e DHEAS) está prejudicada. 
 
 
 
 
 
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Manifestações clínicas 
- A sintomatologia dependerá da extensão da 
doença, do comprometimento da produção de 
mineralocorticoides (MCs), bem como da 
exposição a fatores estressantes agudos. 
 
• É necessário que haja perda de mais de 
90% do córtex das suprarrenais para 
manifestação do quadro clínico. 
 
 
- Sinais: 
 
• Hiperpigmentação de pele e mucosas ; 
◦ Ocorre apenas na IS primária/DA , 
sendo, portanto, o achado clínico 
que mais diferencia a IS primária da 
secundária; 
 
 
◦ A estimulação aumentada dos receptores 
da melanocortina tipo 1 pelo ACTH, bem como 
a secreção aumentada do hormônio 
estimulante do melanócito (α-MSH), produto 
de clivagem da pro-opiomelanocortina 
(POMC; polipeptídeo precursor do ACTH). 
 
 
• Febre; 
 
• Hipotensão e hipotensão postural; 
 
• Azotemia; 
 
• Hiponatremia, hipercalemia e acidose 
metabólica; 
 
◦ Ocorrem na DA por deficiência de 
MCs. 
◦ Mesmo nos quadros de IS secundária, 
nos quais a produção de aldosterona 
está preservada, pode haver 
hiponatremia devido à redução da 
depuração de água livre causada 
pelo hipocortisolismo, bem como 
pelo aumento da secreção de ADH. 
 
• Anemia (normocítica e normocrômica), 
linfocitose, eosinofilia; 
 
• Elevação do TSH; 
 
• Hipercalcemia; 
 
• Hipoglicemia; 
 
◦ Hipoglicemia grave é um achado mais 
comum na infância e pode ocorrer 
nos adultos após período de jejum 
prolongado, febre, infecção, 
náuseas e vômitos, abuso de álcool, 
ou quando há deficiência 
concomitante de GH. 
 
• Perda de pelos pubianos e axilares (em 
mulheres), ausência de pubarca em 
crianças; 
 
• Calcificação auricular. 
 
 
- Sintomas: 
- Astenia; fadiga; indisposição; anorexia; 
 emagrecimento; sintomas 
gastrintestinais; artralgias; mialgias; avidez 
por sal; redução de libido (em mulheres); 
xerodermia (em mulheres). 
 
 
A IS pode se apresentar como forma crônica, 
com início insidioso, ou agudamente, como 
crise suprarrenal. 
 
 
- Os sintomas de IS crônica costumam ser 
vagos, podendo incluir: fraqueza,emagrecimento, anorexia, náuseas, vômitos, 
diarreia ou constipação e dor abdominal. 
 
 
• Achados de doenças autoimunes 
associadas, como vitiligo, podem estar 
presentes. 
- 
• Amenorreia pode ocorrer pela perda de 
peso, pela doença crônica de base ou 
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mesmo devido à falência ovariana 
primária (ooforite autoimune) associada. 
 
 
• A redução de secreção de andrógenos 
suprarrenais é clinicamente mais 
aparente nas mulheres, resultando em 
perda de pelos pubianos e axilares, 
redução de libido e xerodermia. 
 
 
• Sintomas psiquiátricos em quadros de 
longa evolução podem ocorrer, incluindo 
síndrome cerebral orgânica, depressão, 
alteração da memória e psicose. 
 
 
- A crise suprarrenal ocorre quando o 
paciente se expõe a fatores estressantes 
(infecção, cirurgia, trauma, desidratação) sem 
ter tido diagnóstico e tratamento prévio de IS 
ou sem concomitante aumento da dose 
habitual do tratamento com GC. 
 
• Manifesta-se com quadro grave de 
hipotensão com evolução para choque, 
associado a outros achados 
inespecíficos, como anorexia, náuseas, 
vômitos, dor e distensão abdominal (por 
vezes, simulando abdome agudo), 
alteração do sensório, febre, cianose ou 
palidez. 
 
• Pode ser precipitada também quando a 
IS crônica se associa a hipertireoidismo 
ou a hipotireoidismo com início de 
reposição isolada de hormônio 
tireoidiano, o que leva a aumento da 
depuração do cortisol. É situação 
incomum na IS secundária. 
 
 
• O diagnóstico de crise suprarrenal deve 
ser sempre considerado em pacientes 
com instabilidade hemodinâmica 
refratária a volume, dor abdominal ou 
em flancos inexplicada, hipoglicemia ou 
coma. 
Diferenciação dos sinais/sintomas 
crônicos 
 IS 
primária/D
A 
IS 
secundári
a 
Deficiência de 
GCs 
+ + 
Deficiência de 
Mcs 
+ - 
Hipercalemia + - 
ACTH elevado + - 
Hiperpigmentaçã
o 
+ - 
Deficiência de 
androgênios 
+ + 
 
OBS: Divisão das manifestações clínicas de 
acordo com a deficiência hormonal: 
• Deficiência de glicocorticoides: 
Astenia; mal-estar; anorexia; perda de 
peso; distúrbios gastrintestinais; 
hipotensão, hipoglicemia. 
 
• Deficiência de mineralocorticoides: 
Avidez por sal; hipovolemia; hipotensão; 
hiponatremia; hipercalemia; acidose 
metabólica leve. 
 
• Deficiência de androgênios 
suprarrenais: Redução da libido e da 
pilificação axilar e pubiana (somente em 
mulheres). 
 
 
 
 
Diagnóstico 
 
Insuficiência suprarrenal crônica 
- Clínico: Reconhecer os sinais e 
sintomas (depleção de volume, hipotensão, 
hiponatremia, hipercalemia, febre, dor 
abdominal, hiperpigmentação e, especialmente 
em crianças, hipoglicemia). 
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• Investigar para DA os pacientes com 
certas doenças autoimunes (tireoidite de 
Hashimoto e DM1) e infecciosas (TB, 
AIDS, citomegalovirose, PCM e 
histoplasmose). 
 
- Laboratorial: 
• Dosagem do cortisol sérico (CS) 
basal: CS coletado entre 8 e 9 h, deve 
ser o 1º exame a ser solicitado; 
 
◦ Interpretação: Níveis < 5 μg/dL são 
indicativos de IS e valores ≥ 18 μg/dL 
virtualmente excluem esse 
diagnóstico. 
 
 
• Dosagem de ACTH plasmático: 
 
◦ DA: Na presença de níveis reduzidos 
de CS (< 5 μg/dL), valor de ACTH 
plasmático acima de 2x o limite 
superior da normalidade (< 46 
pg/mL) é altamente indicativo de DA. 
 
▪ Na DA, os níveis de ACTH 
plasmático quase sempre 
excedem 100 pg/mL e podem 
alcançar 4.000 pg/mL ou mais. 
 
 
◦ IS secundária: Valores de ACTH são 
baixos (geralmente < 10 pg/mL ou no 
limite inferior da normalidade [entre 
10 e 20 pg/mL]). 
 
 
• Teste de estimulação rápida com 
ACTH: Após coleta de amostra para o 
CS, administram-se por via intravenosa 
250 μg (0,25 mg) de um peptídeo 
sintético correspondente aos primeiros 
24 aminoácidos do ACTH endógeno e 
dosa-se novamente o CS após 30 e 60 
minutos. 
 
 
◦ Pico de cortisol > 18 μg/dL: Exclui IS 
primária e franca e IS secundária 
com atrofia suprarrenal. Não 
descarta, contudo, a possibilidade 
de uma deficiência leve ou recente 
(até 4 semanas) de ACTH; 
 
 
◦ Pico de cortisol < 18 μg/dL: Confirma 
o diagnóstico de IS, mas não 
discrimina se o problema é 
suprarrenal ou hipotalâmico-
hipofisário, dilema este facilmente 
resolvido pela dosagem de ACTH 
plasmático. 
 
 
• Teste de hipoglicemia induzida por 
insulina ou teste da tolerância à 
insulina (ITT): Indicado para pacientes 
com suspeita de IS secundária franca ou 
parcial (baixa reserva hipofisária) 
quando o teste de estimulação rápida 
com ACTH não possibilitar uma 
definição diagnóstica. 
 
◦ Consiste na dosagem do CS basal 30 
e 60 minutos após a administração IV de 
insulina regular (0,05 U/kg). 
 
Esse teste baseia-se na capacidade de 
a hipoglicemia induzir uma resposta de 
estresse do SNC e aumentar a liberação 
do CRH e, consequentemente, a 
secreção de ACTH e cortisol. 
 
 
◦ Interpretação: A resposta normal do 
CS é um pico > 18 μg/dL. Sua 
detecção descarta IS e baixa reserva 
hipofisária; contudo, é necessário 
que a glicemia caia para menos de 
40 mg/dL para que o teste possa ser 
interpretado corretamente. 
 
 
 ◦ Complicações: Hipoglicemia grave 
(principal). 
 
◦ Contraindicações: Idosos, doença 
cardiovascular ou cerebrovascular 
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ou doenças que cursem com 
convulsões. 
 
 
• Teste do glucagon: Trata-se de um 
teste seguro, caso o ITT esteja 
contraindicado. Infelizmente, náuseas 
são um efeito colateral comum do 
glucagon. 
 
 
◦ Administra-se 1 mg de glucagon (1,5 
mg no obeso) por via subcutânea, e 
o cortisol é dosado com 0, 90, 120, 
150, 180 e 240 minutos. 
 
 
◦ Interpretação: Os mesmos esperados 
com o ITT. Entretanto, trata-se de 
um estímulo menos potente e mais 
sujeito a produzir resultados 
equívocos. 
 
 
 
• Dosagem de atividade plasmática de 
renina (APR) e aldosterona: Indicada 
para averiguar a presença de deficiência 
de mineralocorticoide. 
 
 
 
◦ IS primária: APR está elevada, em 
quase todos os pacientes não 
tratados com IS primária, associada 
a níveis séricos de aldosterona 
baixos ou normais. 
 
 
◦ IS secundária: O sistema renina-
angiotensina-aldosterona está íntegro. 
 
Investigação da etiologia da 
insuficiência suprarrenal 
- Dosagem dos anticorpos 
antiadrenais: Anticorpos anticórtex adrenal 
(ACA) são observados em 60 a 80% dos casos 
de DA autoimune, somente excepcionalmente 
sendo encontrados, em títulos baixos, em 
outras formas de IS primária. 
 
 
- ECG: A hipercalemia é responsável pelo 
surgimento de ondas T em tenda, ondas P 
baixas, complexos QRS largos e, em casos 
extremos, assistolia atrial, bloqueio 
intraventricular e, por fim, assistolia ventricular. 
Outras anormalidades, como ondas T 
achatadas ou invertidas, baixa voltagem do 
QRS e intervalo Q-Tc prolongado, devem-se 
ao hipocortisolismo per se. 
 
- São reversíveis com a reposição de 
glicocorticoide - Achados radiológicos: A TC 
e a RM podem ser úteis no diagnóstico 
diferencial de IS primária. 
 
 
• Doença de Addison: Suprarrenais 
pequenas e atrofiadas (adrenalite 
autoimune); aumento de volume das 
suprarrenais (tuberculose, 
paracoccidioidomicose ou outras 
doenças granulomatosas; infiltração 
neoplásica ou hemorragia), 
calcificações suprarrenais (tuberculose, 
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outras doenças invasivas, hemorragia) 
diminuição da área cardíaca 
(microcardia); aumento de volume da 
sela túrcica e da hipófise; 
 
 
• Insuficiência suprarrenal secundária: 
Lesões primárias ou metastáticas em 
hipófise, hipotálamo ou eminência 
média. 
Tratamento 
 
Crise suprarrenal 
- O objetivo inicial da terapia é reverter 
ahipotensão e corrigir a desidratação, a 
hipoglicemia e os distúrbios eletrolíticos. 
 
- Corrigir depleção de volume: Grandes 
volumes de soluçãofisiológica a 0,9% e 
solução glicosada a 10% devem ser 
infundidos tão rapidamente quanto possível. 
 
 
- Reposição de glicocorticoides: 
Administrar hidrocortisona, 100 mg IV 
inicialmente, seguidos de 200 mg em infusão 
contínua IV ou 50 mg de 6/6 h IV durante 24 h. 
Se possível, reduzir a dose em 50% no 2º dia 
de tratamento. 
 
 Quando o paciente estiver tolerando 
alimentos VO, passar a administrar o 
glicocorticoide VO e, se necessário, 
adicionar fludrocortisona (0,1 mg VO). 
 
 
IS crônica 
 
- Reposição de glicocorticoides: No 
nosso meio, a prednisona e a prednisolona 
são os produtos mais utilizados, na dose usual 
de 5 mg logo cedo pela manhã e 2,5 mg no 
início da tarde (alguns pacientes requerem 
apenas a dose matinal). 
• Em muitos países, prefere-se a 
hidrocortisona, por ser natural e ter 
atividade mineralocorticoide inerente; no 
Brasil, ela é apenas produzida em 
farmácias de manipulação. 
 
 
◦ A dose recomendada pelas diretrizes 
da Endocrine Society é de 15 a 25 
mg/dia, em 2 a 3 tomadas diárias, 
sendo a maior dose ao acordar e a 
última e menor dose 4 a 6 horas 
antes de dormir, a fim de mimetizar 
o ritmo circadiano e evitar altos 
níveis noturnos de glicocorticoides, 
os quais podem comprometer o 
sono e a sensibilidade à insulina. 
 
 
• Glicocorticoides de ação prolongada, 
como a dexametasona, devem ser 
evitados, visto que implicam risco maior 
para o desenvolvimento da síndrome de 
Cushing exógena. 
 
OBS: Em casos de DA, a dosagem de ACTH 
plasmático para guiar a dose de reposição 
glicocorticoide não é recomendada, uma vez 
que pacientes recebendo doses apropriadas 
de reposição frequentemente apresentam 
níveis elevados de ACTH. Portanto, sua 
utilização para ajuste da reposição 
glicocorticoide pode levar ao tratamento 
excessivo. 
 
 
Reposição de mineralocorticoide: 
Fludrocortisona está primariamente indicada 
para pacientes com DA (nunca, ou raramente, 
é necessária na IS secundária). 
 
A dose necessária varia de paciente para 
paciente, em geral, 0,05 a 0,2 mg VO pela 
manhã (inicia-se com 0,1 mg/dia e reajusta-se 
em 0,05 mg/dia). 
 
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• Dietas hiperssódicas podem reduzir a 
necessidade de MC, assim como climas 
quentes e úmidos exigem aumento de 
até 50% da dose pela perda de sal no 
suor. 
 
• Os pacientes devem ser orientados a 
não restringir a ingestão de sal. 
 
• Pacientes em uso de prednisolona 
necessitam de doses maiores de 
fludrocortisona em comparação com 
aqueles em uso de hidrocortizona, uma 
vez que a prednisolona tem menor 
atividade mineralocorticoide. 
 
• Monitorização da dose deve ser feita por 
pesquisa de hipotensão postural, sódio 
e potássios séricos e atividade 
plasmática de renina (tendo-se como 
alvo o limite superior da normalidade). 
 
 
Reposição de deidroepiandrosterona: 
Reposição de DHEA (25 a 50 mg/dia em dose 
VO única pela manhã) pode ser considerada 
em mulheres com IS que se apresentem, antes 
da menopausa, com libido reduzida ou 
ausente, depressão, ansiedade e níveis 
reduzidos de energia, a despeito de uma 
adequada reposição glico e mineralocorticoide. 
 
• Caso não haja melhora dos sintomas 
após 6 meses, o tratamento deverá ser 
descontinuado. 
 
• O monitoramento da reposição com 
DHEA deve ser feito por meio da 
dosagem do sulfato de DHEA (SDHEA) 
pela manhã, antes da ingestão do 
medicamento. 
 
 
- Educação do paciente: 
• Necessidade de tomar o(s) 
medicamento(s) prescrito(s) 
constantemente e, sobretudo, ao ajuste 
da dose do glicocorticoide em situações 
de estresse. 
 
• Levem sempre consigo um bracelete, ou 
cartão de identificação, com nome, 
telefone de contato, nome e telefone do 
médico, diagnóstico e fármaco(s) 
utilizado(s), a fim de agilizar seu 
tratamento, caso sejam atendidos em 
serviços de urgência. Tatuagens 
também têm sido usadas por alguns 
pacientes.