Processos Moleculares e Geneticos 2

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PROCESSOS MOLECULARES E GENÉTICOS
UNIDADE 2 - MUTAÇÃO E REPARO
Autoria: Symara Rodrigues Antunes – Revisão técnica: Carlos Jorge Rocha 
Oliveira
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Introdução
O termo mutação gera muita controvérsia em sua definição. Podemos definir essa palavra como uma mudança
ou modificação. Podemos chamar de mutação toda e qualquer alteração que gera um produto gênico diferente
nas células de mutação. Parece bastante óbvia tal simplificação. Contudo, os pesquisadores tendem a não
considerar as alterações cromossômicas como um tipo de mutação. Dessa forma, somente alterações em nível
molecular do DNA são consideradas reais mutações. Alguns autores mais modernos (ou rebeldes) utilizam-se do
termo , para se referir a mutações na estrutura e no número de cromossomos, e mutação cromossômica
, para as alterações da molécula do DNA. Objetivando melhor entendimento, vamos trabalharmutação gênica
com a definição de mutação como alterações na sequência de DNA. Além disso, veremos nesta Unidade como a
célula realiza os ajustes dessas alterações por meio de mecanismos de reparo de DNA.
Vamos entender quais os mecanismos básicos para o surgimento dessas alterações no DNA, quais as suas
consequências e quais os mecanismos de reparo que a célula pode utilizar para reverter tal acontecimento e
amenizar seus impactos sobre seu funcionamento normal.
Bons estudos!
2.1 Mutações: causas e consequências
Quando vemos uma pessoa de olhos azuis ou observamos uma multidão nas ruas com variedade de colorações
de tons de pele, não imaginamos que cada uma dessas características foi fruto de um processo mutacional raro.
Antes de estabelecermos as bases delas, precisamos definir alguns conceitos:
Genótipo
Pode ser definido como um conjunto de sequências de DNA que codifica proteínas, sendo inclusas, nesse
conjunto, todas as estruturas de DNA acessórias para que essa codificação ocorra (por exemplo: sequências
promotoras, sequências TATA Box, entre outras).
Fenótipo
Pode ser definido como a forma como esses genes se expressam: as características da célula ou do organismo que
são apresentadas nas suas interações intercelulares e com o meio ambiente em que estão inseridos. Dito isso,
concluímos que um processo mutacional gera uma alteração no genoma que pode ser percebida em seu fenótipo
(GRIFFITHS, 2013).
Fique atento à dica, a seguir, para se informar mais!
Podemos classificar as mutações segundo diversos critérios, por exemplo, de acordo com o tipo de células e,
VOCÊ QUER VER?
Nesta instigante palestra do TEDX, Nico Katsanis nos conta que somos todos mutantes e vai
além disso: ele nos mostra como o estudo das mutações pode nos direcionar a entender e
manipular melhor o genoma humano e gerar soluções para diversas doenças que nos afetam.
Acesse https://www.youtube.com/watch?v=-Xv9b5fWHbg e não se esqueça de ativar as
legendas em português!
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Podemos classificar as mutações segundo diversos critérios, por exemplo, de acordo com o tipo de células e,
consequentemente, a hereditariedade que podem apresentar (ALBERTS, 2017). Assim, temos:
• Mutações somáticas
Ocorrem em células não germinativas, sendo repassadas para células descendentes por meio da meiose,
gerando populações celulares modificadas.
• Mutações germinativas
Ocorrem em células da linhagem germinativa, sendo geradas pelo processo de meiose, tendo, como
consequência, a formação de indivíduos com alterações.
Ao analisarmos as definições anteriores, podemos também inferir sobre algo que cotidianamente nos cerca: o
incorreto uso do conceito de que aquilo que é genético será necessariamente hereditário. Pelos conceitos
aprendidos até aqui, conseguimos definir que somente será hereditário aquilo que afetar as células de linhagens
germinativas, as quais gerarão gametas que irão se juntar para formar novos organismos (SNUSTAD, 2017).
A maioria das mutações, todavia, ocorre nas células somáticas, sendo, portanto, mutações somáticas. Não é difícil
de imaginar quando vemos que existem muito mais células somáticas em nosso corpo do que células
germinativas. Porém, tal fenômeno, ainda assim, é um processo considerado raro (ALBERTS, 2017).
Outra forma de classificação das mutações diz respeito à sua origem. Segundo Snustad (2017), as mutações
podem ser dos seguintes tipos:
• Mutação espontânea
Não há conhecimento da causa dessa mutação, podendo ter tido origem devido a um mutagênico ainda
não conhecido ou ter sido verdadeiramente espontânea.
• Mutação induzida
Direcionada pela ação de um agente que sabidamente induz a um processo mutagênico, podendo este
ser físico ou químico.
Diariamente, somos expostos a diversos mutagênicos: desde a luz do sol, essencial à vida, até os produtos
químicos que estão vaporizados em uma simples ida ao posto de gasolina para abastecer o carro. Por conta
disso, e do ponto de vista técnico, é virtualmente impossível definirmos, ao olharmos o resultado do evento
mutagênico, se este foi espontâneo ou induzido (GRIFFITHS, 2013).
Entre os mutagênicos físicos que podemos citar temos os raios solares, as radiações ionizantes e a luz
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VOCÊ SABIA?
Os termos “frequência de mutação” e “taxa de mutação” são várias vezes utilizados como
sinônimos ao se referir ao número de mutações que ocorrem em uma determinada linhagem
celular. Entretanto, não deveriam ser assim considerados. A variabilidade genética de uma
população é afetada pela taxa de mutação, sendo ela utilizada como ferramenta para a sua
medição. Já a taxa de mutação é a forma que podemos usar para quantificarmos quantos novos
alelos foram formados a partir da ocorrência de alterações no gene, sendo a escala relacionada
ao nível molecular utilizado no estudo, por exemplo, por gene, gameta, geração entre outros.
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Entre os mutagênicos físicos que podemos citar temos os raios solares, as radiações ionizantes e a luz
ultravioleta. Entre os agentes químicos, temos os produtos resultantes da queima de um cigarro, os vapores da
gasolina e uma ampla variedade de produtos químicos (SNUSTAD, 2017).
Por outro lado, as mutações espontâneas são verdadeiramente raras. Elas irão ocorrer quando a DNA polimerase
comete um equívoco e adiciona um nucleotídeo incorreto durante a replicação do DNA. Enfatizamos que essa
enzima é a responsável pela duplicação do DNA em eucariotos durante a fase S do ciclo celular. Ela é
extremamente competente em sua função, com uma taxa de mutação estimada de inserção de um nucleotídeo
equivocado a cada 104 nucleotídeos. E, mesmo assim, ainda conta com mecanismos de reparo durante a
replicação que fazem com que esses erros praticamente sumam do genoma ao fim da replicação. As bases
nitrogenadas também podem sofrer rápidas e pequenas modificações químicas, de forma espontânea, forçando a
inserção de um nucleotídeo errado pela DNA polimerase. A forma mais comum é pela perda de um grupamento
amina da citosina, que a converte a uma uracila, induzindo a enzima a inserir uma adenina para realizar o
pareamento. Dessa forma, troca-se um par de bases C-G por um par de T-A (ALBERTS, 2017).
Esse último exemplo, entretanto, remete-nos a uma terceira e mais ampla forma de classificação das mutações:
de acordo com a modificação provocada na sequência de DNA e/ou em seu produto proteico. No quadro a seguir,
temos a apresentação do tipo de mutação e seus resultados em nível molecular na célula (GRIFFITHS, 2013).
Quadro 1 - Mutações de ponto na região codificadora de um gene com variações em seus efeitos sobre o 
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Quadro 1 - Mutações de ponto na região codificadora de um gene com variações em seus efeitos sobre o 
funcionamento da proteína
Fonte: Adaptado de GRIFFTHS, 2013, p. 481.
#PraCegoVer: Imagem contendo processos de mutações de ponto, na região codificadora de um gene na
proteína, com variação em seus efeitos sobre o funcionamento da proteína. A imagem se constitui de um quadro,
com três linhas principais e duas colunas. Na primeira linha, é demonstrada uma sequência de DNA sem
mutação. Na segunda linha, são demonstradas as mutações associadasà transição ou à transversão, que são as
mutações sinônimas, mutação de sentido trocado (conservativa e não conservativa) e mutação sem sentido. Na
terceira linha, estão aquelas associadas à inserção e à deleção de bases: as mutações de base, que podem ter
como consequência a mudança de matriz de leitura.
As mutações sinônimas podem ser também chamadas de mutações silenciosas. Nesse ponto, devemos nos
recordar do Dogma Central da Biologia Molecular: DNA gera mRNA (RNA mensageiro), que, por sua vez, gera
proteína. Para a geração dessa proteína, o produto gênico que irá efetuar a sua ação propriamente dita deve
realizar a leitura do mRNA em trincas ou códons. Cada códon corresponde a um aminoácido e cada aminoácido
pode ser codificado por mais de uma trinca. É o conceito de redundância do código genético. Pois bem, devido a
essa redundância, algumas mutações podem passar despercebidas por não gerarem uma alteração perceptível
no fenótipo, na expressão do gene, daí não há alteração na proteína. Você deve estar se questionando: “então não
faz mal essa mutação?” A resposta é complexa. Em parte, temos que essas mutações sinônimas não causam
distúrbios no ambiente celular, com um gene funcional sendo mantido e sem alterações nas funções bioquímicas
da célula. Contudo, devemos entender que, ao longo de várias gerações, é possível ter, mesmo que apenas
teoricamente, a ocorrência de outro evento mutacional próximo que pode gerar em uma catastrófica mutação de
consequências danosas ao bom funcionamento celular (GRIFFITHS, 2013).
Na figura a seguir, temos uma imagem que nos demonstra como os produtos gênicos, as proteínas, podem ser
alteradas pelas diversas alterações de ponto que podem ocorrer no DNA (GRIFFITHS, 2013).
Figura 1 - Demonstração das consequências das alterações de ponto nos produtos gênicos de acordo com o tipo 
de mutação que ocorre no DNA
Fonte: Adaptado de GRIFFTHS, 2013, p. 483.
#PraCegoVer: Imagem contendo cinco processos de mutações de ponto, apresentando as alterações no RNA e
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#PraCegoVer: Imagem contendo cinco processos de mutações de ponto, apresentando as alterações no RNA e
na proteína, demonstrando como podemos identificá-los por algumas técnicas de análises. No primeiro processo,
está apresentado o gene tipo selvagem, sem alteração. No segundo processo, está uma mutação de sentido
trocado. No terceiro, uma mutação sem sentido, cujo produto é terminado precocemente. No quarto, uma
mudança de matriz de leitura, cujo produto é diferente do produto selvagem. E, no último, uma mutação de
região reguladora, cuja consequência é não haver produto sendo produzido.
Já as mutações de sentido trocado podem ser de dois tipos: conservativas e não conservativas. Os aminoácidos
possuem características químicas que fornecem, quando em conjunto em um polipeptídio, propriedades à
macromolécula formada. Isso posto, podemos agrupar os aminoácidos de acordo com suas características
químicas: de acordo com as características de suas cadeias laterais, os resíduos de aminoácidos podem
apresentar diferenças nas suas cargas resultantes (podendo ser positivas ou negativas), além de poder ter
comportamento polar ou apolar, serem ácidos ou básicos e apresentarem uma conformação funcional única
quando ocorre a formação da molécula funcional (GRIFFITHS, 2013).
A ocorrência de uma mudança na sequência de DNA não necessariamente levará a uma alteração na molécula de
proteína formada. Isso porque pode haver a inserção de uma subunidade que mantenha as características da
subunidade selvagem (normal) sendo, portanto, uma mudança conservativa; ou pode haver uma drástica
mudança, com alterações das características, caso da alteração não conservativa (ALBERTS, 2017).
As mutações sem sentido dizem respeito a uma classe de mutações que gera uma inserção de um códon stop (ou
códon parada) prematuramente. Essa pequena modificação gera proteínas truncadas e não funcionais, havendo
perda de função na célula, que antes era exercida por aquele produto proteico (SNUSTAD, 2017).
Por último, temos as popularmente chamadas alterações : inserções e deleções de bases. Tais modificaçõesInDel
geram alterações no padrão de leitura de códons. Quando há uma sequência selvagem (normal) de códons para
leitura, esta é lida por uma matriz de leitura, por meio da leitura das trincas formadas que designarão um
aminoácido a ser inserido. Se houver a retirada ou inserção de um único nucleotídeo, haverá uma mudança na
sequência e na composição das trincas seguintes à modificação, resultando em uma mudança na matriz de
leitura (ALBERTS, 2017).
A origem de tais modificações pode ser variada. As possíveis causas das mutações espontâneas já foram
previamente explicadas aqui nesta unidade. Cabe acrescentar, após já conhecermos o que significa uma mutação 
, acerca das repetições de trinucleotídeos. Essa inserção resulta em uma inserção de sequências deInDel
nucleotídeos repetidos e está na base de algumas patologias humanas, como a síndrome do X frágil. Nessa
patologia, o gene FMR-1 possui um ponto de inserção de 6 a 54 repetições da sequência CGG. O provável
mecanismo proposto para essa ocorrência seria um deslize da DNA polimerase, que acabaria se “confundindo”
nessas áreas de intensas repetições, gerando inserção de mais trincas do que o necessário nesses pontos,
podendo chegar de 200 a 1300 repetições nesses pontos em pessoas afetadas (GRIFFITHS, 2013).
Ao falarmos das mutações induzidas, estamos nos referindo aos mecanismos de mutagênese. Não se esqueça de
VOCÊ O CONHECE?
A bióloga e geneticista Mayana Zatz é uma importante pesquisadora de doenças genéticas
brasileira. Possui doutorado em Genética pela USP e pós-doutorado pela Universidade da
Califórnia (UCLA). Já recebeu inúmeros prêmios nacionais e internacionais. Tem importantes
trabalhos e linhas de pesquisa em rastreio de doenças genéticas causadas por mutações e a
possibilidade de uso de células-tronco para seus tratamentos.
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Ao falarmos das mutações induzidas, estamos nos referindo aos mecanismos de mutagênese. Não se esqueça de
que, quando falamos de mutações induzidas, falamos de ação de substâncias ou agentes físicos atuando sobre o
DNA. São conhecidos três mecanismos-base (SNUSTAD, 2017):
substituição da base;
modificação da base;
indução de danos estruturais à base.
Normalmente, a substituição de base é feita por compostos químicos similares às bases dos nucleotídeos, sendo
chamados de análogos de bases. O que os difere são as propriedades de pareamento que são diferentes das
bases reais. Um exemplo desse tipo de substância é a 2-aminopurina (2-AP), que tem similaridade com a adenina
e, portanto, faria pareamento com a timina. Ocorre que ela pode fazer um mau pareamento com a citocina,
trocando o par de base de AT para CG (SCHAEFFER; THOMPSON, 2015).
Agentes alquilantes, por sua vez, forçam a mudança química das bases nitrogenadas, com a inserção de um
grupamento alquila na estrutura química da base, que leva a um pareamento errôneo na dupla fita. São exemplos
de agentes alquilantes o etilmetanossulfato (EMS) e a nitrosoguanidina (NG). Curiosamente, essas classes de
substâncias são utilizadas como medicamentos para quimioterapia antineoplásica, o que gera um risco prático
de desenvolvimento de mutações decorrentes do tratamento, que podem gerar novas neoplasias no paciente
tratado (GRIFFITHS, 2013).
A fim de esclarecer, essas mudanças induzidas pelos agentes químicos se tornam duradouras na segunda
geração de células, em que o par de bases trocado passa a ser mais estável e repassado para as descendentes
(SNUSTAD, 2017).
Os agentes intercalares, por exemplo a acridina laranja e a proflavina, levam à inserção de moléculas que não são
nucleotídeos no meio da fita entre as bases nitrogenadas. Com essa intromissão, essas moléculas podem levar a
uma transformação . Tais substâncias são rotineiramente utilizadas nos laboratórios de análisesInDel
moleculares como corantes fluorescentes para identificação de ácidos nucleicos, por exemplo, em uma corrida
de eletroforese(GRIFFITHS, 2013).
Cabe aqui uma complementação. Com a troca de bases nitrogenadas e consequente alteração do pareamento,
temos alterações que podem ser do tipo – troca de uma base púrica por uma pirimídica – ou transversão
– troca de bases de classe similar. Por exemplo, uma troca de G por C é uma transversão, e uma trocatransição 
de C por T é uma transição (ALBERTS, 2017).
Os agentes físicos são os mais eficientes em causar danos estruturais à molécula de DNA e, consequentemente,
aos seus nucleotídeos. A luz ultravioleta é conhecida por causar alterações que geram os chamados fotoprodutos,
o quais são dímeros entre bases nitrogenadas presentes na mesma fita, impossibilitando a replicação do DNA.
Outra fonte de agressão ao DNA são as radiações ionizantes, que geram espécies reativas de oxigênio (EROS).
Elas geram essas moléculas que são altamente energizadas e instáveis, capazes de interferir na estrutura de
macromoléculas, tal qual o DNA. São ainda mais prejudiciais em sistemas com grande presença de moléculas de
água (só para lembrar que a molécula química da água, H2O, possui um átomo de oxigênio) e os organismos
vivos, incluindo nós, os humanos, são sistemas ricos em água. Fato importante a destacar é que as consequências
danosas desses EROS produzidos por radiações independem da quantidade de doses, mas sim do volume final
recebido pelo organismo e sua intensidade (GRIFFITHS, 2013).
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Figura 2 - Dímero de timina formado em uma molécula de DNA alterada por exposição à luz UV
Fonte: Adaptada de WATSON, 2015, p. 322.
#PraCegoVer: representação gráfica de um dímero de timina formado por exposição à luz UV, com formação de
um anel ciclobutano unindo as duas timinas adjacentes.
Ponto consagrado entre os cientistas é entender que as mutações não guardam em si o conceito de serem boas
ou ruins. Elas são circunstanciais. Dependentes da necessidade imediata do organismo, podem oferecer uma
adaptação importante ao ambiente ou um aumento de dificuldade para tal fato. A variabilidade genética usufrui
desses eventos na seleção de organismos diferentes e que se adaptam de maneiras diferentes, fruto de uma ou
de várias mutações (GRIFFITHS, 2013).
Portanto, à exceção das mutações induzidas, que podem ser extremamente danosas por gerarem produtos
gênicos que podem rapidamente provocar patologias nos organismos humanos, as mutações espontâneas devem
ser encaradas como simplesmente mutação. Parece redundante a colocação, mas a classificação de bondade ou
maldade de uma mutação tira a importância evolutiva quanto à população, que precisa se adaptar a
CASO
A anemia falciforme é causada devido a uma mutação no gene da globulina B, que forma a
variante S da hemoglobina. A mutação é uma transição, de T para A, que fica na codificadora da
proteína, levando a uma substituição de aminoácido de ácido glutâmico por valina. Com essa
alteração, a hemácia resultante assume a forma de foice. Existem várias apresentações clínicas
da anemia falciforme, tendo desde indivíduos assintomáticos até aqueles com formas
incapacitantes. Dado curioso é que esses mesmos indivíduos apresentam uma resistência à
infecção pela malária, tornando-se imunes ao parasita nas áreas endêmicas, apesar das
possíveis manifestações da doença anêmica (MWAISWELO ., 2020.)et al
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maldade de uma mutação tira a importância evolutiva quanto à população, que precisa se adaptar a
adversidades do meio ambiente. Assim, as mutações espontâneas devem ser consideradas uma das fontes de
variabilidade das espécies (SNUSTAD, 2017).
2.2 Reparo do DNA
As mutações que acabamos de estudar, , mutações sem sentido, mutações silenciosas entre outras, sejamInDel
elas de causas espontâneas ou induzidas, podem gerar uma possibilidade de consequências danosas às células.
Entre as consequências, a mais drástica seria a indução de mecanismos de morte celular (apoptose ou necrose)
que poderia levar a prejuízos do ponto de vista tecidual ou sistêmico. Portanto, pense que, infelizmente, nas
mutações induzidas não será somente uma célula modificada, mas um conjunto significativo delas. Além disso,
engana-se quem acha que a célula se mantém omissa a essas alterações (SNUSTAD, 2017).
As células possuem toda uma maquinaria molecular para realizar processos de reparos a eventuais alterações do
seu material genético. Não surpreendentemente, há uma maior facilidade de reparo de danos ao DNA que
ocorram durante o processo de replicação do DNA na fase S do ciclo celular. Isso ocorre devido a, nesse
momento da vida da célula, toda a maquinaria molecular de replicação do DNA estar ativa, podendo facilmente
executar o reparo. O sucesso do reparo depende da integridade de uma das fitas que compõe a molécula, pois tal
fita servirá de molde para o reparo da fita alterada. Por essa razão, eventuais exposições a carcinógenos que
causem alterações em ambas as fitas são mais difíceis de conter as suas consequências geradas (ALBERTS, 2017).
Em outra análise, quando pensamos que a maquinaria de reparo é composta por proteínas e enzimas codificadas
pelo próprio material genético, surge a conclusão alarmante: possíveis alterações em genes que as codificam,
geram efeitos muito danosos na célula e possivelmente nos organismos. Em um exemplo extremo, em que temos
a alteração dos genes de reparo em células gaméticas que, consequentemente, levam à formação de um
indivíduo com alteração em todas as suas células da maquinaria de reparo, temos a doença xeroderma
pigmentoso. Os indivíduos afetados apresentam, principalmente, alterações graves de pele quando expostos à
luz solar, mesmo nos horários considerados saudáveis. Tais manifestações podem rapidamente evoluir para um
câncer de pele, devido à ausência dos mecanismos de reparo molecular do DNA nesses indivíduos para
alterações causadas pela luz UV (GRIFFITHS, 2013).
A primeira forma de reparo que devemos considerar é a capacidade de revisão da DNA polimerase. Essa simples
característica da enzima já permite a perpetuação de inúmeras alterações que poderiam comprometer as células
descendentes. Tal função pode ser chamada também de , que nos dá a ideia do processo de revisãoproofreading
da DNA polimerase. Desse modo, a manutenção da estabilidade genética de uma célula requer que a polimerase
seja, ao mesmo tempo, competente em seu processo de leitura e de adição de novas bases nitrogenadas seguindo
VOCÊ QUER LER?
No site do Instituto Oncoguia, há um texto demonstrando como as mutações, e a consequente
falha do sistema de reparo, podem levar à instalação de um câncer.
O câncer não pode ser considerado uma doença, mas sim um conjunto de doenças, que já
ultrapassa mais de 200 catalogadas, cada uma com suas peculiaridades. Todavia, elas guardam
entre si uma característica marcante: são resultados de alterações no DNA, herdadas ou não.
Acesse: .http://www.oncoguia.org.br/conteudo/alteracoes-nos-genes/8160/73/
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/alteracoes-nos-genes/8160/73/
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seja, ao mesmo tempo, competente em seu processo de leitura e de adição de novas bases nitrogenadas seguindo
fidedignamente o molde, quando é necessário que haja um mecanismo de revisão naquele exato momento de
inserção de nucleotídeos e crescimento da cadeia (SHAEFFER; THOMPSON, 2015).
Contudo, podemos nos deparar e entrar em contato com agentes mutagênicos em outras fases do ciclo celular de
nossas células, sobretudo porque elas não estão todas em perfeito sincronismo. E, exatamente por considerar o
reparo do DNA uma importante função para a manutenção da vida celular, durante o processo evolutivo foram
selecionados genomas que contêm uma enorme quantidade de genes envolvidos na codificação de proteínas de
reparo. Existem, pelo menos, quatro vias de reparo de DNA conhecidas, excluída a capacidade de revisão da
polimerase (GRIFFITHS, 2013). Conheça-as!
Reparo por emparelhamento entre bases (mismatch).
Reparo direto.
Reparo por excisão de bases.
Reparo por excisão de nucleotídeos.
Os tipos de reparo mais comuns que ocorrem nas células são o reparo por excisãode bases e de nucleotídeos. A
excisão de bases envolve um tipo de enzimas, as , capazes de reconhecer cada uma das basesDNA-glicosilases
alteradas do DNA e realizar sua retirada. Há, pelo menos, seis tipos dessas enzimas que reconhecem
desaminação de citosinas e adeninas, bases alquiladas ou oxidadas, quebras de anéis aromáticos e erros nas
ligações carbono-carbono. A ação das enzimas, então, gera uma falha, com ausência de uma base nitrogenada no
nucleotídeo (para lembrar, sua constituição é base nitrogenada + pentose + fosfato). Logo, seguida da retirada da
base defeituosa pela DNA-glicosilase, há a atuação de uma endonuclease, que retira a estrutura de pentose-
fosfato e realiza a troca por um nucleotídeo, seguindo o pareamento com a fita íntegra (GRIFFITHS, 2013).
O reparo por excisão de nucleotídeos é capaz de retirar alterações como a formação de dímeros produzidos pela
luz ultravioleta do sol, por exemplo, ou a formação de ligações covalentes por agentes químicos presentes no
tabaco. Esse é o mecanismo que está alterado nos indivíduos que possuem xeroderma pigmentoso. Por essa
razão, a exposição à luz solar é extremamente agressiva a eles. O reparo inicia-se com a identificação do
nucleotídeo pareado de forma equivocada e, em seguida, ele é meticulosamente retirado da sua posição, com a
quebra das ligações fosfodiéster. Essa retirada é feita pela DNA helicase. Após a sua retirada, uma DNA
polimerase irá inserir o nucleotídeo correto, seguindo o pareamento com a fita molde íntegra. A figura a seguir,
mostra como funcionam esses dois processos (ALBERTS, 2017).
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Figura 3 - Representação dos principais processos de reparo do DNA. (A) reparo por excisão de bases. (B) reparo 
por excisão de nucleotídeos
Fonte: Adaptada de ALBERTS, 2017, p. 270.
#PraCegoVer: representação dos processos de reparo de DNA por excisão de bases à esquerda, com quatro
etapas: pares de bases unidos por ligações de hidrogênio e uma citosina desaminada. Há a ação de uma uracila
DNA-glicosilase, que retira a base defeituosa resultando em uma hélice de DNA faltando uma base. Em seguida,
há a atuação da endonuclease AP e fosfodiesterase removendo o açúcar-fosfati, produzindo uma hélice de DNA
com intervalo de um único nucleotídeo, que será preenchido pela ação da DNA polimerase que insere um novo
nucleotídeo e a DNA ligase o une aos nucleotídeos adjacentes. À direita, o processo de excisão de nucleotídeos,
com também quatro etapas descritas: pares de bases ligados por ligações de hidrogênio e um dímero de timina.
Há a atuação da nuclease por excisão que cliva um trecho que a DNA helicase retira esse trecho de cerca de 12
nucleotídeos. A DNA polimerase preenche a lacuna e a DNA ligase faz a reposição das ligações fosfodiéster
necessárias.
O reparo direto do DNA, como o próprio nome indica, consiste em reparar diretamente a alteração provocada na
molécula. Um exemplo seria a retirada do radical alquila, inserido por um agente alquilante, por uma enzima
alquiltransferase. Entretanto, essa alternativa de via é rara e pouco utilizada pelas células (SNUSTAD, 2017).
O reparo por emparelhamento entre bases ou ocorre nas situações em que ocorre uma formaçãomismatch
errônea de pareamento entre bases. É quando ocorre pareamentos como A-G ou T-C. Não há, no entanto, uma
coleção de enzimas que possam ser consideradas específicas para esse tipo de reparo. O que acontece é a
identificação desse tipo de ocorrência e enzimas endonucleases e polimerases atuam para a retirada de um
nucleotídeo e sua substituição. Aqui que está o grande problema dessas situações: não há como saber qual das
fitas está com o nucleotídeo correto e qual a incorreta. Portanto, nesse momento, há um fator sorte bem forte: se
for retirado o anômalo, a molécula não sofrerá alteração, mas, se for retirado o que seria o correto, há a fixação e
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fitas está com o nucleotídeo correto e qual a incorreta. Portanto, nesse momento, há um fator sorte bem forte: se
for retirado o anômalo, a molécula não sofrerá alteração, mas, se for retirado o que seria o correto, há a fixação e
a perpetuação da mutação com possível impacto na expressão da proteína produzida (ALBERTS, 2017).
Por último, e ainda não listado, temos o reparo de quebras bifilamentares do DNA. Os sistemas de reparo
propostos e explicados até aqui prezam pelo processo em duas etapas: remoção da base ou nucleotídeo alterado
e reposição do nucleotídeo seguindo o molde da fita íntegra. Entretanto, exposição a raios X, por exemplo,
causam quebras bifilamentares no DNA, que podem gerar alterações cromossômicas. Desse modo, o reparo
desse tipo de alteração é imprescindível para a sobrevivência celular (GRIFFITHS, 2013).
Por outro lado, ao analisarmos processos de fisiologia celular nos deparamos com o processo de quebra
bifilamentar na meiose, no processo chamado crossing-over. Dessa forma, sabemos que a célula já possui
mecanismos eficientes e capazes de realizar esse tipo de correção (SNUSTAD, 2017).
Quando esse tipo de alteração ocorre fora da fase S do ciclo celular, a alternativa de reparo mais usada pelas
células é a de . Nesse processo, há a pura e simples ligação dasligação de extremidades não homólogas
extremidades livres, com alguma perda de nucleotídeos nessa fusão. Existem vários riscos nessa manobra quase
que desesperada da célula. Pode haver fusão de pedaços de DNA que gerem cromossomos com estruturas
duplicadas (dois centrômeros por exemplo) ou, em último cenário, perda de genes ou danos a genes
importantes. Este último é minimizado pelo fato de que boa parte do genoma é feito de DNA não codificado,
então a chance de essa quebra atingir um gene importante é pequena. Quando essa quebra ocorre durante a fase
S, há a possibilidade de usar a cromátide-irmã como molde para uma ligação dos fragmentos mais precisa
(SNUSTAD, 2017).
A célula, portanto, sofre a todo instante com agressões provenientes do seu ambiente externo, ou até mesmo do
ambiente interno (EROS – espécies reativas de oxigênio – são produzidos e neutralizados dentro da célula), que
podem gerar alterações em seu material genético. Porém, ao longo do processo evolutivo, houve o acúmulo de
sistemas de reparo eficientes, na maioria das vezes, protegendo-nos de termos inúmeros processos patogênicos
derivados dessas falhas.
2.3 Análise de fenótipos e características genéticas 
associadas: heredogramas
As mutações geram um fenótipo mutante, que nada mais é do que um fenótipo selvagem alterado. Caso essas
alterações não sejam consertadas pelos mecanismos de reparo, há uma fixação dessa alteração na próxima
geração de células. No entanto, precisamos ainda entender que o fenótipo selvagem pode ser desencadeado por
genótipos variados, gerando o que chamamos de polimorfismos. A definição de polimorfismo genético ainda
causa muita controvérsia no meio científico, mas pode ser resumida em formas alternativas, mas, ainda sim,
perfeitamente funcionais, de genes selvagens, que irão apresentar pequenas diferenças sequenciais entre si, que
os tornam subclasses dentro do fenótipo normal. É importante pontuar isso, pois análises de mutações que
causam efeito fenotípico necessitam levar em consideração se é o caso de um polimorfismo (uma variação do
VOCÊ QUER VER?
A equipe do TED ED preparou um vídeo com uma animação muito instrutiva e divertida que
nos explica o que acontece com nossas células caso o DNA seja danificado, enfatizando os
processos de reparo moleculares. Acesse o link https://www.youtube.com/watch?v=vP8-
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causam efeito fenotípico necessitam levar em consideração se é o caso de um polimorfismo (uma variação do
normal) ou de uma forma nova, caracterizando um fenótipo mutante (WATSON, 2015).
Figura 4 - Demonstração dos processos de fixação de uma alteração no DNA, que irá ocorrer nas gerações 
celulares seguintes
Fonte: Adaptada de Watson (2015, p. 315).
#PraCegoVer: representaçãohorizontal da fixação de alterações no DNA em três fases. No primeiro ciclo de
replicação, há uma incorporação errônea que, se não for reparada, pode ser fixada no segundo ciclo de replicação
com produção de dois produtos gênicos diferentes entre si.
Em geral, as mutações deletérias apresentam um caráter recessivo, isto é, necessitam de duas cópias do gene
alterado para manifestar fenótipo reconhecível. Devido a tal característica, observar essas mutações dentro de
uma população tornou-se um desafio (ALBERTS, 2017).
A alternativa encontrada foi a montagem de heredogramas, representações em forma de diagramas que facilitam
a visualização dos indivíduos afetados, portadores ou não afetados em uma família. Portanto, a análise e a
montagem de um heredograma levam em consideração a ascendência e a descendência de um indivíduo, e
devem se basear em histórico clínico familiar e individual, e análises genéticas moleculares ou cromossômicas,
quando disponíveis (SNUSTAD, 2017). Há algumas regras gerais para a sua montagem. Vamos conhecê-las?
Quadrados representam indivíduos do gênero masculino; círculos, indivíduos do gênero feminino.
Uma linha horizontal que ligue um quadrado a um círculo indica um cruzamento.
Os descendentes são mostrados ligados aos seus progenitores por linha vertical a partir do cruzamento.
A disposição dos descendentes deve seguir a regra do mais velho da prole colocado à esquerda, e os demais no
sentido esquerda-direita.
Indivíduos afetados por uma mutação, ou uma anomalia, ou uma condição devem ser sinalizados por uma cor ou
sombreados.
Cada linha horizontal recebe um algarismo romano, que indica a geração (Ex.: geração I, II e assim por diante).
Cada indivíduo pode receber um algarismo arábico, seguindo a sua disposição na linha horizontal de sua geração
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Cada indivíduo pode receber um algarismo arábico, seguindo a sua disposição na linha horizontal de sua geração
(indivíduo 1-I: indivíduo 1 da geral I). Essa opção é facultativa por quem estiver construindo o heredograma, mas
facilita as análises e as referências aos indivíduos.
Devemos ressaltar que, quando a característica é dominante, há um maior número de afetados nas famílias. Em
contrapartida, quando se trata de recessivos, há um número mínimo de afetados, em geral, resultado de
casamentos consanguíneos (SNUSTAD, 2017). Observe a representação de heredogramas na figura seguinte.
Figura 5 - Imagem com as representações gráficas de um heredograma
Fonte: Adaptada de SNUSTAD, 2017, p. 87.
#PraCegoVer: figura com três subdivisões. Em A, estão as representações gráficas que devem estar presentes
em um heredograma. Em B e C, estão representados um heredograma de característica dominante e um de
característica recessiva, respectivamente.
A hemofilia é uma condição de alteração da coagulabilidade do sangue, em que o indivíduo não consegue
coagular, o que pode levá-lo a importantes episódios hemorrágicos. Há dois tipos de hemofilia: hemofilia A e
hemofilia B. Essa doença é caracterizada como uma doença recessiva ligada ao cromossomo X. Por isso, as
mulheres podem ser afetadas, mas, por possuírem dose dupla do cromossomo X, são casos mais raros. Em geral,
as mulheres são portadoras do gene alterado em um cromossomo X (inativado normalmente em suas células),
podendo ser transmitido à sua prole, sendo ela, portanto, chamada de portadora (SNUSTAD, 2017).
Na próxima figura, vamos ver o heredograma das famílias reais europeias, conhecidas pelos casos de hemofilia
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Na próxima figura, vamos ver o heredograma das famílias reais europeias, conhecidas pelos casos de hemofilia
entre membros da família.
Figura 6 - Heredograma das famílias reais europeias
Fonte: Adaptada de SCHAEFER; THOMPSON, 2015, p. 202.
#PraCegoVer: heredograma da família real europeia, apresentando seis gerações e suas devidas marcações
entre afetados e portadores da hemofilia A, catalogados ao longo da história.
O conhecimento do heredograma de uma família com uma condição ligada a fatores genéticos é importante para
predizer as chances de descendentes apresentarem a condição ou não. Também serve para a visualização mais
clara de quantos indivíduos afetados são conhecidos na família, o que é difícil quando se trata de condições
recessivas.
Conclusão
Os mecanismos de mutação e reparo de uma célula são complexos e podem, de acordo com o contexto celular e
ambiental em que o organismo estiver inserido, induzi-lo a uma melhor ou a uma pior adaptação ao meio
ambiente. De fato, não podemos querer classificar as mutações como benéficas ou maléficas, mas sim como a
base de toda a variabilidade genética de uma espécie. Além disso, os mecanismos de reparo, por mais eficientes e
diversificados que sejam, ainda permitem que haja a propagação de mutações para células descendentes.
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• entender que as mutações podem trazer variabilidade para uma espécie, não podendo, portanto, ser •
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• entender que as mutações podem trazer variabilidade para uma espécie, não podendo, portanto, ser 
classificadas como benéficas ou maléficas;
• determinar a diferença entre fenótipo e genótipo;
• definir as mutações somáticas e germinativas; e espontâneas e induzidas;
• aprender sobre os principais tipos de mutação e suas consequências nas células;
• compreender que a célula pode utilizar diversas vias de reparo do DNA, adequadas aos mecanismos que 
fizeram determinada mutação surgir.
Bibliografia
ALBERTS, B. . 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.Biologia molecular da célula
GRIFFITHS, A. J. F. . . 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.et al Introdução à genética
INSTITUTO Oncoguia. . 23 set. 2015. Disponível em: http://www.oncoguia.org.brAlterações nos genes
/conteudo/alteracoes-nos-genes/8160/73/. Acesso em: 23 jun. 2020.
MWAISWELO, R. O. . Sickle cell disease and malaria: decreased exposure and asplenia can modulate the risket al
from Plasmodium falciparum. , [ ], v. 19, n. 165, 25 abr. 2020. Disponível em:Malaria Journal s. l.
https://malariajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12936-020-03212-w. Acesso em: 23 jun. 2020.
SCHAEFER, G. B.; THOMPSON, J. N. uma abordagem integrada. Porto Alegre: AMGH, 2015.Genética médica:
SNUSTAD, D. P.; SIMMONS, M. J. . Revisão técnica Cláudia Vitória de Moura Gallo. 7. Fundamentos de genética
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
WATSON, J. D. . . 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.et al Biologia molecular do gene
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	Introdução
	2.1 Mutações: causas e consequências
	Mutações somáticas
	Mutações germinativas
	Mutação espontânea
	Mutação induzida
	2.2 Reparo do DNA
	2.3 Análise de fenótipos e características genéticas associadas: heredogramas
	Conclusão
	Bibliografia