TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON

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TRATAMENTO DA DOENÇA DE 
PARKINSON 
 A Doença de Parkinson faz parte 
de um grupo de doenças chamadas 
neurodegenerativas. 
 Nas doenças neurodegenerativas 
ocorre a perda de neurônios em 
algumas regiões cerebrais  
Dependendo da doença em questão, 
poderemos possuir a perda de uma 
população de neurônios especifica 
em uma determinada região mais 
especifica do cérebro. 
- EX: Na Doença de Parkinson a 
degeneração e atrofia são de 
neurônios dopaminérgicos, 
principalmente na parte compacta da 
substância negra (ou substancia 
nigra)  PORÉM a falta de 
dopamina NÃO ocorrerá na 
substancia nigra MAS sim no 
Estriado. 
Os neurônios partem da substância 
nigra, inervando o Estriado, 
liberando a dopamina nessa região - 
É por isso que a falta da dopamina 
será sentida na região do Estriado 
(localizado próximo aos núcleos da 
base). 
 
- EX: Na doença de Alzheimer a 
perda é de neurônios colinérgicos, 
com a falta de acetilcolina, 
principalmente no córtex pré-frontal 
e mesencéfalo. 
 
 Uma característica das doenças 
neurodegenerativas é que a perca 
dos neurônios é progressiva e 
irreversível, ou seja, NÃO existe 
tratamento farmacológico ou 
métodos não farmacológicos, 
terapias ou cirurgias capazes de 
reverter a perda. 
Em alguns casos os tratamentos 
podem até minimizar a progressão 
MAS NÃO estaciona a doença - não 
conseguindo paralisar todos os 
aspectos patológicos a ponto de 
impedir a progressão  NÃO 
paralisa a progressão da doença e 
NÃO revertem também. 
 
 Lembrando que a incidência das 
doenças neurodegenerativas 
aumentam com a idade  Então 
 
são mais frequentes em populações 
mais idosas, e a gravidade também 
aumenta com a progressão da 
doença que aumenta com a idade. 
 
DOENÇA DE PARKINSON (DP) 
 A Doença de Parkinson é 
caracteriza pela perda progressiva 
e irreversível de neurônios 
dopaminérgicos localizados na 
parte compacta da substância 
negra e redução da dopamina 
estriatal. 
- A redução de dopamina será 
“sentida” na região estriatal - local 
onde a dopamina possui importante 
ação no controle dos movimentos 
voluntários, na realização de 
movimentos finos/delicados. 
 
 Um dos grandes estudiosos dessa 
condição foi o Dr. James 
Parkinson. 
 O início da doença se dá 
normalmente por volta dos 60 anos 
(MAS tem as suas exceções). 
- Vários são os mecanismos envolvidos 
na neurodegeração  E esses 
mecanismos fisiopatológicos 
aumentam com a idade  EX: 
 Os mecanismos de proteção 
neuronal diminuem 
 Aumenta a citotoxicidade pois o 
corpo diminui a capacidade de 
inativar alguns radicais livres 
que são potencialmente tóxicos 
para o neurônio 
 Mecanismos de morte celular 
podem ter a sua frequência 
aumentada 
 Liberação de glutamato se torna 
aumentada 
 Processo inflamatório também 
contribui 
 
DOENÇA DE PARKINSON (DP) 
 Em 1917 o dr. James Parkinson 
denominou essa condição como  
“Parilisia agitante OU Paralisia 
trêmula”. 
Esses termos falam das duas 
características principais da doença: 
- Paralisia: refere-se a rigidez 
muscular. 
- Trêmula ou agitante: refere-se ao 
tremor em repouso, principalmente 
nas extremidades. 
 
 As principais características da 
Doença de Parkinson são: 
- Bradicinesia (movimentos lentos) 
- Rigidez muscular 
- Tremor em repouso 
- Desiquilíbrio postural (distúrbios de 
marcha e quedas). 
 
 Essa rigidez muscular + 
diminuição dos movimentos se 
manifesta principalmente com a 
diminuição da oscilação dos braços 
durante a marcha. 
- Além disso, os passos são mais curtos 
com uma marcha embaralhada. 
- É comum o paciente apresentar o 
tronco levemente inclinado para 
frente. 
- Movimento de contar dinheiro com 
as mãos representando o tremor das 
extremidades. 
- Rigidez + tremor de pescoço/cabeça. 
- Rigidez e tremor de pernas. 
 Tudo isso então causa o 
desequilíbrio postural, aumentando o 
risco de quedas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOPAMINA 
Como uma das principais estratégias 
farmacológicas está associada a um 
aumento de produção de Dopamina - 
e saber como a Dopamina é formada 
nos ajuda a compreender tanto a ação 
do fármaco, como efeitos adversos e 
quando associar outros fármacos com 
a Levodopa, e porque não administrar 
a Levodopa sozinha. 
Atualmente, raramente a Levodopa é 
administrada sozinha  Então nós 
possuímos associações de Levodopa. 
 
Se na DP ocorre a falta de dopamina, 
então iremos aumentar: 
 Produção de dopamina 
 Liberação de dopamina 
 
 
NÃO existe fármaco para tratar a 
doença de Parkinson que seja a 
dopamina, essa terapia é totalmente 
inviável - utilizamos a dopamina para 
outras funções: 
- Reanimação 
- Ressucitação 
MAS se a dopamina fosse 
administrada na forma de 
comprimido, ela seria quase 
totalmente degradada no TGI, se ela 
chegasse no sangue, ela seria 
totalmente degradada por enzimas 
plasmáticas e o que NÃO fosse 
degradado poderia ativar o sistema 
cardiovascular, causando arritmias + 
aumento da pressão arterial  OU 
SEJA, exerceria uma ação sistêmica. 
 
 Dessa forma, a dopamina precisa 
ser convertida em dopamina 
somente no local de ação  Sendo 
este o SNC. 
- Por isso, fornecemos um 
PRECURSOR de dopamina, que é um 
pró-fármaco. 
 
 Então nós temos que na síntese de 
dopamina que acontece dentro do 
neurônio do SNC ocorre a partir da 
TIROSINA. 
- A Tirosina é o aminoácido precursor 
da dopamina, e outras catecolaminas 
(noradrenalina e epinefrina). 
 
Formação da dopamina (ocorrendo 
dentro do neurônio dopaminégico): 
1) A Tirosina será hidroxilada, pela 
enzima tirosina hidroxilase  Será 
formado um intermediário. 
- Esse intermediário NÃO é a 
dopamina MAS é o intermediário 
imediatamente anterior a dopamina. 
- Esse intermediário é chamado de L-
dopa ou Levodopa. 
- Esse compreende ao fármaco 
Levodopa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2) A Levodopa para ser convertido em 
dopamina, sofrerá um processo de 
 
descarboxilação, pela enzima L-
aminoácido aromático descarboxilase. 
- Ocorre a descarboxilase de um 
aminoácido aromático por meio da 
enzima que é capaz de remover grupos 
carboxila de aminoácidos aromáticos. 
- Esse processo dá origem a dopamina. 
- Essa descarboxilase irá realmente 
ocorrer no SNC  Se isso ocorresse 
na periferia, iria gerar muitos efeitos 
adversos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Então para impedir que a Levodopa 
seja convertida em Dopamina 
perifericamente, administramos 
juntamente a ela, fármacos que irão 
inibir a enzima L-aminoácido 
aromático descarboxilase 
perifericamente  Isso para garantir 
que a Levodopa chegará na forma de 
pró-fármaco no cérebro, e somente no 
SNC ela seja convertida, e não ocorra 
transformação de dopamina na 
periferia. 
PORTANTO esse inibidor da enzima 
NÃO pode atravessar a barreira 
hematoencefálica  Porque se isso 
ocorrer, ele irá impedir a conversão 
de Levodopa em Dopamina no cérebro 
e NÃO irá tratar a doença do paciente 
 SOMENTE a Levodopa pode 
atravessar a barreira 
hematoencefálica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Esse transportador de tirosina (na 
imagem) é o mesmo transportador 
do fármaco Levodopa. 
- A Levodopa entra no neurônio 
dopaminérgico, é convertido em 
dopamina, é armazenada e 
posteriormente é liberada. 
 
 
METABOLISMO DA DOPAMINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
São existentes 2 maneiras de finalizar 
a ação da Dopamina: 
1) Retirar a Dopamina da fenda 
sináptica  Isso ocorre através do 
processo de recaptação. 
- Nesse processo, a dopamina sai do 
espaço sináptico e retorna ao 
neurônio que a liberou. 
 Nós possuímos alguns fármacos 
que conseguem reduzir a 
recaptação da dopamina  
Aumentando a quantidade de 
dopamina na fenda sináptica. 
 
2) Metabolizar a Dopamina  São 
existentes 2 enzimas principais que 
metabolizam a dopamina: 
 COMT- Catecol-O-
Metiltransferase 
- Essa enzima irá metilar a 
Dopamina na região de Oxigênio. 
 
 MAO - Monoamina Oxidase 
- Essa enzima degrada a dopamina 
em outros metabólitos. 
- São existentes 2 isoformas de MAO 
(A e B)  A mais envolvida no 
metabolismo da dopamina é a MAO 
B. 
 
Tanto a MAO, quanto a COMT irá 
fazer um metabólito comum de 
dopamina  Que é o Ácido 
Homovanilico. 
 
 
O Ácido Homovanílico será excretado 
na urina e ele serve como um 
marcador da atividade dopaminérgica 
 Então podemos dosar ele pela 
urina. 
- Se tiver pouco Ácido Homovanílico 
na urina, isso indica uma baixa 
atividade de dopamina  Isso indica 
POUCA dopamina. 
- Se tiver muito Ácido Homovanílico 
na urina, isso diz que a dopamina foi 
muito utilizada e muito degradada - 
ENTÃO se ela foi muito degradada, é 
porque tinha MUITA dopamina. 
 
 Possuímos fármacos que impedem 
o metabolismo da dopamina: 
 Inibidores da MAO  
Inibidores seletivos da MAO B 
(Seleginina). 
 
A enzima MAO é mais concentrada 
dentro do neurônio  No próprio 
neurônio que sintetiza e libera 
dopamina, possui enzima que 
degrada, dentro do próprio neurônio 
(por isso que a dopamina é 
armazenada). 
 
A COMT é uma enzima presente no 
espaço sináptico, e também pode estar 
presente no plasma. 
 
VIAS DOPAMINÉRGICAS NO 
CÉREBRO 
- Nós iremos dar mais importância a 
via nigroestriatal, que é a mais 
envolvida na DP. 
- Conseguiu-se estudar funções da 
dopamina no cérebro - e foi 
conseguido deduzir de onde os 
neurônios saem e para a onde eles 
irão  Então nós possuímos 
caminhos (rotas) de neurônios 
dopaminérgicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 A via nigroestriatal, irá partir da 
substancia negra e inervar a região 
do estriado, mais precisamente, 
próximo dos núcleos da base - local 
 
importante para o controle dos 
movimentos. 
- Se na doença de Parkinson, 
possuímos uma degeneração de 
neurônios na parte compacta da 
substancia negra  Então teremos 
também uma diminuição na projeção 
e na liberação de dopamina desses 
neurônios na região do estriado  
Isso então gera uma redução de 
dopamina estriatal, causando os 
prejuízos no movimento. 
 
 Na região do estriado, a dopamina 
MODULA 2 vias que permitem a 
realização do movimento. 
- Sem a dopamina possuímos 
movimentos lentificados e até 
estereotipados. 
 
 É importante também citarmos a 
via mesolímbica porque alguns 
efeitos adversos dos 
antiparkinsoniamos, podem se 
manifestar na Via Mesolímbica. 
- A dopamina consegue ativar 
receptores de todas as vias, as 
classificações é somente para facilitar 
os estudos. 
- O mesmo receptor da Via 
nigroestriatal, é da Mesolimbica, é da 
tuberoinfundibular... 
- Então quando aumentamos a 
dopamina na região do estriado, nós 
tratamos a Doença de Parkinson 
MAS essa dopamina aumentada pode 
também ativar outras vias, causando 
manifestações adversas. 
 
EX: Se a via mesolímbica for ativada 
em excesso, ela pode produzir 
alteração na percepção da realidade - 
distorção grave da realidade, 
causando delírios e alucinações. 
Grande parte dos delírios e 
alucinações nas psicoses é devido a 
um aumento na atividade 
dopaminérgica mesolímbica  E isso 
ocorre principalmente com os 
Agonistas da Dopamina. 
 
- A via mesolímbica também é 
responsável por motivação e 
recompensa  Então quando uma 
atividade prazerosa é realizada, há a 
liberação de dopamina na via 
mesolímbica - Então como esses 
 
fármacos ativam a via mesolímbica, 
alguns podem causar dependência. 
 
NEUROTRANSMISSÃO 
DOPAMINÉRGICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Nessa imagem é mostrado a 
atividade da dopamina através da 
fluorescência - quantificado a 
atividade de dopamina. 
 Em um individuo normal para 
essa condição, nós temos que a 
atividade de dopamina está de 
normal a alta. 
 Em um indivíduo com a doença de 
Parkinson - A atividade de 
dopamina está baixa. 
 
 
FAMÍLIA DOS RECEPTORES DA 
DOPAMINA 
 2 principais receptores 
dopaminérgicos participam da 
modulação do controle dos 
movimentos: 
- Família do receptor D1  
Excitatória. 
- Família do receptor D2  
Inibitória. 
 
Ambos receptores estão presentes na 
região do estriado  E todos eles são 
de distribuição no SNC. 
 
 Família do D1 (Excitatório): 
- D1 Presente no estriado 
- D5 
 
 Família do D2 (Inibitório): 
- D2  Presente no estriado + 
Substancia Negra. 
- D3 
 
- D4 
 
 D1 e D2 se ativam e permitem a 
realização dos movimentos, 
tanto através de ação direta 
quanto indireta: 
 Receptor D1: A dopamina possui 
uma reação direta, que estimula ou 
permite a realização do 
movimento. 
- Nela a dopamina se liga a D1, o 
ativa, e no estriado há uma motivação 
e estimulação para que o movimento 
seja realizado. 
 
 Receptor D2: Ele é inibitório, 
então quando a dopamina se liga o 
movimento é realizado de forma 
indireta. 
- São existentes vias inibitórias do 
movimento, localizados no SNC. 
- A dopamina quando ativa receptores 
D2, e esta inibe a via inibitória. 
- É existente uma via gabaérgica que 
impede à realização do movimento 
(lentificando os movimentos) · A 
dopamina vai nessa via, e por meio do 
receptor D2, inibe ela - Isso então 
gera uma tendenciosidade para que o 
movimento se realize. 
 
FISIOPATOLOGIA 
 Na fisiopatologia da Doença de 
Parkinson, ocorre a perda de 
neurônios dopaminérgicos na 
substancia negra - e como 
consequência possuímos uma 
redução na liberação de Dopamina. 
 Se a fisiopatologia é causada por 
uma redução de dopamina na 
região estriatal - para o tratamento 
farmacológico devemos contrapor 
essa situação, aumentando os 
níveis de dopamina nessa via. 
 No estágio mais avançado da 
doença, cerca de 80% da dopamina 
estriatal foi reduzida.