Patologias do útero

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Patologias do útero:
· Sangramento uterino anormal/disfuncional: Causado por:
. Condições patológicas bem definidas: Endometrite crônica, pólipos endometriais, leiomiomas submucosos, neoplasias endometriais.
. Perturbações hormonais: A proliferação cíclica normal, a diferenciação e a descamação endometrial exigem a liberação de todos hormônios hipofisários e ovarianos, e, qualquer perturbação desse sistema perfeitamente regulado, pode resultar em sangramento uterino disfuncional.
· Ciclo anovulatório: A anovulacao (falha na ovulação) é o principal causador do sangramento disfuncional.
. Ciclos anovulatórios são resultados de desequilíbrios hormonais sutis, sendo mais comuns na menarca e no período perimenopausa. Normalmente resulta de:
1. Distúrbios endócrinos: Doença da tireoide, doença adrenal ou tumores hipofisários.
2. Lesões ovarianas: Tumor funcional dos ovários ou ovários policísticos.
3. Distúrbios metabólicos generalizados: Obesidade, desnutrição.
. Patogênese: Falha na ovulação-> Estimulação endometrial excessiva pelos estrogênios, que não é contraposta pela progesterona, com isso, as glândulas endometriais sofrem discretas alterações arquiteturais (dilatação cística), que geralmente é resolvida no próximo ciclo ovulatório. Repetidas anovulações podem resultar em um sangramento, que durante biopsias, pode haver presença de condensação estromal e metaplasia epitelial.
. Endométrio feminino com ciclos anovulatórios carece das características morfológicas dependentes da progesterona (diferenciação glandular).
· Fase lútea inadequada: Refere a condição que se manifesta clinicamente como infertilidade associada com o aumento de sangramento ou amenorreia.
. Possível causa: Produção inadequada de progesterona durante o período pós-ovulatorio.
· Hiperplasia: Patológica x Fisiológica:
Na hiperplasia fisiológica ocorre uma proliferação equilibrada entre as glândulas e o estroma, nenhum se sobressai diante a outra.
. Na patológica, ocorre um aumento das glândulas muito maior do que em relação ao estroma, dessa forma, elas ficam encostadas umas nas outras, conferindo um padrão semelhante back to back.
· Pólipos endometriais: Massas exofíticas de tamanho variável que se projetam para a cavidade endometrial.
. Podem ser únicos ou múltiplos, geralmente são sésseis, medindo de 0,5 a 3 cm de diâmetro.
. Assintomáticos ou causam sangramento anormal (intramenstrual, menometrorragia ou pós menopausa) caso sofram necrose ou ulcerações.
. Células estromais presentes nesses pólipos apresentam reorganizações cromossômicas, sugerindo que o estroma seja de origem neoplásica e as glândulas associadas reativas, possuindo um padrão hiperplásico ou atrófico:
1. Pólipos hiperplásicos: Quando apresentam glândulas reativas ao estrogênio, dessa forma, acomete mulheres no período fértil-> Toda vez que o estrogênio se liga ao pólipo-> estimula a proliferação glandular.
2. Pólipos atróficos: Hiperplasia que não responde mais ao estimulo do estrogênio, células sofreram hiperplasia, mas não por conta do estrogênio, dessa forma, acomete mulheres depois da menopausa!! Representam o que sobrou de pólipos anteriormente hiperplásicos.
Tamoxifeno-> É um medicamento anti estrogênico da mama-> Utilizado por mulheres que passaram pela retirada de tumores de mama-> Onde se tem a possibilidade de haver resquícios de células tumorais-> Essas células apresentam receptores para estrogênio, visando evitar o crescimento e proliferação dessas células, utiliza-se esse medicamento. Entretanto, com esse uso, as células colunares simples do endométrio acabam sendo expostas ainda mais aos receptores de estrogênio-> Desenvolvendo um pólipo hiperplásico.
. Apesar da origem neoplásica, raramente adenocarcinomas surgem no interior de pólipos endometriais.
· Hiperplasia endometrial: Importante causadora do sangramento anormal e precursora frequente de carcinomas endometriais.
. Definida pelo aumento da proliferação das glândulas endometriais em relação ao estroma (Maior proporção de glândulas do que estroma).
. Associada a estimulação estrogênica prolongada do endométrio, podendo ser decorrente de anovulacao, aumento da produção de estrogênio a partir de fontes endógenas ou exógenas (Estrogenio é responsável por induzir o crescimento e hiperplasia da célula. Em quantidades normais, ocorre a hiperplasia fisiológica (menstruacao) em quantidades acima do limite máximo, hiperplasia patológica).
>> Algumas condições associadas:
1. Obesidade-> Conversão periférica de androgênios em estrogênios.
2. Menopausa.
3. Síndrome do ovário policístico.
4. Tumores de células granulosas funcionais do ovário.
5. Hiperplasia estromal cortical-> Função ovariana cortical excessiva.
6. Administração prolongada de substancias estrogênicas.
· Patogênese: Uma alteração genética comum nas hiperplasias é a inativação do supressor tumoral PTEN-> Com isso, sua funcao é perdida, a via PI3K/AKT se torna excessivamente ativa-> Corroborando para a proliferação celular descontrolada e de forma autônoma.
. São encontradas mutações no PTEN em 20% das hiperplasias e atipias em 30, atipias nucleares estarão presentes, junto as mutações-> tem-se alterações nucleares, principalmente no gene PTEN-> Proliferação mesmo com defeitos-> Acúmulo de células alteradas-> caracterizando-a como uma lesão precursora neoplásica (carcinomas endometriais).
· Classificação da hiperplasia endometrial:
1. Hiperplasia não atípica/típica: Aumento da relação glândula/estroma, onde as glândulas mostram variações em tamanho e forma, podendo estar dilatadas. No geral, mantem o aspecto próximo a normalidade endometrial (por isso o nome típica). Essas lesões refletem uma resposta endometrial a estimulação persistência do estrogênio e raramente evoluem para adenocarcinoma, e quando o estrogênio é retirado, pode evoluir para atrofia cística.
2. Hiperplasia atípica (neoplasia intraepitelial endometrial): Proliferação glandular exibindo atipia nuclear, com glândulas justapostas (BACK TO BACK).
. Células tornam-se arredondas e perdem sua orientação normal, com presença de núcleos com cromatina aberta (vesicular) e nucléolos evidentes.
. Considerada uma lesão precursora neoplásica. 
TUMORES DO ENDOMÉTRIO
· Carcinoma endometrial: Cancer invasor do TGF mais comum, representa 7% de todos os canceres invasores em mulheres.
. Possui 2 tipos com patogenias distintas:
· Carcinoma tipo I: Endometrioide:
. Mais comum-> representando 80% dos carcinomas endometriais.
. É bem diferenciado e mimetiza glândulas endometriais proliferativas.
. Surgem tipicamente nas condições de hiperplasia endometrial, estando associado com obesidade, diabetes (60%), hipertensão, infertilidade e estimulação estrogênica.
. Patogênese: Aquisição em várias etapas de várias alterações nos genes supressores tumorais e oncogenes, sendo o PTEN (30-80%), o mais afetado. Com a inativação do PTEN, a sinalização PI3K/AKT aumenta de forma expressiva-> gerando o crescimento e replicação das células endometriais.
Obs: Gene KRAS e ARID1A também estimulam a sinalização PI3K/AKT (25% dos casos)
. Morfologia: 
- Tumor polipoide localizado, que possui caráter infiltrativo, podendo invadir outros órgãos e estruturas adjacentes.
- Demonstram padrões de crescimento das glândulas que lembram o epitélio endometrial normal, possuindo 3 graus histológicos:
1. Grau 1: Composto quase que inteiramente de glândulas bem formadas e moderadamente diferenciado.
2. Grau 2: Glândulas bem formadas, misturadas com áreas compostas por lençóis celulares sólidos que constituem 50% ou menos do tumor e pouco diferenciado.
3. Grau 3: Caracterizado por mais de 50% de padrão de crescimento sólido.
-> Carcinoma tipo II: Seroso: Mais raro, representando 15% dos casos de carcinoma endometrial.
. Geralmente surge da atrofia endometrial.
. São pouco diferenciados (grau 3), não possuindo graus de diferenciação, começando já totalmente indiferenciado.
. Mutações no gene TP53 está presente em pelo menos 90% dos carcinomas serosos, onde a sua mutação é o evento inicial na evolução dados carcinomas intraepiteliaisendometriais para carcinoma endometrial seroso.
. Células bem diferentes do tecido endometrial-> Normalmente acomete mulheres mais velhas, por não ter nenhuma relação com hormônios, sendo relacionado com atrofia endometrial (lesao precursora)-> logo, acomete mulheres após o periodo de menopausa (60 anos).
. Morfologia:
- Geralmente surgem em úteros pequenos e atróficos, e frequentemente formam tumores grandes e volumosos ou profundamente invasivos para o miométrio.
- Crescimento papilar composto por células com atipia citológica acentuada (incluindo elevada proporção núcleo-citoplasma, figuras mitóticas atípicas, hipercromasia e nucléolos proeminentes), entretanto, podem apresentar um crescimento glandular também, semelhante ao carcinoma endometrioide, se diferindo pela acentuada atipia citológica.
· Aspectos clínicos gerais do carcinoma endometrial:
. Incomum em mulheres com menos de 40 anos, com pico de incidência em 55-65 anos.
. Geralmente produz sangramento vaginal irregular ou pós menopausa, com leucorreia excessiva.
. Prognostico depende do estádio clinico, quanto menor, melhor.
. Mais comum em mulheres afrodescendentes
· Estadiamento:
· Tumores mistos: São incomuns, bifásicos, que apresentam diferenciação epitelial e mesenquimal, com células neoplásicas presente tanto no estroma quanto nas glândulas.
· Subtipos:
. Adenofibroma: Componentes epitelial e estromal benignos.
. Adenossarcoma: Elementos epitelial benigno e mesenquimal maligno.
. Carcinofibroma: Formado por tecido epitelial maligno e mesenquimal benigno.
. Carcinossarcoma/tumor mulleriano misto maligno: Apresenta uma mistura de células epiteliais e mesenquimais malignas. Sendo o mais frequente, acometendo idosas (65 anos), sendo altamente agressivo.
Tumores do miométrio:
· Leiomioma: Neoplasia uterina mais comum, presente em até 75% das mulheres acima de 30 anos, afetando mais a raça negra. Entretanto pode surgir desde a adolescência até a menopausa.
. Crescimento tumoral é afetado pelos hormônios sexuais, pelo fato das células tumorais possuírem receptores para estrógenos e progesterona-> Podendo aumentar de tamanho durante terapia com estrógenos ou progesterona e durante a gravidez, sofrendo crescimento rápido e hemorragias, e tende a reduzir o volume após a menopausa.
. 40% dos leiomiomas exibem alterações cromossômicas, principalmente rearranjos no braço curto do cromossomo 6 e deleções no braço longo o cromossomo 7: Destacam-se:
1. Alterações nos genes da família HMG, na subfamília HMGA-> responsáveis por alterações conformacionais no DNA que favorecem a transcrição, replicação, recombinação e reparo.
2. Mutações no gene MED12-> Estimula a expressão genica.
· Morfologia: 
. Macroscopicamente pode ser único ou múltiplo, é nodular, bem delimitado, firme, fasciculado e com aspecto branco. Tamanho varia desde pequenas até grandes massas, podendo atingir 15kg! De acordo com a sua localização no miométrio, pode ser:
. Submucoso-> logo abaixo da camada endometrial.
. Intramural-> dentro da camada muscular.
. Subseroso-> logo abaixo do tecido conjuntivo (seroso). 
. Microscopia: Constituída por células musculares lisas dispostas em feixes, de aspecto homogêneo, sem atipias e com raras mitoses
. A leiomiomatose é condição na qual todo o miométrio é substituído por inúmeros pequenos nódulos constituídos por músculo liso sem atipias, disposto em feixes que se fundem com a musculatura do miométrio, resultando em aumento de volume do útero.
· Aspectos clínicos:
. Assintomáticos, onde as manifestações clinicas dependem do número de tumores, localização no miométrio (submucoso, subseroso ou intramural) e do tamanho.
. Diagnostico feito por exames de imagem.
. Minoria requer tratamento.
. Sinais e sintomas: Sangramento uterino anormal (menorragia, dismenorreia) e sensação de peso na pelve.
. De acordo com o aumento de volume, pode comprimir estruturas vizinhas (reto e bexiga), podendo haver constipação intestinal e incontinência urinaria, respectivamente.
. Algumas vezes, o tumor pode perturbar a evolução de uma gravidez e ser causa de abortamento de repetição-> quando no istmo, impede a dilatação do colo durante o parto, prejudicando a descida e a expulsão do feto. 
. Leiomiomas submucosos causam contração uterina e podem se projetar para fora do uterino. 
. Com a torção do pedículo, vasos podem ser obstruídos, causando necrose e eliminação da lesão pela vagina, com sangramento (leiomioma parido).
· Leiomiossarcoma: 1-2% das neoplasias malignas do útero, acometendo mulheres acima de 50 anos.
. Maioria é intramural, podendo acometer o colo uterino.
. Possui instabilidade genética que funciona como marcador de malignidade.
. Quadro clinico inespecífico: Sangramento vaginal anormal, dor pélvica e massa palpável são as mais frequentes, podendo ser confundido como leiomioma. Hemorragia uterina disfuncional pólipos, hiperplasia do endométrio ou adenocarcinoma endometrial entram como critérios diferenciais no diagnóstico.
· Morfologia: 
. Macroscopia: Massa única, com limites pouco definidos, de coloração amarelo-acinzentada ou rósea, frequentemente com áreas de hemorragias e necrose.
. Microscopia: Células fusiformes com citoplasma eosinofílico, núcleos hipercromáticos e cromatina grosseira. Com presença de hipercelularidade, atipias nucleares, 10 ou mais figuras de mitose em 10 campos de grande aumento e necrose, onde esses últimos servem como critérios de diagnóstico.
· Tamanho do tumor, índice mitótico, invasão muscular, necrose e estadiamento-> São os principais fatores prognósticos.