dor e inflamação

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Dor e	inflamação
O processo inflamatório ocorre como resposta à lesão
celular e caracteriza-se por um fenômeno complexo,
dinâmico e multimediado, que pode manifestar-se a partir
de qualquer agente lesivo:
físico (queimadura, radiação, trauma)
biológico (microorganismos)
químico(subst. cáustica)
Hiperemia (aumento do fluxo sanguíneo), ocorre o primeiro sinal flogístico, o RUBOR, que
é caracterizado pela vermelhidão.
Como o fluxo sanguíneo aumenta acontece o segundo sinal, o CALOR, ocasionando o ↑
da temperatura no local.
O aumento da permeabilidade e do fluxo sanguíneo- saída de plasma para o interstício,
causando o EDEMA.
Esse edema vai comprimir as terminações nervosas, juntamente com a prostaglandina que
vai irritar essas terminações, ocasionando outro sinal flogístico que é a DOR.
A PERDA DA FUNÇÃO vai ser o último sinal flogístico, pois essa inflamação pode ocasionar
o impedimento da função fisiológica do local lesionado.
São	os	sinais	e	sintomas	característicos	da	reação	inflamatória.
INTRODUÇÃO
Para enfrentar a invasão por um organismo causador de doença
à respostas de defesaà organização dessas respostas para
combate constitui a reação inflamatória/imunológica aguda.
Respostas de defesa do hospedeiro são controladas ou
moduladas por uma impressionante variedade de mediadores
químicos
Uso clínico dos fármacos que afetam as respostas inflamatórias
e imunológicas depende de um estudo do modo pelo qual as
células e os mediadores interagem entre si.
INFLAMAÇÃO
Agressão,	estresse
Célula,		
tecido Estímulo nocivo
Defesa
Inflamação
Resposta do tecido vivo,	
vascularizado à lesão
• Agentes físicos;
• Agentes químicos;
• Tecidos necróticos;
• Agentes infecciosos;
• Reações	imunológicas;
Resposta		
vascular
Resposta		
celular
AGUDA X CRÔNICA
Objetivo: limitar ou eliminar a
disseminação do dano e reconstruir
os tecidos afetados (cicatrização
completa)
INFLAMAÇÃO
Exemplos de doenças crônicas :
•Artrite reumatóide
•Cirrose hepática
•Gota
•Enfisema
INFLAMAÇÃO
•dor leve e moderada é tratada com os fármacos anti-
inflamatórios não esteróides denominados como AINEs (por
exemplo, cefaléia, dismenorréia, dor articular e/ou muscular).
•dor aguda intensa (devido a queimaduras, pós-operatórias,
fraturas ósseas, câncer, artrite grave) é tratada com derivados
da morfina, denominados opióides.
•dor neuropática crônica (por exemplo, devido a amputação
de extremidades) que não responde aos opióides é tratada
com fármacos antidepressivos tricíclicos.
INFLAMAÇÃO
INFLAMAÇÃO
Lesão	tecidual
traumas químicosagentes	infecciosos
Formação	e	liberação
de	mediadores	inflamatórios
**
Mediadores
origem
celular
Mediadores
origem
plasmáticaAlterações	vasculares	e	celulares
RESOLUÇÃO	 CRONIFICAÇÃO
Resposta	inflamatória	aguda
MEDIADORES	QUÍMICOS	DA	
INFLAMAÇÃO
Aminas vasoativas
Eicosanóides	
Neuropeptídeos
Sistema de coagulação (fator de hageman)	
Sistema complemento
Fator de Ativação	plaquetária	
Citocinas
Óxido Nítrico (NO)
Componentes	lisossômicos	dos	leucócitos	
Radicais	livres	derivados	do	oxigênio	
Metaloproteinases: colagenase,	estremolisinas
Estão		associados	ao		controle		de		vários		processos	
fisiológicos	e	estão		entre	os	mediadores	e	moduladores	
mais		importantes	da	reação		inflamatória
*PROSTAGLANDINAS
TROMBOXANOS
LEUCOTRIENOSLIPOXINAS
E
I
C
O
S
A
N
Ó
I
D
E
S
Família		de			ácidos		graxos	essenciais		de		20		átomos		de		
Carbono,		derivados			dos		fosfolipídeos;	formados	
principalmente	a	partir			do		ácido			araquidônico.
CITOCINAS
Mediadores proteicos ou polipeptídios sintetizados e liberados	
por células do sistema imunológico durante a inflamação.
Importantes	para	a	coordenação	geral	da	resposta	inflamatória.	
Mecanismos autócrinos ou	parácrinos.
específicos de alta afinidade à atua sobre
ligados a quinases, regulando
Receptores
receptores
fosforilação que afetam a expressão gênica,
cascatas de		
como, por
exemplo, a via Jak/stat.
QUIMIOCINAS
Definidas como citocinas
quimiotáxicas que controlam a
migração de leucócitos.
Podem apresentam outras
ações, como, desgranulação de
mastócitos e angiogênese.
Atuam por receptores aclopados
à proteína G.
INTERFERONS
• IFN g
ANTITUMORAL
• IFN a
ANTIVIRAL
• IFN b
PAPEL	NA	
INDUÇÃO	DE	
RESPOSTA Th1
EICOSANOIDES
Não são encontrados pré-formados nos tecidos, sendo
produzidos de novo a partir de fosfolipídios.
Controle de muitos processos fisiológicos, mas também são os
mediadores e moduladores mais importantes da reação
inflamatória.
Os principais são as prostaglandins, os tromboxanos e os
leucotrienos, embora sejam também produzidos outros
derivados do araquidonato, como, por exemplo, as lipoxinas.
EICOSANOIDES
Citosólica
Secretora
Independente		
de	cálcio
Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs e Gi que agem através da 
via da adenilato ciclase
PGD2,	PGE1, PGI2 PGE2
Mecanismo de Ação	dos Eicosanóides
• 5 tipos de receptores:
Receptor Ligante
– DP ---» PGD2
– EP(1,2,3 e 4) ---» PGE2
– FP ---» PGF2α
– IP---»	PGI2
– TP---»	TXA2
- Ligados a proteínas G
-Segundos mensageiros: 
AMPc ou DAG e IP3
Mecanismo de Ação	dos Eicosanóides
EX.
Receptores	EP2,	EP4,	IP,	DP1	à ativam AMPc	via	Gs	
Receptores EP1, FP, TP	à DAG e IP3 via Gq
contração 
(PGF, TXA)
contração brônquica
(PGF2, LCT, LTD, TXA)
relaxamento 
(PGE)
proteção da mucosa gástrica
(PGE1, PGI) 
manutenção do fluxo renal e regulação do 
metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
indução contração uterina
(PGE, PGF2a)
produção de febre 
(PGE2) 
hiperalgesia por 
potencialização dos mediadores 
da dor
sensibilização das terminações 
nociceptivas periféricas 
PROSTAGLANDINAS, 
Lesão 
tecidual
Estímulo Distúrbios das membranas 
celulares
Fosfolipídeos
Fosfolipase
Ácido araquidônico
Ciclo-oxigenase (COX)Lipooxigenase 
Leucotrienos
Inflamação
Prostaglandinas Tromboxano Prostaciclina
Inflamação
Quimiotaxia
Permeabilidade vascular
Vasodilatação
Febre
Modulação dos 
leucócitos
Vasodilatação
Agregação 
plaquetária
A CICLO-OXIGENASE apresenta três isoformas
2 isoformas da COX são bem conhecidas :
COX1 COX2
“Constitutiva” “Indutível”
Presente na maioria dos tecidos e 
plaquetas.
Responsável pela homeostase.
Induzida nas células inflamatórias 
quanto ativadas.
Também presente no cérebro.
Cox2
1.Induzida	(normalmente	não	está	presente	nas	células);
2.Usadas	na	sinalização	da	dor	e	da	inflamação;
3.Produzem	prostanoides para	a	resposta	inflamatória;
4.Produção	é	estimulada	pelas	citocinas inflamatórias	e	pelos	fatores	de	
crescimento.
Cox1
1.Continuamente	estimulada	no	organismo;
2.Constitutiva	–sua	concentração	se	mantem	estável;
3.Gera	as	 PGs usadas	na	manutenção	dos	processos	básicos	do	organismo;
4.PGs	estimulam	funções	tais	como,	produção	de	muco	na	parede	do	estômago,	
regulação	do	ácido	gástrico	e	excreção	de	água	pelos	rins.
As	principais	diferenças	entre	as	enzimas
PGE2 
PGI2
Citoproteção 
gástrica
( H+ e Muco)
vasodilatação
COX
Homeostase 
(COX1)
Inflamação 
(COX2)
PGE2 
PGI2
Antiagregante plaquetário
TXA2 Agregante plaquetário
Também envolvida na autoregulação do fluxo sanguíneo 
renal e no início do parto.
ANTI-
INFLAMATÓRIOS	
NÃO-ESTEROIDAIS	
AINES
ESTEROIDAIS-
GLICOCORTICÓIDES
AGENTES		
BIOLÓGICOS	
Principais			fármacos		usados	para				tratar	inflamação
PROSTANOIDES
COX-1 : Constitutiva
Expressa	na	maioria	dos	tecidos	
Inclusive plaquetas
COX-2: Induzida	por	estímulo	inflamatório	
Alguma atividade constitutiva
fosfolipídios de membrana
ácido araquidônico
PGG2
PGH2
FOSFOLIPASE A2
CICLO-OXIGENASE
PG	s	
(PGF2α,PGD2,PGE2) PGI2
TXA2
broncoconstrição e	
contração uterina
e uterina
vasodilatação
Inibe agregação plaquetária vasodilatação
Relaxamento musculatura GI citoproteção gástrica
mediador	da	febre	
hiperalgesia	
broncodilatação
vasodilatação
inibição agregação plaquetária	
hiperalgesia
agregação plaquetária	
vasoconstrição
A	PGH2originará,	também,	
tromboxano (TXA2) através da	
tromboxanosintetase	que	
está	presente	nas	plaquetas	e	
pulmão.	A	TXB2é	um	
metabólito	da	TXA2 sem	ação	
biológica.
SÍNTESE DE TROMBOXANOS
Tromboxano A2 (TXA2)
–Produzido primariamente pelas plaquetas;
–Mobiliza o cálcio intracelular;
–Promove agregação plaquetária;
–Vasoconstrição;
–Contração do músculo liso
PRINCIPAIS	FUNÇÕES	DO	
TROMBOXANO
PROSTANOIDES E INFLAMAÇÃO
Resposta inflamatória sempre é acompanhada de liberação de
prostanóideà predominante é a PGE2.
Nas áreas de inflamação aguda, a PGE2 e a PGI2 são produzidas
pelos tecidos e vasos sangüíneos locais, enquanto os
mastócitos liberam PGD2.
Na presença de inflamação crônica, as células da série
monócitos/macrófagos também liberam PGE2 e TXA2.
PROSTANOIDES E INFLAMAÇÃO
A PGE2, a PGI2e a PGD2 são poderosos vasodilatadores e atuam
de modo sinérgico com outros vasodilatadores inflamatórios,
como a histamina e a bradicinina.
As prostaglandinas da série E também estão implicadas na
produção de febre.
Desempenham um importante papel modulador
antiinflamatório sobre as células inflamatórias.
PROSTANOIDES E INFLAMAÇÃO
Em Ginecologia/obstetricia:
- interrompera gravidez: gemeprosta ou misoprostol
- induzir o parto: dinoprostona ou misoprostol
- na hemorragia pós-parto: carboprosta
Gastrointestinal:
- para prevenir úlceras
Cardiovascular:
- manter a permeabilidade do duto arterioso até a correção cirúrgica do	
defeito	em recém-nascidos: alprostadil (PGE1)
- Inibir a agregação plaquetária (p. ex., durante hemodiálise): epoprostenol
- Hipertensão pulmonar primária: epoprostenol
Oftálmico:
- para glaucoma de ângulo aberto: Iatanoprosta
LEUCOTRIENOS
Sintetizados a partir do ácido
araquidônico em vias catalisadas pela
lipoxigenase.
Enzimas são encontradas principalmente
nos pulmões, nas plaquetas, nos
mastocitos e nos leucócitos.
A principal enzima desse grupo é a 5-
lipoxigenase.
fosfolipídios de membrana
ácido araquidônico
5-HPETE
LTA4
FOSFOLIPASE A2
5- LIPOXIGENASE
LTB4
neutrófiloseosinófilos	
mastócitos,		
basófilos	
macrófagos
cisteinil-leucotrienos
LTC 4
LTD4		
LTE4
LTA4HidrolaseGlutadionaBroncoconstritores		Vasodilatação	
coronariana
substância de	
reação	lenta	da	
anafilaxia
As lipoxinase outros produtos ativos, alguns
dos quais tem propriedades anti-
mflantatórias,também são produzidos a partir
do araquídonato por esta via.
Aderência e	
quimiotáxiaà
Inflamação
Antagonistas	dos	LTD4 (receptor	
cysLT1)- zafirlucaste e	
montelucaste – reduzem a	
frequência das crises asmáticas	
associadas a	alergia, exercício.
LIPOXINAS
Formadas pela ação conjunta
das enzimas 5- e 12- ou 15-
lipoxigenase durante a
inflamação.
Elas atuam em leucócitos
polimorfonucleares, opondo-
se a ação de estímulos pró-
inflamatórios, fazendo o que
poderia ser denominado		
"sinais de parada" para a
inflamação.
fosfolipídios de membrana
ácido araquidônico	
Lipoxinas	A e B
FOSFOLIPASE A2
15- LIPOXIGENASE
BRADICININA
fator XII
BRADICININA
Ações farmacológicas:
Vasodilatação;
Aumento	da permeabilidade vascular;	
Estimulação das terminações nervosas para a dor;
Estimulação do transporte epitelial de íons e secreção de		
líquidos nas	vias	aéreas e no trato gastrintestinal;
Contração do músculo liso intestinal e uterino.
BRADICININA
Existem dois subtipos	principais de receptores de BK:
B2, constitutivamente presente.
B1, induzido na presença de inflamação.
Foram desenvolvidos antagonistas peptídicos e
não peptídicos, e o mais bem conhecido é um
análogo da bradicinina, o icatibanto para o
tratamento de crises agudas em paciente com
angioedema hereditária.
HISTAMINA
-Primeiro mediador	a ser	caracterizado
- Síntese: descarboxilação da Histidina
-Armazenada em	grânulos - mastócitos, basófilos e	plaquetas
- Liberada por	degranulação	– sob estímulo
H1- músculo liso, endotélio, cérebro Alergia - inflamação	-
vigília
H2- Células parietais gástricas, músculo cardíaco, cérebro à
secreção gástrica de ácido,	pepsina
H3 - inibição por retroalimentação, controle da vigília/sono	
(?)
H4 – inflamação (?)
OXIDO NÍTRICO
Forma induzível da NO sintetase (iNOS) que está envolvida nas
reações inflamatórias.
A INOS também é encontrada no epitélio brônquico de
indivíduos asmáticos, na mucosa do cólon de pacientes com
colite ulcerativa e nos sinoviócitos na doença articular
inflamatória.
Possui ações principalmente pró-inflamatórias
OXIDO NÍTRICO
O NO ou compostos "dele derivados exercem ação citotóxica	
contra bactérias, fungos, vírus e	parasitas metazoários;
Produzido em excesso, pode ser prejudicial para as células do	
hospedeiro.
Algumas ações antiinflamatórias à inibe a adesão dos		
neutrófilos e	a agregação plaquetária.
INFLAMAÇÃO
Inflamação
ØProstaglandinas (PG):
• PGF2αà Broncoconstrição e contração uterina
• PGD2	à Vasodilatação, inibe	agregação	plaquetária,	relaxamento	
musculatura GI e uterina
• PGE2 à Vasodilatação, citoproteção gástrica, mediador da febre,
hiperalgesia, broncodilatação.
INFLAMAÇÃO
PGI2: vasodilatação	
inibição	agregação	
plaquetária	
hiperalgesia
üTromboxanos:
Produzidos pela plaquetas	
Atuam na formação do coágulo
üLeucotrienos:
Encontrados nos leucócitos
Induz	contração	da	musculatura	das	vias	aéreas	
Está relacionado com ataques de asma e choque
anafilático
INFLAMAÇÃO
Papel Biológico das Prostaglandinas
Ações das Prostaglandinas
Fármacos análogos	as prostaglandinas
• Prostaglandina E1 (PGE1)
• Alprostadil
• Em bebês com defeitos cardíacos congênitos, é usado por injeção lenta
em uma veia para abrir o canal arterial até que a cirurgia pode ser
realizada .
• Disfunção erétil.
• Efeitos colaterais:
• bebês : diminuição da respiração, febre e	diminuição da pressão	arterial.
• Disfunção erétil: dor no pênis, sangramento no local da injeção e ereção
prolongada.
Fármacos análogos	as prostaglandinas
• Prostaglandina	E1 (PGE1)
• Misoprostol
• Indução do parto
• Prevenção e tratamento da hemorragia pós-parto.
• Tratamento de ulcerações gástricas ou duodenais.
• Tratamento de disfunção eretora (vasodilatador).
• Dilatação cervical
• Efeitos colaterais:
• dor abdominal, náusea, flatulência, cefaleia, dispépsia, vómitos, e	
prisão de ventre e febre
Fármacos análogos	as prostaglandinas
• Prostaglandina E2 (PGE2)
• Dinoprostona
• Estimula a contração do miométrio do útero grávido,		
amadurece o	colo do útero (mole)à tópica vaginal
• Efeitos colaterais:
Diarreia, vômitos, diminuição da pressão sanguínea e		
aumento da temperatura corporal.
Fármacos análogos	as prostaglandinas
• Prostaglandina F2a
• Latanoprost, Bimatoprost e Travaprost
• Biotransformadas	em	prostaglandinas,	incluindo	a	PGE2,	
com	grande	potencial	para	ativar	o	sistema	adenilato	
ciclase,	remodelando	a	matriz	extracelular	do	músculo	ciliar	
da íris.
• Efeitos adversos: hiperemia conjuntival decorrente da	
liberação de óxido nitroso	endotelial
Agonista	parcial	do	repcetor	da	
progesterona (antiprogestogênio)
• MIFEPRISTONA (RU-486)
• Combinação	com	o	misoprostol	para	provocar	um	aborto	
durante	a	gravidez.	Esta	combinação	é	mais	de	95%	efetiva	
durante	os	primeiros	49	dias	de	gravidez.	Também	é	eficaz	no	
segundo trimestre da gravidez.
• Efeitos	adversos:	dor abdominal,	cansaço e sangramento	
vaginal, infecção bacteriana e	malformação	fetal.
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
• Os	antiinflamatórios são classificados em:
• Antiinflamatórios não-esteróides (Aines)
• Antiinflamatório esteróidais.
Fármacos	Anti-inflamatórios	não	esteroidais	
AINES
ANTI-INFLAMATÓRIOS	NÃO		ESTEROIDAIS
ü Maioria dos AINEs são inibidores
competitivos reversíveis
üInibem COX-1 rapidamente (inibição
de COX-2 é mais demorada e
geralmente irreversível)
üFármacos com grupos laterais
grandes são específicos para a COX-2,
devido ao seu bolso lateral
üAspirina é capaz de acetilar a serina
530 e inativar a COX irreversívelmete
üAspirina também inibe o fator de
transcrição NFkB
Mecanismo	de Ação
AINES
Os	AINES	pertencem	a	duas	grandes	classes:
*Inibidores	Não	Seletivos	da	COX
*Inibidores	Seletivosda	COX-2
Classificação	atual	dos	AINES:
Inibidores	seletivos	da	COX-1
Aspirina	(em	baixas	doses)
Inibidores	não-seletivos	da	COX
Aspirina	(em	altas	doses),	Piroxicam,	Indometacina,	Diclofenaco,	Ibuprofeno,	
Nabumetona
Inibidores	seletivos	da	COX-2
Meloxicam,	Etodolaco,	Nimesulida,	Salicilato
Inibidores	altamente	seletivos	da	COX-2
Celecoxib,	Rofecoxib
AINEs tradicionais (Aspirina) inibem COX-1 e COX-2. 
Inibição	da	COX1	e	COX2
Mecanismo de ação dos AINES
Inibição	periférica	e	central	da	atividade	da	enzima	CICLOOXIGENASE e	
subsequente	diminuição	da	biosíntese e	liberação	dosmediadores da	
inflamação,	dor	e	febre	(PGs).
Lesão 
tecidual
Estímulo Distúrbios das membranas 
celulares
Fosfolipídeos
Fosfolipase
Ácido araquidônico
Ciclo-oxigenase (COX)Lipooxigenase 
Leucotrienos
Inflamação
Prostaglandinas Tromboxano Prostaciclina
Inflamação
Quimiotaxia
Permeabilidade vascular
Vasodilatação
Febre
Modulação dos 
leucócitos
Vasodilatação
Agregação 
plaquetária
AINEs
X
X X X
X
AINES
Efeitos Terapêuticos
ü Efeitos Anti-inflamatórios:
üVasodilatação: por redução da síntese de prostaglandinas
vasodilatadoras
ü Edema: por ação indireta, uma vez que a vasodilatação
facilita e potencializa a ação de mediadores como histamina,
que aumentam a permeabilidade das vênulas
ü Possuem pouco	efeito na doença crônica de	base
üNão atuam em outros aspectos da inflamação
AINES
üEfeitos Antipirético:
üTemperatura é regulada		
hipotálamo
por um centro no
üAINEs “reajustam” o	termostato
üNão	afeta	a temperatura normal
üInibe a síntese de PGE2 no hipotálamo àInibição		
do efeito da IL-1 no hipotálamo
Efeitos Terapêuticos
AINES
Efeitos Terapêuticos
üEfeitos Analgésico:
üEficaz contra	dor leve	a moderada
üEfeitos:
üReduzem a produção de prostaglandinas que
sensibilizam nociceptores (ex.: bradicinina)
üEficaz na artrite, bursite, dores musculares, odontalgias,
dismenorreias, dor do parto e metástase óssea
üAlivia cefaleia (provavelmente devido a reduação do
efeito vasodilatador das prostaglandinas na vasculatura
cerebral
Linha Temporal dos AINEs
AINES
Efeitos Adversos
ü Distúrbios Gastrintestinais:
ü São principalmente devido a	inibição e	COX-1 gástrica.
ü Podem surgir desconforto gástrico, diarreia dispepsia,
náuseas, vômitos, ulcerações gástricas e hemorragia em 34-
46% dos pacientes
üA administração de alguns análogos de prostaglandinas
(como misoprostol) pode diminuir a agressão gástrica
AINES
Efeitos Adversos
AINES
Efeitos Adversos
üDistúrbios Gastrintestinais:
AINES
Efeitos Adversos
üReações Cutâneas:
üComuns, especialmente com o ácido mefenâmico e
sulindaco
üComplicações incluem	a necrólise epidérmica tóxica.
üEfeitos Adversos Renais:
üPode causar insuficiência renal em pacientes
susceptíveis (reversível por suspensão da terapia)
üOcorre por inibição de prostanoides (PGE2, PGI2 -
prostaciclina) envolvidas na manutenção do fluxo renal
(vasodilatação compensatória mediada por PGE2 que
ocorre em resposta a NE ou angiotensina II
Efeitos	Adversos
ü Reações Adversas	Cardiovasculares:
ü Podem ocorrer commuitos AINEs e coxibes
üRelacionado cm a inibição da COX-2 na mácula densa, levando a	
hipertensão
ü Outros Efeitos Adversos:
üAsma sensível à aspirina
üDistúrbios da medula óssea e alterações hepáticas
üAnemia por deficiência de ferro
AINES
Efeitos	Adversos
ü Outros Efeitos Adversos:
• Fechamento Prematuro	do Ducto Arterioso Fetal
• mantida no útero pela baixa pressão parcial de oxigênio e alta
concentração de prostaglandinas, principalmente PGE1 e PGE2,
que possuem ações vasodilatadoras.
• Sintomas podem incluir incapacidade de ganhar peso,
alimentação insuficiente, taquicardia e taquipneia.
AINES
Principais	Usos	Clínicos:	AINEs
Inflamação	(onde	o	caráter	inflamatório	é	predominante)
alivio	dos	sinais	e	sintomas	da	inflamação
*	tratamento	sintomático	não	são	modificadores	da	doença.
Dor:	Aspirina,	paracetamol	e	ibuprofeno (curto	prazo)				naproxeno,	
piroxicam (dor	crônica)- +potentes	>duração
Febre:	paracetamol
Reumatismos	não-articulares	de	localização	não	sistêmica
(tendinites)
Reumatismo	articular	associado	a	comprometimento	sistêmico
(artrite	reumatóide)
Reumatismo	degenerativo	predominantemente	articular
(osteoartrose)
Síndromes	musculo-esqueléticas(entorses,distensões,dor lombar)
dor	pós-operatória,	dental,	mestrual,	cefaléias,	traumas	esportivos,		fraturas
Profilaxia	de	doenças	tromboembólicas
(AAS	baixas	doses	(100mg/dia)
Resultam		em		sua		maioria		da	inibição	da		COX1
**Principalmente		em		portadores	de	doenças		crônicas	e		em	
idosos			que	em		geral		requerem	altas	doses		e	tratamentos	
prolongados		
Principais	efeitos	indesejáveis:	AINEs
CONSIDERAR	USO	DE	CITOPROTETOR
Distúrbios	gastrintestinais
PRINCIPALMENTE:
DIARRÉIA,		NÁUSEAS,		VÔMITOS
GASTRITES/ÚLCERAS
SANGRAMENTOS
INIBIDORES		SELETIVOS			
DA		Cox2		CAUSAM	
MENOS	LESÕES
Reações	cutâneas
Significativo	para	ácido	mefenâmico e	sulindaco (desde	reações	eritematosas	
leves,	urticária,	até	síndrome	fatal).
Cardiovasculares
aumento		da	volemia	(por	conta	de	uma		ação		a	nivel renal)
Arritmias	
Comprometimento	da	função	renal
Insuficiência	renal	aguda	(importante	em	pacientes	suscetíveis).
Nefropatia analgésica:	abuso	de	AINEs.
Outro:	Hematológico:	sangramento
AINEs MAIS		USADOS
Primeiro	AINE	sintetizado	e	hoje	uma	das	drogas		mais	
consumidas	no	mundo.
*inativa	irreversivelmente	Cox-1		e		2
*inibe		a		agregação	plaquetária
IMPORTÂNCIA	CLÍNICA
TERAPIA			de	Doença	CV
Administração Via	
Oral
Metabolizada
Fígado
75%
Meia-vida
4h-baixas		doses
15h- altas	doses
Atente	para	uso		em			caso	de	suspeita		de		Dengue	
e	concomitante	com		Warfarina
ÁCIDO	ACETIL	SALICÍLICO
Adultos:	1	a	2	comprimidos	500	mg,	por	via	oral,a cada		4	a		6		horas.
Dose	máxima	diaria:	4	g.
Não	Seletivo	
PARACETAMOL
Paracetamol	(acetaminofeno):	analgésico	+	antipirético,	porém	com	baixa	
atividade	anti-inflamatória,	restrita	a	alguns	casos	especiais,	como	na	inflamação	
após	extração	dentária.
Não	apresenta	efeitos	adversos	gástricos	e	plaquetários como	os	AINEs,	porém	
apresenta	efeito	hepatotóxico.
Possível	mecanismo	de	ação:	inibição	seletiva	da	COX	no	SNC		???
Administração Via	
Oral Metabolizada
Fígado Meia-vida2	a	4	h
Doses	tóxicas	=	hepatotoxicidade potencialmente		fatal	nefrotoxicidade
Dose	máxima		diária:	4g		(FTN2010)		3,25g
Adultos	e	crianças	com	mais	de	12	anos:
500	mg	a	1.000	mg,	por	via	oral,	a	cada	4	a	6	horas.
DERIVADOS	ÁCIDO	FENILACÉTICO
EFEITOS	COLATERAIS	MAIS	FREQUENTES
–GI(20%):sangramentos,ulcerações ou	perfuração	parede
–hepatotoxicidade(15%):aumento	transaminases
SUBSTÂNCIAS
Diclofenaco
Tandrilax®,Arten®,
Voltaren®,Cataflan®
50mg	de		8/8	horas		ou		75mg		12/12horas	
Diclofenaco K+ e	Diclofenaco Na+
não	apresentam	diferenças	
farmacodinâmicas	farmacocinéticas	
significantes.	
DICLOFENACO Não	Seletivo	
FENAMATOS
EFEITOS	COLATERAIS	MAIS	FREQUENTES
-Reações		cutâneas:	reações	eritematosas	leves,	urticária,	
até	síndrome	de		Stevens-Johnson
CONTRA-INDICAÇÃO
–doença	GI,	alteração	na	função	renal
500mg			3xdia
PONSTAN®
SUBSTÂNCIAS
Ácido	mefenâmico- Ponstan®
Ácido	flufenâmico - Mobilisin®assoc.
Ácido	etofenâmico - Bayro-gel®
Não	Seletivo	
IBUPROFENO
APROVADO	PARA		USO		EM		CRIANÇAS
A	dose	pediátrica	é	de	5	a	10	mg/kg	cada	4	a	6	horas.
Dor	leve	a	moderada,	febre,	dismenorreia	primária,	doenças	inflamatórias,	incluindo	
musculo-esqueléticas:	200	a	600	mg,	por	via	oral,	a	cada	6	a	8	horas.	
Dose	máxima:	2,4	g/dia	 e	3,2	g/dia	em	doenças	inflamatórias.
Não	Seletivo	
Anvisa - Painel Internacional de
Avaliação da Segurança da Dipirona-
...dados científicos apontam que a
ocorrência dos riscos não são
suficientes para indicar uma
alteração do status regulatório, que
é a venda da dipirona sem prescrição
médica.
DIPIRONA
A	dipirona	é	um	analgésico	e	antipirético	
do	grupo	das	pirazolonas já	no	mercado	
mundial	há	80	anos.
É	comercializada	em	mais	de	100	países,	
entre	eles	a	Alemanha,	a	Itália,a	França,	
a	Argentina,	entretanto	em	outros	como	
Estados	Unidos,	Inglaterra	e	Canadá	têm	
seu	uso	proibido,	justificado	pelo	risco	de	
agranulocitose associada	ao	uso	da	droga.
É	o	analgésico-antipirético	mais	utilizado	
no	Brasil.
Coxibes:	problemas	cardiovasculares	graves
Rofecoxib
(Vioxx ®)
retirado	do	mercado	em	2004	
Lumiracoxib
(Prexige ®)
Alerta	FDA	–
Alerta	ANVISA	–
hepatotoxicidade
(2008)
Etoricoxib
(Arcoxia ®)
Alerta	FDA
problemas	CV	graves
(2009)
Celecoxibe
Celebra®
Necessita de receita. 
Receita retida. 
C1 Branca 2 vias.
Seletivo	para		Cox2
http://consultaremedios.com.br/busca?termo=celecoxibe
FONTE
:	
http:/
/www.
anvisa
.gov.br
/
divulga
/notici
as/200
5/210
205.ht
m
Fonte:	Terapêutica	medicamentosa		em		Odontologia
Eduardo	Dias	de	Andrade,		3ª	edição,		2014
AINES		NA		GRAVIDEZ
O PARACETAMOL (500mg ou 750mg) é o analgésico de eleição
para uso durante toda a gestação e também para mulheres que
estão amamentando. Quando administrado em doses
terapêuticas, é considerada a melhor escolha para o tratamento
de dor orofacial durante a gestação.
Em	gestantes,	os	AINE	não	são	recomendados.	Se	forem	
muito	necessários,	ácido	acetilsalicílico	em	baixas	doses	
é	provavelmente	o	mais	seguro,	pois	não	se	associa	a	
efeitos	teratogênicos	em	humanos.	Todavia,	deve	ser	
suspenso antes	do	tempo	previsto	para	o	parto	a	fim	de	
evitar	complicações	.
A	FDA	classificou	os	fármacos	com	relação	ao	risco	de	causarem	malformações	congênitas:	
Categoria	A– estudos	controlados	em	humanos	não	indicam	risco	aparente	para	o	feto	
Categoria	B	– estudos	em	animais	não	indicam	risco	para	o	feto	e	estudos	bem	controlados	em	humanos	
falharam	em	demonstrar	risco
Categoria	C – estudos	em	animais	mostraram	efeitos	adversos	no	feto,	mas	não	existem	estudos	em	
humanos	
Categoria	D – existe	evidência	de	risco	em	humanos	
PARA	SABER	MAIS......
AINES
Efeitos Adversos
SALICILATOS
• SALICILATODE METILA (Calminex H)	– uso externo
• SALICILATO DE	SÓDIO -uso oral (em desuso)
• ASPIRINA (AAS) (Bufferin) (AspirinaPrevent)
Aspirina
ü Um dos	primeiros fármacos a ser sintetizado
üPrincipal uso clínico é como fármaco cardiovascular por inibir	
irreversivelmente a COX-1 plaquetária e	reduzir sua agregação
üContra-indicação: suspeita da doença Dengue, hemofílicos
ou que usam heparina ou anticoagulantes orais e em alguns
casos de idiossincrasia com a aspirina como a crise asmática.
• é	contraindicada	por	causa	de	sua	deficiência	congênita	de	
glicose-6-fosfato	desidrogenase	(G6PD)	à causar	anemia	
hemolítica.
SALICILATOS
ü Efeitos Adversos:
üCompartilha muitos efeitos gerais dos	AINEs
tinido, diminuição da audição, hipertemia e
ü Salicilismo: ocorre por superdosagem crônica (vertigem,
depressão
respiratória)
ü Síndrome de Reye: consiste em hepatite fulminante		
associada a edema cerebral que pode levar ao óbito.
ü Intoxicação aguda causa distúrbio do equilíbrio ácido-baseà
acidose
ühipersensibilidadeà ocorrer em 20 a 25% dos pacientes de	
meia idade com asma,	urticária crônica ou	pólipos nasais.
SALICILATOS -Aspirina
Aspirina
ü “CARDIOASPIRINA”
ü- Inibe preferencialmente a COX plaquetária (TXA2 ) e não a	
COX endotelial (PGI2)à Efeito antitrombótico.
ü- AAS em baixas doses (100-325mg) à profilaxia de doença	
tromboembólica .
SALICILATOS
Aspirina
ü Interações Medicamentosas:
ü Potencializar o efeito de anticoagulantes	orais
ü Interfere com alguns agentes hipertensivos e Fármacos
uricosúricos (probenecida e sulfimpirazona) à reduzem a
eliminação de urato (não se deve utilizar na gota)
SALICILATOS
ü Fenilbutazona (Butazolidina®)
üOxifembutazona (Tandrex - A®)
üDipirona ou METAMIZOL (Anador)		
(Baralgin)	(Novalgina	® )
DERIVADOS DA PIRAZOLONA
ü Efeito antiinflamatório potente
üPequeno efeito antipirético e analgésico
üUso prolongado fica limitado por sua		
toxicidadeà agranulocitose
FENILBUTAZONA E OXIFEMBUTAZONA
DIPIRONA
ü Omecanismo de ação consiste na inibição COX 1	e	COX 2.
ü Analgésico e antipirético.
ü Proibido	em	países	como	EUA	e	Reino	Unidoà efeito	
depressor da medula óssea, o que poderia levar a uma anemia	
aplástica e, principalmente, agranulocitose.
Efeitos	Colaterais:	
Hipersensibilidade	
Choque	
Agranulocitose	
Leucopenia
DIPIRONA
EFEITOS	ADVERSOS
Provocam retenção de sódio, cloro	e	água ao nível renal.
Mais	freqüentes	são:	náuseas,	vômitos,	erupções	cutâneas	e	
desconforto	epigástrico.
Pode	também	ocorrer	diarréia,	insônia,	vertigem,	visão	turva,	
euforia ou	nervosismo,	e, hematúria.
Reduz	a	captação	de	iodo	pela	.podendo	levar	ao	
hipotireoidismo.
Os	efeitos mais graves são a agranulocitose e	a anemia	
aplástica.
DIPIRONAà SUPERDOSE
ü Sintomas	:	náuseas,	vômito,	dor	abdominal,	deficiência	da	
função	renal/insuficiência	renal	aguda	e,	mais	raramente,	
sintomas	do	sistema	nervoso	central	(vertigem,	sonolência,	
coma, convulsões) e	queda da pressão	sanguínea , bem como	
arritmias cardíacas (taquicardia).
ü Após	a	administração	de	doses	muito	elevadas,	a	excreção	de	
um	metabólito	inofensivo	(ácido	rubazônico)	pode	provocar	
coloração avermelhada na urina.
DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
Paracetamol
ü Analgésico-antipirético não narcótico
ü Inibe síntese de prostaglandina no SNC
ü Não possui efeitos gástricos ou plaquetários
ü Farmacocinética:
üConcentrações plasmáticas máximas são atingidas em 30-60		
minutos
üMeia-vida de 2-4 horas
ü É inativado pelo fígado
Não	é	
classificado		
como AINE
DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
Paracetamol
üEfeitos Adversos:
üEfeitos colaterais incomuns	em doses terapêuticas
üDoses tóxicas causam hepatotoxicidade
potencialmente fatal à Doses Tóxicas – Acima de
10g: Hepatotoxicidade Grave
üO metabólito resultante é N-acetil-p-benzoquinona,	
inativado por conjugação	com glutationa.
üé contra-indicado na deficiência congênita de glutationa	
sintetase de glóbulos	vermelhos.
DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
Paracetamol
üEfeitos Adversos:
üEfeitos colaterais incomuns	em doses terapêuticas
üDoses tóxicas causam hepatotoxicidade
potencialmente fatal à Doses Tóxicas – Acima de
10g: Hepatotoxicidade Grave
üO metabólito resultante é N-acetil-p-benzoquinona,	
inativado por conjugação	com glutationa
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO:
INDOMETACINA (Indocid)	
ACECLOFENACO (Proflam)
SULINDACO (Clinoril)	
DICLOFENACO (Voltaren)(Cataflam)
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO:
ü INDOMETACINA (Indocid)
Potente anti-inflamatório e pouco antipirético
Em	neonatos	prematuros	a	indometacina	tem	sido	utilizada	para	
acelerar o	fechamento do	ducto arterioso	.
Efeitos	adversos:	náuseas,	vômitos,	anorexia,	diarréia	e	dor	
abdominal,	podendo	levar	a	ulceração	do	trato	gastrintestinal	(TGI),	
inclusive	perfuração	e	hemorragia,	cefaléia	frontal,	tontura,	vertigem	
e	confusão mental.
Embora	raramente,	pode	também	ocorrer	pancreatite	aguda,	
hepatite, icterícia, neutropenia, trombocitopenia, e, anemia aplásica.
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO:
üINDOMETACINA (Indocid)	
Interações medicamentosas:
•Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos IECA, da prazosina,
da hidralazina, do propranolol, da furosemida e da
hidroclorotiaziada.
•O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a toxicidade
da indometacina.
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO:
ü DICLOFENACO
ü Equipotente para COX-1 e COX-2
Ø Farmacocinética,	Efeito	terapêutico	e	Efeitos	colaterais,	
semelhantes à AAS.
Ø Alguns	estudos	indicam	que	o	diclofenaco	potássico	tem	ação	
mais	rápida,	e,	que	o	diclofenaco	sódico	tem	ação	mais	
duradoura.
Ø Por	via oral, tem melhor absorção na presença de alimentos.
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO:
ü DICLOFENACO - VOLTAREN®
ü Efeitos adversos: Apresenta efeitos gastrintestinais
semelhantes aos demais AINEs, e, pode provocar aumento dos
níveis de enzimas hepáticas. Síndrome de Nicolau.
ü Interações medicamentosas: Aumenta o efeito dos
anticoagulantes orais, e, da heparina, e, aumenta a toxicidade
da digoxina, do lítio, e, dos diuréticos poupadores de potássio.
Diminui o efeito terapêutico deoutros diuréticos. Pode
aumentar ou diminuir os efeitos de hipoglicemiantes orais.
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
ü NAPROXENO (Naprosyn)(Flanax)
ü IBUPROFENO (Artril)(Artrinid)(Dalsy)
ü CETOPROFENO (Profenid)
ü FLURBIPROFENO (Ocufen) (Targus)
ü INDOPROFENO	(Flosin)
ü FLURBIPROFENO (Ocupen) (Targus)
ü FENOPROFENO (Algipron) (Trandor)
ü LOXOPROFENO (Loxonin) PRANOPROFENO (Difen)
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
• Naproxeno	é	um inibidor forte da COX-1 e	
inibe em	71% a COX-2
• Ibuprofeno	- inibição	da	COX-2	menor	do	
que	90%
• Cetoprofeno- maoir	seletividade	para	
COX2
provocam	
inibição	
plaquetária		
reversível.
• Menor Efeito colateral que AAS e	Diclofenacoà TGI
Não alteram os efeitos dos hipoglicemiantes orais
Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de diuréticos tiazídicos,
de alça, de agentes beta-bloqueadores, e, de inibidores de
ECA.
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
• Naproxeno	é	um inibidor forte da COX-1 e	
inibe em	71% a COX-2
• Ibuprofeno	- inibição	da	COX-2	menor	do	
que	90%
• Cetoprofeno- maoir	seletividade	para	
COX2
• Uso terapêutico:
ü A.R. -
ü Osteoartrite
ü Tendinite aguda
ü Dismenorréia
provocam	
inibição	
plaquetária		
reversível.
•Menor	Efeito	colateral	que	AAS	e	
Diclofenacoà TGI
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO ou OXICAMS
• PIROXICAM (Feldene)(Inflamene)
• TENOXICAM (Tilatil)(Tenotec)(Tenoxen)
• MELOXICAM (Inicox) (Meloxil) (Movatec) (Leutrol)
• BETA-CICLODEXTRINA-PIROXICAM (Brexin)	
(Flogene)(Cicladol)
• Piroxicam e Tenoxicam são inibidores não seletivos COX 1
e 2 e oMeloxicam é mais seletivo da cox 2
• apenas de 20% dos pacientes apresenta efeitos adversos,
entretanto, aumenta o tempo de coagulação e pode
interferir na eliminação renal de lítio.
• O piroxicam tem a meia-vida de 50 horas, o tenoxicam de
70 horas, e, o meloxicam de 20 horas.
• O piroxicam e o tenoxicam podem levar as interações
medicamentosas semelhantes as que ocorrem com o diclofenaco,
mas, o meloxicam não interage com a maioria dos medicamentos que
interagem com o diclofenaco, como a digoxina, furosemida e outros.
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO ou OXICAMS
DERIVADOS DA SULFONANILIDA
• NIMESULIDA - SCAFLAM®
- Desenvolvida em 1980 - Muito usada no Brasil
- Afinidade	para a	COX-2 é	5 a	16 vezes COX-1
- Possível estabilização de	basófilos e	mastócitos
- Possível inibição de PDE-IV (antioxidante)
- Inibição de	elastase e	colagenases
- EFEITOS ADVERSOS: Risco de hepatotoxicidade		
(mecanismo incerto)
- Evitar uso de álcool e hepatotóxicos
- Retirado	do mercado	na Finlândia (2002) e espanha
• NIMESULIDA - SCAFLAM®
• Em 2004- EMAàos benefícios do medicamento à saúde superam
seus riscos.
• restringir-se ao tratamento de dores agudas e cólicas menstruais
intensas (dismenorreia primária) e não o recomenda para casos de
osteoartrite.
• contraindica o uso para crianças menores de 12 anos, pacientes com
disfunções hepáticas e/ou doenças crônicas. Seu uso também não
deve ser prolongado, nunca ultrapassando 15 dias.
• No Brasil, Anvisa autoriza a venda da nimesulida, porém alerta que
o medicamento é contraindicado para uso em pacientes que tenham
histórico de reações hepáticas ao produto ou em pacientes com
insuficiência renal e/ou hepática, além de não indicá-lo a menores
de 12 anos.8
DERIVADOS DA SULFONANILIDA
• ÁCIDOMEFENÂMICO (Ponstan)
• O principal uso tem sido na dismenorréia devido a ação	
antagonista nos	receptores da PGE2 e	PGF2alfa.
• A limitação tem sido a diarréia e inflamações intestinais,	
e, tem sido relatados casos de	anemia hemolítica.
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILANTRANÍLICO:
INIBIDORES	SELETIVOS	DA	ENZIMA	
CICLOXIGENASE-2
CELECOXIB (Celebra)	
ETORICOXIB (Arcoxia)	
PARECOXIB (Bextra)
INIBIDORES	SELETIVOS	DA	ENZIMA	
CICLOXIGENASE-2
üCoxibes:
üDevem ser		
tratamento
utilizados em pacientes em que o		
com AINEs convencionais traria uma
probabilidade alta de efeitos adversos gastrintestinais
üSão prescritos após uma avaliação do risco		
cardiovascular
üDados clínicos que são mais propensos a causar		
eventos trombóticos arteriais.
Celecoxibe e Etoricoxibe
üUtilizados para alívio sintomático da osteoartrite e artrite
reumatoide
üEfeitos adversos incluem cefaleia, tonturas rashes cutâneos e
edema periférico
üDevido a potencial participação da COX-2 no fechamento de
úlceras, pacientes com doença preexistente devem evitar esse
fármaco.
ü Celecoxibeà derivado de sulfa (sulfonamidas)
INIBIDORES	SELETIVOS	DA	ENZIMA	
CICLOXIGENASE-2
Parecoxibe
ü É um prófármaco utilizado no tratamento de dor pós-operatória
ü Empregado	por via	paraenteral
ü Picos máximos no plasma são atingidos após 30-60 minutos
ü Ligação à proteínas plasmáticas é alta
INIBIDORES	SELETIVOS	DA	ENZIMA	
CICLOXIGENASE-2
AINEs e COXIBES Importantes