APG 22 - Diabetes e Síndrome Metabólica

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APG 22
1. Compreender a classificação da diabetes, etio, epidemio, fisiopato, m.c, diag. e trat. da DM I e II.
O diabetes melito (DM) refere-se a um grupo de distúrbios metabólicos comuns que compartilham o fenótipo da hiperglicemia, resultante de defeitos da secreção ou defeitos da ação da insulina ou dos dois combinados. Vários tipos distintos de DM são causados por uma interação complexa de fatores genéticos e ambientais. Dependendo da etiologia do DM, os fatores que contribuem para a hiperglicemia incluem secreção reduzida de insulina, menor utilização de glicose e maior produção de glicose.
*** O DM é classificado com base no processo patogênico que leva à hiperglicemia:
→ DM tipo I e tipo II
Existem duas grandes categorias de DM, designadas como DM tipo 1 ou DM tipo 2. Entretanto, há um reconhecimento cada vez maior de outras formas de diabetes cuja patogênese molecular está mais bem elucidada e que podem estar associadas a um defeito monogênico. Essas formas alternativas, bem como outras formas “atípicas”, podem compartilhar características do DM tipo 1 e/ou tipo 2.
→ DM de outras etiologias
Outras etiologias de DM incluem defeitos genéticos específicos na secreção ou na ação da insulina, anormalidades metabólicas que prejudicam a secreção de insulina, anormalidades mitocondriais e inúmeras condições que prejudicam a tolerância à glicose. 
O diabetes de início na maturidade do jovem (MODY) e o diabetes monogênico constituem subtipos de DM que se caracterizam por herança autossômica dominante, início precoce de hiperglicemia (em geral, com < 25 anos de idade; algumas vezes no período neonatal) e comprometimento da secreção de insulina. As mutações no receptor de insulina causam um grupo de distúrbios raros, caracterizados por grave resistência à insulina.
O DM também pode se desenvolver em consequência de fibrose cística ou pancreatite crônica, em que as ilhotas são danificadas, devido a um processo patológico primário que se origina no tecido do pâncreas exócrino. O aumento de hormônios que antagonizam a ação da insulina também pode levar ao DM.
	CLASSIFICAÇAÕ DO DIABETES MELITO
	I. Diabetes tipo 1 (destruição imunomediada das células beta, levando geralmente à deficiência absoluta de insulina).
 Tipo 1A: destruição imunomediada de células beta-pancreáticas comprovada por exames laboratoriais.
 Tipo 1B: deficiência de insulina idiopática.
	II. Diabetes tipo 2 (pode variar predominantemente desde uma resistência à insulina com deficiência relativa de insulina até um defeito predominantemente secretor da insulina com resistência à insulina).
	III. Tipos específicos de diabetes (monogênico ou MODY)
 1. Defeitos genéticos no desenvolvimento ou na função das células beta, caracterizados por mutações em:
· Fator de transcrição nuclear dos hepatócitos (HNF) 4α
· Glicocinase
· HNF-1α
· Fator promotor de insulina 1, HNF-1β, NeuroD1 e outros reguladores/proteínas das ilhotas pancreáticas, como KLF11, PAX4, BLK, GATA4, GATA6, SLC2A2 (GLUT2), RFX6, GLIS3
· Insulina, levando ao diabetes neonatal permanente
· Subunidades do canal de potássio sensível ao ATP, levando ao diabetes neonatal permanente
· DNA mitocondrial
 2. Diabetes neonatal transitório
 3. Doenças do pâncreas exócrino – pancreatite, pancreatectomia, neoplasia, fibrose cística, hemocromatose, pancreatopatia fibrocalculosa, mutações da carboxiléster-lipase
 4. Defeitos genéticos na ação da insulina, incluindo insulinorresistência tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, síndromes de lipodistrofia
 5. Endocrinopatias – acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertireoidismo, somatostatinoma, aldosteronoma
 6. Induzido por fármacos ou substâncias – glicocorticoides, calcineurina e inibidores de mTOR (depois do transplante de órgãos), vacor (um rodenticida), pentamidina, ácido nicotínico, diazóxido, agonistas β-adrenérgicos, tiazídicos, hidantoínas, asparaginase, alfainterferona, inibidores da protease, antipsicóticos (atípicos e outros), epinefrina
 7. Infecções – rubéola congênita, citomegalovírus, vírus Coxsackie
 8. Formas incomuns de diabetes imunomediadas – síndrome da “pessoa rígida”, anticorpos antirreceptor de insulina
 9. Outras síndromes genéticas algumas vezes associadas ao diabetes – síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, ataxia de Friedreich, coreia de Huntington, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotônica, porfiria, síndrome de Prader-Willi
 10. Diabetes melito gestacional (DMG)
 A intolerância à glicose que se desenvolve durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez é classificada como diabetes melito gestacional (DMG). A resistência à insulina está relacionada com as alterações metabólicas da gestação, durante a qual o aumento das demandas de insulina pode levar à TGD ou ao diabetes. É importante fazer seu diagnóstico precoce, pois as crianças nascidas de uma mãe com DMG também correm risco aumentado de desenvolver síndrome metabólica e DM tipo 2 posteriormente durante a vida.
DIAGNÓSTICO GERAL DE DIABETES MELITO• Glicemia em jejum: coletada em sangue periférico após jejum calórico de no mínimo 8 horas. 
• Teste oral de tolerância à glicose (TOTG): previamente à ingestão de 75 g de glicose dissolvida em água, coleta-se uma amostra de sangue em jejum para determinação da glicemia; coleta-se outra, então, após 2 horas da sobrecarga oral. Importante reforçar que a dieta deve ser a habitual e sem restrição de carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à realização do teste.
• Hemoglobina glicada (HbA1c): oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 meses e ao sofrer menor variabilidade dia a dia e independer do estado de jejum para sua determinação. Vale reforçar que se trata de medida indireta da glicemia, que sofre interferência de algumas situações, como anemias, hemoglobinopatias e uremia, nas quais é preferível diagnosticar o estado de tolerância à glicose com base na dosagem glicêmica direta.
A confirmação do diagnóstico de DM requer repetição dos exames alterados, idealmente o mesmo exame alterado em segunda amostra de sangue (coleta em dois momentos diferentes), na ausência de sintomas inequívocos de hiperglicemia.
No entanto, pacientes com sintomas clássicos de diabetes melitos, os quais são a poliúria, polidipsia, polifagia (fome excessiva) e perda involuntária de peso (emagrecimento), devem ser submetidos à dosagem de glicemia ao acaso e independente do jejum, não havendo necessidade de confirmação por meio de segunda dosagem caso se verifique glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL.
Exame Físico
Além de um exame físico completo, convém dar uma atenção especial aos aspectos relevantes para o DM, como peso ou IMC, exame retiniano, pressão arterial ortostática, exame do pé, pulsos periféricos e locais das injeções de insulina. Dependendo de outros fatores de risco, uma pressão arterial > 130/80 mmHg ou > 140/90 mmHg é considerada hipertensão em indivíduos com diabetes. Sabendo-se que a doença periodontal é mais frequente no DM, os dentes e as gengivas também devem ser examinados.
Um exame anual dos pés deve (1) avaliar o fluxo sanguíneo (pulsos pediosos), sensibilidade (sensibilidade vibratória [diapasão de 128 MHz colocado na base do hálux], capacidade de perceber o toque com um monofilamento [monofilamento de 5,07 de 10 g]), sensação produzida por alfinetada, reflexo aquileu e cuidados das unhas; (2) pesquisar a presença de deformidades do pé, como dedo em martelo ou em garra e pé de Charcot; e (3) identificar locais com potencial de ulceração.
Diabetes Insípido
	É definido pela ausência (DI central) ou resistência (DI nefrogênico) ao ADH, levando à incapacidade de concentrar a urina e, portanto, à perda de água livre pelo rim. 
Poliúria (> 40 mL/kg/dia), polidipsia (sensação de sede excessiva com ingestão aumentada de líquidos) e sede, especialmente por líquidos gelados, são as principais manifestações clínicas. Débitos urináriosmaiores sugerem DI central. Além disso, em casos de evolução prolongada, podem-se encontrar também perda de peso (a polidipsia pode levar à anorexia) e redução da densidade mineral óssea.
Diabetes Melito Tipo 1
O DM tipo 1 é uma doença autoimune, poligênica que resulta de interações de fatores genéticos, ambientais e imunológicos (destruição autoimune) que acabam acarretando a destruição das células beta pancreáticas e, consequentemente, uma deficiência absoluta de insulina com hiperglicemia
* A maior parte dos casos de DM tipo 1 é imunomediada (tipo 1A), conforme refletido pela detecção de autoanticorpos específicos. Denominado anteriormente como diabetes insulinodependente ou diabetes juvenil.
* A minoria dos casos é considerada DM tipo 1 idiopático (tipo 1B), no qual não são detectados autoanticorpos. Esse tipo idiopático apresenta maior probabilidade de ocorrência em pessoas de descendência asiática ou africana.
EPIDEMIOLOGIA___________________________________________________________________________________________________
O DM1 é responsável por 5 a 10% do diabetes. Pode se desenvolver em qualquer idade, mas é mais comum em crianças e adolescentes (pico entre os 10 e 14 anos). Convém citar que, nas últimas décadas, tem aumentado significativamente o número de casos de DM1, em diversos países, sobretudo em crianças com idade < 5 anos. 
Estima-se que mais de 88 mil brasileiros tenham DM1 e que o Brasil ocupe o terceiro lugar em prevalência de DM1 no mundo, segundo a International Diabetes Federation. A taxa de declínio da função das células beta varia amplamente entre os indivíduos, e alguns pacientes progridem rapidamente para o diabetes clínico, enquanto outros têm uma evolução mais lenta para o diabetes ao longo de um período de vários anos.
ETIOPATOGÊNESE_________________________________________________________________________________________________
Nos indivíduos suscetíveis (alterações genéticas), acredita-se que o processo autoimune seja desencadeado por um estímulo ambiental - sobretudo, infecções virais (Coxsackie, rubéola, enterovírus de modo mais proeminente), além de proteínas do leite de vaca, compostos de nitrosureia, deficiência de vitamina D e toxinas ambientais.
→ Fatores Genéticos
A suscetibilidade ao DM tipo 1A envolve diversos genes; contudo, o principal gene de suscetibilidade a essa afecção está localizado no gene do antígeno leucocitário humano (HLA), no cromossomo 6, relacionado à apresentação de antígeno às células T. Ou seja, essa região contém genes que codificam as moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe II, que apresentam o antígeno às células T auxiliares (helper) e, dessa forma, participam do desencadeamento da resposta imune. Ocorre alteração especialmente no HLA DR3 e/ou HLA DR4, tendo os haplótipos DQA1*0301, DQB1*0302 e DQB1*0201 mais comumente associados a DM tipo 1A.
Outras alterações genéticas incluem polimorfismos na região promotora do gene da insulina, gene CTLA-4, receptor de interleucina 2 e PTPN22. 
→ Fisiopatologia
As ilhotas pancreáticas apresentam uma infiltração modesta de linfócitos = insulite. Na maioria dos casos, a agressão inicial das células beta ocorre indiretamente, ou seja, anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam lesionando as células beta devido ao mimetismo molecular entre antígenos virais e antígenos dessas células. Esses autoanticorpos contra as células das ilhotas (ICAs); 
· ICAs: são uma combinação de diferentes anticorpos dirigidos contra moléculas das ilhotas pancreáticas. Incluem anti-insulina (IAA), antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD), antitirosinofosfatases IA-2 e IA-2b, antitransportador de zinco 8 (anti-Znt8).
Além disso, a anormalidade imune fundamental no DT1 consiste em falha da autotolerância nas células T específica para os antígenos das ilhotas. Essa falha de tolerância pode resultar de alguma combinação de deleção clonal defeituosa das células T autorreativas no timo, bem como de defeitos nas funções das células T regulatórias ou resistência anormal das células T efetoras à supressão pelas células regulatórias. Por conseguinte, as células T autorreativas não apenas sobrevivem, como também estão prontas para responder aos autoantígenos.
As células T ativadas seguem o seu trajeto até o pâncreas, onde causam lesão das células β. Diversas populações de células T foram implicadas nesse dano como:
· Células Th1: podem secretar citocinas, como a IFN-γ e o TNF, e interleucinas como a IL-1, que causam lesão das células β.
· T CD8+: matam diretamente as células β – citotoxicidade direta.
A velocidade da destruição das células beta é bastante variável, sendo rápida em alguns indivíduos (principalmente em crianças) e lenta em outros (sobretudo entre adultos). A hiperglicemia permanente se manifesta quando 90% das ilhotas são destruídas.
Embora outros tipos de células das ilhotas (células alfa [produtoras de glucagon], células delta [produtoras de somatostatina] ou células PP [produtoras do polipeptídeo pancreático]) sejam funcional e embriologicamente semelhantes às células beta, são poupadas da destruição autoimune. Entretanto, padrões alterados de secreção hormonal por esses outros tipos de células no DM tipo 1 provavelmente contribuem para a instabilidade metabólica. A disfunção das células alfa é refletida por hiperglucagonemia em jejum e pós-prandial, mas resposta prejudicada do glucagon à hipoglicemia.
→ Diabetes autoimune latente em adultos
O diabetes autoimune latente em adultos (LADA) é uma forma de diabetes autoimune em que a velocidade da destruição das células beta pancreáticas é mais lenta do que a habitualmente observada no DM1. Em geral, o diagnóstico de LADA ocorre entre 30 e 50 anos de idade, independentemente do uso de insulina, e apresenta características clínicas mais semelhantes aos indivíduos com DM2. Trata-se, portanto, de uma forma híbrida de DM que compartilha características tanto do DM1 (p. ex., marcadores de autoimunidade) como do DM2 (p. ex., excesso de peso e resistência à insulina). 
A Sociedade de Imunologia do Diabetes (IDS) define LADA pelo início de diabetes na idade adulta (> 30 anos), independência de insulina por pelo menos 6 meses após o diagnóstico e presença de pelo menos um autoanticorpo contra células beta positivo, independentemente da especificidade do título, número ou epítopo. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS________________________________________________________________________________________
As características do diabetes só se tornam evidentes após ser alcançado um limiar de perda de secreção de insulina e de massa de células beta.
Estágios Pré-Clínicos
→ Estágio 1: glicemia normal com presença de anticorpos anti-ilhotas (ICA), autoanticorpo anti-insulina (IAA), anticorpo antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD65), anticorpo antitirosina-fosfatase IA-2 e IA-2B, e anticorpo antitransportador de zinco (Znt8) – presença de dois ou mais desses anticorpos. Sintomas ausentes. Essa fase pode preceder em meses ou até anos a hiperglicemia. 
→ Estágio 2: o paciente apresenta, além dos anticorpos, alterações no metabolismo glicêmico, compatíveis com pré-diabetes, mas ainda permanece assintomático.
* Níveis glicêmicos alterados compatíveis com pré-diabetes: glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dℓ, glicemia de 2 horas no TOTG entre 140 e 199mg/dℓ, ou HbA1c entre 5,7 e 6,4%.
	→ Estágio 3: anticorpos positivos, com hiperglicemia evidente e de início recente avaliada pelos critérios básicos de diagnóstico da DM (glicemia de jejum ≥ 126 mg/dℓ, 2 horas no TOTG ≥ 200 mg/dℓ, ou HbA1c ≥ 6,5%), além de apresentar sintomas compatíveis. 
Fase Clínica
Na fase clinicamente manifesta do DM1, o início é, em geral, abrupto, podendo ser a cetoacidose diabética a primeira manifestação da doença em um terço dos casos – náusea, vômito, dor abdominal, hálito cetônico, confusão mental. 
•Início agudo, em alguns dias ou semanasApós a manifestação clínica inicial do DM tipo 1, pode seguir-se uma fase de “lua de mel”, durante a qual o controle glicêmicoé conseguido com doses moderadas de insulina ou, raramente, a insulina não é necessária. Entretanto, essa fase transitória de produção endógena de insulina pelas células beta residuais desaparece, e o indivíduo torna-se deficiente em insulina.
•Poliúria, polidipsia e noctúria
•Anorexia e emagrecimento
•Astenia, fadiga
•Cãibras
•Náuseas, vômitos
•Dor abdominal
•Desidratação
•Hipotensão arterial
•Cetoacidose como manifestação inicial em 30% dos casos.
*** Uma das ações da insulina é a inibição da lipólise (degradação das gorduras) e da liberação de AGL das células adiposas. Na ausência de insulina, há desenvolvimento de cetose quando esses ácidos graxos são liberados das células adiposas e convertidos em cetonas no fígado – Cetoacidose Diabética.
DIAGNÓSTICO_____________________________________________________________________________________________________
Os indivíduos com DM tipo 1 são mais propensos a ter as seguintes características: (1) constituição corporal magra; (2) necessidade de insulina como terapia inicial; (3) propensão para desenvolver cetoacidose; e (4) histórico familiar ou pessoal de outros distúrbios autoimunes, como doença autoimune da tireoide, insuficiência adrenal, anemia perniciosa, doença celíaca e vitiligo.
Além dos exames diagnósticos que valem para ambos o DM 1 e DM 2, é necessário fazer:
• Peptídeo C: diminuído ou ausente, em geral < 0,6 ng/mℓ.
• Autoanticorpos: anti-ilhotas (ICA), anti-insulina (IAA), antitirosina-fosfatase (IA2), antitransportador de zinco, quando positivos, nos primeiros 12 meses pós-diagnóstico clínico, demonstram processo autoimune como mecanismo etiopatogênico do DM tipo 1A. Quando negativo pode caracterizar origem não imunogênica, ou seja, DM tipo 1B.
• Anticorpo antidescarboxilase ácido glutâmico (GAD): forte marcador biológico do diabetes tipo LADA, quando positivo, e assim continua por vários anos, enquanto no DM tipo 1 clássico é transitório, desaparecendo nos primeiros anos da doença.
TRATAMENTO_____________________________________________________________________________________________________
O objetivo é manter o nível glicêmico o mais próximo possível do normal, respeitando aspectos individuais do paciente (faixa etária, comorbidades, expectativa de vida, condições socioeconômicas) e qualidade de vida.
Monitoramento Glicêmico
→ Hemoglobina glicada (A1C): tem como principal vantagem a padronização universal para controle glicêmico, tendo como objetivo valores ≤ 7% na maioria dos pacientes. Os valores de AIC apresentam correlação com complicações crônicas microvasculares.
* Tem como desvantagem representar apenas uma avaliação retrospectiva do controle glicêmico, sem mensurar variações glicêmicas ou intervenções terapêuticas pontuais.
	→ Glicemia de jejum e pós-prandial: inadequadas para avaliação do controle glicêmico, visto que determinam apenas dois tempos em uma enfermidade que se caracteriza por intensas variações glicêmicas no decorrer do dia.
→ Automonitoramento domiciliar (glicemia capilar ponta de dedos): permite avaliações do controle glicêmico em diferentes períodos do dia (manhã, tarde, noite e madrugada) com possibilidade de intervenções terapêuticas pontuais, seja por uso de insulina em momentos de hiperglicemia, seja interrompendo ou abortando hipoglicemias.
→ Sistema de monitoramento glicêmico contínuo (CGMS): Acoplado ou não a um sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina). Consiste em um sensor subcutâneo que transmite continuamente os níveis de glicose, visualizados prontamente pelo paciente, o que possibilita conhecer seu estado glicêmico, assim como tomar medidas, se necessário.Testes pré-prandiais: antes do café da manhã, do almoço e do jantar
Testes pós-prandiais: 2 horas após o café, o almoço e o jantar
Testes adicionais para pacientes do tipo 1 ou 2 usuários de insulina:
 •Na hora de dormir
 •De madrugada (3 horas da manhã)
Alimentação
Indivíduos com diabetes tipo 1 devem ser orientados quanto aos cuidados alimentares desde o diagnóstico, observando-se os seguintes itens:
•Valor calórico adequado para manutenção do peso ou redução nos pacientes com sobrepeso.
•Equilíbrio de macronutrientes com aproximadamente 50 a 60% de carboidratos, 25 a 30% de lipídeos e 15 a 20% de proteínas
•Uso moderado de bebidas alcoólicas pelos pacientes adultos (1 lata de cerveja ou 2 taças de vinho ou 40 mℓ de bebida destilada)
•Uso moderado de adoçantes não calóricos, como sacarina, aspartame, ciclamato, acessulfame K e sucralose é permitido 
•Atenção especial ao consumo de carboidratos, pois o seu tipo (simples ou complexo) e a quantidade são os principais determinantes de hiperglicemia pós-refeições (não inferior a 130g/dia)
• Fibras (mínimo 14g/dia); colesterol (<300mg/dia); sódio (até 2.000 mg/dia).
Atividade Física
• Exercício físico aeróbico: corrida, ciclismo e natação são exemplos. Consiste em movimentos rítmicos, repetitivos e continuados de grupos musculares, prolongados com duração mínima de 15 minutos, os quais utilizam carboidratos, gorduras e algumas proteínas para oxidação mitocondrial no músculo. Ex.: Ciclismo; Caminhadas vigorosas; Natação continuada; Dança; Hidroginástica.
	* No mínimo de 150 minutos por semana (intensidade moderada) com melhora do condicionamento cardiorrespiratório.
• Exercício resistido: atividades que utilizam a força muscular, envolvendo uso de peso, aparelhos de musculação, bandas elásticas com o objetivo de melhorar o condicionamento muscular (força e volume de grupos musculares). Pelo menos 3 vezes por semana. 
Tratamento Medicamentoso – Insulinoterapia 
O objetivo do tratamento insulínico consiste em manter os níveis glicêmicos dentro ou o mais próximo possível da normalidade, com o menor risco de hipoglicemia, preservando a qualidade de vida do paciente e considerando suas condições econômicas e sociais. 
A insulinoterapia intensificada (basal-bolus), é o esquema preconizado universalmente para todos os pacientes com diabetes desde o momento do diagnóstico, visto que tenta imitar a secreção fisiológica de insulina pelas células beta. Deve ser associada ao automonitoramento glicêmico, ao cálculo de carboidratos e à atividade física. 
Pode ser aplicado por meio de: 
→ Sistema de infusão contínua de insulina (SICI), também conhecida como bomba de insulina.
→ Múltiplas doses de insulina (MDI), com utilização de dois tipos de insulina: basal (insulina de ação lenta) e bolus (insulina de ação rápida), aplicados por seringas ou canetas
* Insulina Basal: insulinas de ação intermediária (NPH), aplicada 2 a 3 vezes/dia, ou de ação lenta (glargina, degludeca, detemir), aplicada 1 vez/dia.
* Insulina em Bolus: insulinas de ação ultrarrápida (glulisina, asparte, lispro) aplicadas antes das refeições (bolus refeição) ou para reduzir hiperglicemias eventuais (bolus correção).
* A dose diária total de insulina é extremamente variável, entre 0,5 e 1,5 UI/peso, distribuída igualmente entre insulina basal e bolus (3 a 5 vezes/dia). 
•Por meio do monitoramento glicêmico intermitente ou contínuo, faz-se a correção das doses de insulina. As glicemias de jejum e pré-prandiais refletem a ação da insulina basal, enquanto as glicemias pós-prandiais são resultantes do efeito das insulinas bolus refeição. 
* Insulinas bolus refeição: 1 unidade para 10 a 15 g de carboidratos, ou seja, se o paciente for ingerir 90 g de carboidratos, deve aplicar entre 6 e 9 unidades de insulina ultrarrápida para metabolizar a glicose que entrará na corrente sanguínea.
Diabetes Melito tipo 2
Doença metabólica caracterizada por hiperglicemia, cuja etiopatogenia consiste na redução da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas, e, secundariamente, no aumento da resistência periférica à ação da insulina. É uma doença complexa, que envolve a interação de fatores genéticos e ambientais, bem como um estado pró-inflamatório – sem base autoimune.
EPDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO______________________________________________________________________________
Surge habitualmente após os 40 anos de idade,e a maioria dos pacientes (cerca de 80%) é obesa. Contudo, nos últimos anos, tem sido observado com frequência em indivíduos mais jovens.
* Em alguns grupos, observa-se algumas vezes a ocorrência de DM com propensão à cetose (frequentemente em indivíduos obesos) ou resistente à cetose (frequentemente, indivíduos magros).
A prevalência do DM tipo 2 está subindo muito mais rapidamente, devido, presumivelmente, às mudanças dietéticas, à obesidade crescente, aos níveis de atividade reduzidos à medida que os países se tornam mais industrializados e ao envelhecimento da população. Em geral, os latinos apresentam maior resistência à insulina, enquanto os indivíduos no Leste e no Sul da Ásia têm mais disfunção das células beta, embora ambos os defeitos sejam observados em ambas as populações.
Aproximadamente 70 a 90% dos pacientes com DM2 têm também a síndrome metabólica, caracterizada por um aglomerado de fatores que implicam risco cardiovascular elevado (dislipidemia, obesidade abdominal, resistência insulínica, tolerância alterada à glicose ou diabetes e hipertensão).
•Herança poligênica com inúmeros polimorfismos:
* História familiar de diabetes
* Obesidade central 
* Dislipidemia (hipertrigliceridemia e/ou HDL baixo)
* Hipertensão arterial sistêmica
* Idade acima de 40 anos
•História obstétrica: macrossomia, abortos de repetição, polidrâmnio, toxemia gravídica, ruptura prematura de membrana amniótica.
ETIOPATOGÊNESE_________________________________________________________________________________________________
A resistência à insulina e a secreção anormal de insulina são essenciais para o surgimento do DM tipo 2. Estudos apontam que que a resistência à insulina precede um defeito na secreção de insulina, mas que o diabetes se instala somente quando a secreção de insulina se torna inadequada.
Os principais mecanismos fisiopatológicos que levam à hiperglicemia no DM2 são:
· Resistência periférica à ação insulínica: diminuição da resposta dos tecidos periféricos, particularmente do músculo esquelético, tecido adiposo e fígado, à insulina. 
· Disfunção das células β-pancreáticas: secreção deficiente de insulina pelo pâncreas, especialmente na presença de resistência à insulina e hiperglicemia.
· Aumento da produção hepática de glicose, resultante da resistência insulínica no fígado – produção hepática excessiva.
· Metabolismo anormal de gorduras. 
· Inflamação sistêmica de baixo grau.
A resistência à insulina precede o desenvolvimento da hiperglicemia e, em geral, é acompanhada de hiperfunção compensatória das células β e hiperinsulinemia nos estágios iniciais da evolução do DM2. Com o tempo, a incapacidade das células β de se adaptar a necessidades secretoras crescentes para manter um estado euglicêmico resulta em hiperglicemia crônica e nas consequentes complicações a longo prazo do diabetes.
As ilhotas pancreáticas de certos indivíduos tornam-se incapazes de preservar o estado hiperinsulinêmico, manifestando-se como tolerância à glicemia diminuída (TGD), definida como elevações na glicose pós-prandial.
Além disso, o declínio na secreção de insulina e/ou aumento da secreção de glucagon causa um aumento na produção hepática de glicose, levando à hiperglicemia de jejum.
*** Em última análise, a falha das células beta, que surge como uma combinação desses mecanismos, leva à manifestação do diabetes tipo 2.
Resistência à insulina
É definida como a menor capacidade da insulina em agir efetivamente sobre os tecidos-alvo e/ou incapacidade desses tecidos de responderem à insulina (em especial, músculo, fígado e gordura). Resulta de uma combinação de suscetibilidade genética, obesidade e inflamação metabólica.
Diversos defeitos funcionais na via de sinalização da insulina estão na base da resistência à insulina. Por exemplo, observa-se uma redução da fosforilação da tirosina do receptor de insulina e proteínas IRS nos tecidos periféricos, o que compromete a sinalização da insulina e diminui o nível do transportador de glicose GLUT-4 na superfície da célula (exercício melhora a sensibilidade à insulina, pois aumenta a translocação do GLUT-4 para a membrana plasmática das células do músculo esquelético). 
→ Obesidade 
Diversos fatores contribuem para a resistência à insulina, entre os quais a obesidade é, provavelmente, o mais importante. Não apenas a quantidade absoluta de gordura, mas também a sua distribuição determina a sensibilidade à insulina: a obesidade central (gordura abdominal - visceral) tem mais probabilidade de estar ligada à resistência à insulina do que a obesidade periférica (glútea/subcutânea).
A obesidade pode ter impacto adverso na sensibilidade à insulina de diversas maneiras: 
• Ácidos graxos livres (AGL): o excesso de AGL sobrecarrega as vias de oxidação dos ácidos graxos intracelulares, levando ao acúmulo de intermediários citoplasmáticos, como o diacilglicerol (DAG), fosfolipídios e esfingolipídios, incluindo ceramidas. Esses metabólitos “tóxicos” dos lipídios podem atenuar a sinalização por meio do receptor de insulina e ativar vias inflamatórias nas ilhotas, o que promove ainda mais a ocorrência de anormalidades das células β. Nas células hepáticas, a insulina normalmente inibe a gliconeogênese ao bloquear a atividade da fosfoenolpiruvato carboxiquinase, a primeira etapa enzimática nesse processo. A sinalização atenuada da insulina permite que a fosfoenolpiruvato carboxiquinase intensifique a gliconeogênese. Os AGL em excesso também competem com a glicose como substratos para a oxidação, exacerbando ainda mais a utilização reduzida da glicose.
• Adipocinas: o tecido adiposo também é um órgão endócrino, que libera hormônios em resposta a alterações do metabolismo. Foram identificadas diversas proteínas secretadas na circulação pelo tecido adiposo, que são coletivamente denominadas adipocinas (ou adipocitocinas). Algumas promovem a hiperglicemia, enquanto outras (como a leptina e a adiponectina) diminuem a glicemia, em parte pelo aumento da sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos. Os níveis de adiponectina estão reduzidos na obesidade, contribuindo, assim, para a resistência à insulina.
• Inflamação: sabe-se que um ambiente inflamatório – mediado por um processo não autoimune, mas por citocinas pró-inflamatórias que são secretadas em resposta a nutrientes em excesso, como AGL e glicose – resulta tanto em resistência à insulina quanto em disfunção das células β. Os AGL em excesso dentro dos macrófagos e das células β podem ativar o inflamassomo, um complexo citoplasmático multiproteico que leva à secreção da citocina interleucina IL-1β. Por sua vez, a IL-1β medeia a secreção de citocinas pró-inflamatórias adicionais dos macrófagos, das células das ilhotas e de outras células. A IL-1 e outras citocinas atuam sobre os principais locais de ação da insulina para promover resistência à insulina. Por conseguinte, os AGL em excesso podem impedir diretamente a sinalização da insulina nos tecidos periféricos, bem como indiretamente por meio da liberação de citocinas pró-inflamatórias
• Esteatose hepática: os níveis circulantes elevados de AGL podem resultar em acúmulo de gordura em excesso (esteatose) nos hepatócitos. A DHGNA é comum em indivíduos com síndrome metabólica e DT2, uma associação que atua nos dois sentidos: a DHGNA promove o desenvolvimento de DT2, que, por sua vez, aumenta o risco de desenvolvimento das formas mais graves de DHGNA.
→ Disfunção das células β-pancreáticas
Enquanto a resistência à insulina por si só pode levar a uma tolerância à glicose diminuída, a disfunção das células β é um requisito para o desenvolvimento de diabetes melito. 
Diferentemente dos defeitos genéticos graves na função das células β que ocorrem em formas monogênicas de diabetes, a função das células β realmente aumenta de forma compensatória no início do processo da doença na maioria dos pacientes com DT2 “esporádico”. Entretanto, mais tardiamente, as células β aparentemente esgotam a sua capacidade de se adaptar às demandas a longo prazo feitas pela resistência à insulina, e o estado de hiperinsulinemiacede o lugar para um estado de deficiência relativa de insulina. 
Vários mecanismos foram implicados na promoção da disfunção das células β no DT2, incluindo os seguintes:
•AGL em excesso, que comprometem a função das células β e atenuam a liberação de insulina (lipotoxicidade)
•Impacto da hiperglicemia crônica (glicotoxicidade)
•Efeito anormal das incretinas (hormônio do TGI que estimula liberação de insulina no pâncreas), levando a uma redução da secreção de GIP e GLP-1, os hormônios que promovem a liberação de insulina.
•Deposição amiloide nas ilhotas. Trata-se de um achado característico em indivíduos de DT2 de longa duração, e sua presença é observada em mais de 90% das ilhotas diabéticas examinadas, porém não se sabe ao certo se ela constitui uma causa ou um efeito do “esgotamento” das células β
•Por fim, o impacto da genética não pode ser ignorado, visto que muitos dos polimorfismos associados a um aumento do risco cumulativo de DT2 ocorrem em genes que controlam a secreção de insulina. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS________________________________________________________________________________________
DIAGNÓSTICO_____________________________________________________________________________________________________Os testes diagnósticos devem ser realizados em pacientes com quadro clínico sugestivo ou suspeito de diabetes e/ou em todos os pacientes com idade igual ou superior a 45 anos
TRATAMENTO_____________________________________________________________________________________________________
2. Entender os critérios diagnósticos da Síndrome Metabólica.
A síndrome metabólica representa um aglomerado de condições (grupo de alterações metabólicas que aumentam o risco de doenças cardiovasculares, como: 
· Hiperglicemia: glicose sérica (glicemia) ≥ 100 mg/dL.
· Dislipidemia: triglicerídeos ≥ 150 mg/dL, HDL baixo (< 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres).
· Hipertensão arterial sistêmica (HAS): pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 130 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 85 mmHg (ou uso de anti-hipertensivos).
A característica mais desafiadora da síndrome metabólica a ser definida é a circunferência abdominal. A circunferência intra-abdominal (tecido adiposo visceral) é considerada mais fortemente relacionada com a resistência à insulina e o risco de diabetes e DCV e, para qualquer circunferência abdominal dada, a distribuição de tecido adiposo entre depósitos subcutâneos e viscerais varia substancialmente.
Segundo os critérios da Federação Internacional de Diabetes (IDF), o diagnóstico de síndrome metabólica é definido pela presença de, pelo menos, duas das comorbidades citadas em indivíduos com circunferência abdominal aumentada
 Circunferência abdominal aumentada em homens: > 94 cm em europeus; > 90 cm em sul-americanos, africanos, chineses e sul-asiáticos; > 85 cm em japoneses.
 Circunferência abdominal aumentada em mulheres: > 80 cm em europeias; > 80 cm em sul-americanas, africanas, chinesas e sul-asiáticas; > 90 cm em japonesas.
OUTRAS FORMAS DE CLASSFICAR A SÍNDROME METABÓLICA
	
MEDIDAS CLÍNICAS
	
OMS
	American Association of Clinical Endocrinologist (AACE)
	National Cholesterol Education Program / Adult Panel Treatment III (NCEP/ATPIII
	Federação Internacional de Diabetes (IDF)
	Critérios
	DM2, ITG (intolerância à glicose), GJA (glicose de jejum aumentada) ou resistência à insulina + dois dos seguintes
	
ITG ou GJA + qualquer dos seguintes baseado no julgamento clínico
	
Três dos cinco componentes abaixo
	Circunferência abdominal aumentada (conforme citado abaixo) + dois dos seguintes
	Obesidade
	IMC > 30kg/m2 ou
Relação cintura/quadril 
Homem > 0,90 
 Mulher > 0,85 
	
IMC ≥ 25kg/m2
	Circunferência abdominal
Homem ≥ 102cm
Mulher ≥ 88cm
	Cintura abdominal aumentada (população específica)
Para europeus: homem ≥ 94cm e mulher ≥ 80cm
	Triglicerídeos (TG)
	TG ≥ 150mg/dL
	TG ≥ 150mg/dL
	TG ≥ 150mg/dL ou
Uso de fármacos para TG elevados
	TG ≥ 150mg/dL ou
Uso de fármacos para TG elevados
	HDL-c
	 Homem < 35mg/dL 
Mulher < 39mg/dL 
	Homem < 40mg/dL Mulher < 50mg/dL
	Homem < 40mg/dL Mulher < 50mg/dL ou
Uso de fármacos para HDL-c baixo
	Homem < 40mg/dL
Mulher < 50mg/dL ou
Uso de fármacos para HDL-c baixo
	Pressão arterial sistêmica
	≥ 140/90mmHg
	≥ 130/85mmHg
	≥ 130/85mmHg ou
Tratamento de HAS
	≥ 130mmHg sistólica ou ≥ 85mmHg diastólica ou
Tratamento de HAS
	Glicemia
	-
	ITG ou GJA (não diabetes)
	≥ 100mg/dL (inclui diabetes) ou 
Uso de hipoglicemiantes (até 2001, ≥ 110)
	≥ 100mg/dL (inclui diabetes) ou 
Uso de hipoglicemiantes
	Outros
	Microalbuminúria ≥ 20g/min
	Outros quadros de resistência à insulina
	
	
Possíveis complicações da síndrome metabólica: •Diabetes; •Doença arterial coronariana; •Doença arterial carotídea; •Doença cerebrovascular; •Aterosclerose.
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