Hiperplasia Supra-renal Congênita

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<p>SUMÁRIO</p><p>Hiperplasia Supra-renal</p><p>Congênita</p><p>25</p><p>Tânia Aparecida Sartori Sanchez Bachega</p><p>Introdução, 270</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita por deficiência da</p><p>21-hidroxilase, 270</p><p>Genética molecular, 272</p><p>Tratamento pré-natal, 274</p><p>Tratamento pós-natal, 275</p><p>Correção cirúrgica da genitália externa, 276</p><p>Avaliação psicológica, 276</p><p>Novos tratamentos, 276</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita por deficiência da</p><p>17-alfa-hidroxilase, 276</p><p>Genética molecular, 277</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita por deficiência da</p><p>3-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase, 277</p><p>Genética molecular, 277</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita por deficiência da</p><p>11-beta-hidroxilase, 278</p><p>Genética molecular, 278</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita lipóide, 278</p><p>Genética molecular e fisiopatologia, 279</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita por deficiência do</p><p>P450 óxido-redutase, 279</p><p>Genética molecular, 279</p><p>Considerações finais, 280</p><p>Referências bibliográficas, 280</p><p>Para a síntese do cortisol a partir do colesterol, são</p><p>necessárias cinco enzimas: 20-22 colesterol desmolase, 3-</p><p>beta-hidroxiesteróide-desidrogenase, 17-alfa-hidroxila-</p><p>se, 21-hidroxilase e 11-beta-hidroxilase (Figura 1). A hi-</p><p>perplasia supra-renal congênita representa um grupo de</p><p>doenças hereditárias com padrão de herança autossômi-</p><p>ca recessiva, que apresentam comprometimento da ativi-</p><p>dade das enzimas envolvidas na síntese do cortisol1. A di-</p><p>minuição da produção do cortisol produz um aumento</p><p>compensatório dos hormônios liberadores da cortico-</p><p>trofina (CRH) e do adrenocorticotrófico (ACTH), o que</p><p>resulta no estímulo aumentado das supra-renais, com hi-</p><p>perplasia glandular, aumento dos esteróides que antece-</p><p>dem o bloqueio enzimático e desvio para a síntese de es-</p><p>teróides que não dependem da ação da enzima afetada.</p><p>Entretanto, nos últimos anos, foram descritas duas novas</p><p>formas de hiperplasia supra-renal congênita:</p><p>! por comprometimento da proteína reguladora da</p><p>esteroidogênese (STAR), responsável pelo transporte de</p><p>colesterol do citoplasma da célula supra-renal para den-</p><p>tro da mitocôndria;</p><p>! pela deficiência do citocromo P450 óxido-reduta-</p><p>se (POR), um doador de elétrons para a atividade cata-</p><p>lítica das enzimas 21-hidroxilase e 17-alfa-hidroxila-</p><p>se/17,20-liase2,3.</p><p>As manifestações clínicas das diversas formas de hi-</p><p>perplasia supra-renal congênita dependem do sexo, da</p><p>idade de aparecimento dos sinais e sintomas, da ativida-</p><p>de biológica dos hormônios esteróides que estão defi-</p><p>cientes ou em excesso e da repercussão sobre a diferen-</p><p>ciação da genitália externa e/ou desenvolvimento dos</p><p>caracteres sexuais secundários.</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita</p><p>por deficiência da 21-hidroxilase</p><p>A enzima 21-hidroxilase (21OH) é um citocromo</p><p>P450 localizado no retículo endoplasmático, que partici-</p><p>pa da síntese dos glico e dos mineralocorticóides. Como</p><p>outras enzimas citocromais P450, para a sua ação, é neces-</p><p>sária a doação de um par de elétrons a partir do NADPH,</p><p>o qual é transferido pelo citocromo P450 óxido-redutase4.</p><p>Introdução</p><p>O córtex da glândula supra-renal produz três cate-</p><p>gorias principais de hormônios esteróides, quais sejam</p><p>glicocorticóides, mineralocorticóides e esteróides se-</p><p>xuais, produzidos a partir de um precursor comum, o</p><p>colesterol. A esteroidogênese caracteriza-se por sucessi-</p><p>vas reações de hidroxilação mediadas, em sua maioria,</p><p>por monoxigenases da superfamília do citocromo P450.</p><p>A regulação é realizada por fatores circulantes que agem</p><p>a distância de seu sítio de síntese, como o sistema CRH-</p><p>ACTH-cortisol, e por fatores intracelulares, como a ati-</p><p>vidade das enzimas esteroidogênicas, cuja eficiência ca-</p><p>talítica é regulada pela transferência de elétrons1.</p><p>25 HIPERPLASIA SUPRA-RENAL CONGÊNITA 271</p><p>A 21-hidroxilase converte a progesterona em desoxicorti-</p><p>costerona e a 17-hidroxiprogesterona (17OHP) em 11-</p><p>desoxicortisol, que, por sua vez, é convertido em cortisol</p><p>sob a ação da 11-hidroxilase (Figura 1).</p><p>A deficiência de 21-hidroxilase é o defeito enzimáti-</p><p>co supra-renal mais freqüente e ocorre em 90 a 95% dos</p><p>casos de hiperplasia supra-renal congênita5. A diminui-</p><p>ção da atividade da 21-hidroxilase causa diminuição da</p><p>síntese de cortisol e resulta na estimulação crônica do</p><p>córtex supra-renal pelo ACTH; como conseqüência,</p><p>ocorre hiperplasia supra-renal e superprodução dos pre-</p><p>cursores do cortisol. Os precursores são desviados para a</p><p>síntese dos andrógenos, a qual não necessita da ativida-</p><p>de da 21-hidroxilase. Em excesso, os precursores causam</p><p>os sinais de virilização característicos da doença.</p><p>A deficiência de 21-hidroxilase é classificada em duas</p><p>formas clínicas: forma clássica, que inclui as formas per-</p><p>dedora de sal e virilizante simples, e a forma não-clássi-</p><p>ca, que inclui as formas sintomática e crítica. Os progra-</p><p>mas de rastreamentos neonatais sugerem uma freqüência</p><p>da forma clássica de 1:15.000 a 1:18.000 nascimentos na</p><p>maioria das populações caucasianas, podendo variar de</p><p>acordo com o grupo étnico5. Dados de programas de</p><p>triagem neonatal na população brasileira indicam a fre-</p><p>qüência de, aproximadamente, 1:10:000 nascimentos6. A</p><p>freqüência da forma não-clássica é mais elevada: ocorre</p><p>em 1 a 3% da população caucasiana e em, aproximada-</p><p>mente, 6% das mulheres com hiperandrogenismo5.</p><p>A forma clássica virilizante simples caracteriza-se por</p><p>virilização pré-natal da genitália externa no sexo femini-</p><p>no ou clitoromegalia isolada e/ou com fusão em graus va-</p><p>riáveis dos canais uretral e vaginal que formam o seio</p><p>urogenital, sendo descritos casos com aspecto de genitália</p><p>masculina normal (Figura 2). Esses diferentes graus de vi-</p><p>rilização são quantificados, na prática clínica, pela escala</p><p>de Prader7. A virilização pré-natal da genitália externa no</p><p>sexo feminino pode levar a erros na identificação do sexo</p><p>ao nascimento. Portanto, para evitar esse fato, é necessária</p><p>a análise do cariótipo diante de um caso com ambigüida-</p><p>de genital e/ou ausência de gônadas palpáveis8. No sexo</p><p>masculino, não ocorrem malformações da genitália, mas</p><p>pode-se observar macrogenitossomia ao nascimento. A</p><p>genitália interna apresenta desenvolvimento normal em</p><p>ambos os sexos, correspondente ao sexo genético. Na vida</p><p>pós-natal, sem tratamento, os sinais de virilização progri-</p><p>dem (Figura 3), causando aumento do clitóris ou pênis,</p><p>pubarca precoce e aumento da massa muscular e da velo-</p><p>cidade de crescimento com fechamento precoce das epífi-</p><p>ses ósseas, resultando em baixa estatura final. Em meni-</p><p>nos, na maior parte dos casos a macrogenitossomia chama</p><p>a atenção dos familiares entre 2 e 7 anos de idade, quando</p><p>está presente um importante avanço da idade óssea5.</p><p>! Figura 1. Esteroidogênese.</p><p>COLESTEROL</p><p>DESMOLASE (CYP11A)</p><p>COLESTEROL</p><p>17,20-LIASE17α-HIDROXILASE (CYP17) AROMATASE (CYP19)</p><p>Pregnenolona 17-OH Pregnenolona Deidroepiandrosterona</p><p>Estrona</p><p>17β−hidroxiesteróide</p><p>desidrogenase</p><p>Androstenediona</p><p>Testosterona</p><p>17-OH Progesterona</p><p>11β−hidroxilase</p><p>(CYP11B1)</p><p>11β−hidroxiesteróide</p><p>desidrogenase</p><p>ESTRADIOL</p><p>DEIDROTESTOSTERONA</p><p>5α-redutase</p><p>11-Desoxicortisol</p><p>CORTISOL</p><p>Cortisona</p><p>Progesterona</p><p>Desoxicorticosterona</p><p>Corticosterona</p><p>21-hidroxilase</p><p>(CYP21A2)</p><p>18-OH Corticosterona</p><p>ALDOSTERONA</p><p>3β-hidroxiesteróide</p><p>desidrogenase</p><p>11β-hidroxilase</p><p>(CYP11B2)</p><p>18-hidroxilase</p><p>(CYP11B2)</p><p>18-oxidase</p><p>(CYP11B2)</p><p>! Figura 2. Diferentes graus de viriliza-</p><p>ção da genitália externa de</p><p>meninas portadoras da for-</p><p>ma clássica da deficiência</p><p>da 21-hidroxilase. A: Prader</p><p>III. B: Prader IV. C: Prader V.</p><p>A B C</p><p>A forma clássica perdedora de sal compreende,</p><p>aproximadamente, 75% dos casos da forma clássica nos</p><p>países que realizam a triagem neonatal para a deficiência</p><p>de 21-hidroxilase. Caracteriza-se também pela hiper-</p><p>produção androgênica e pela deficiência mais grave da</p><p>produção de aldosterona, o que resulta em desidratação</p><p>com hiponatremia e hiperpotassemia e, se não tratada,</p><p>evolui para óbito9,10. A crise de perda de sal raramente</p><p>ocorre antes do sétimo dia de vida, e, em nosso meio,</p><p>ocorre, em média, no 36o dia de vida. Em um estudo</p><p>multicêntrico de pacientes brasileiros, a forma perdedo-</p><p>ra de sal correspondeu</p><p>a 56% dos casos da forma clássi-</p><p>ca e, destes, apenas 39% eram do sexo masculino11. É fre-</p><p>qüente na história familiar de meninas com a forma</p><p>perdedora de sal os relatos de irmãos que faleceram no</p><p>período neonatal. A ausência de alterações da genitália</p><p>externa do sexo masculino ao nascimento contribui para</p><p>a falta do diagnóstico e morte pela crise de perda de sal.</p><p>Na forma não-clássica sintomática, as meninas nas-</p><p>cem com a genitália externa normal, entretanto, existem</p><p>descrições de pequena clitoromegalia ao nascimento, de</p><p>no máximo até 2 cm, mas com formação normal dos</p><p>canais uretral e vaginal. O início das manifestações hi-</p><p>perandrogênicas pode ocorrer na infância, na adoles-</p><p>cência ou na vida adulta. Na infância, o quadro caracte-</p><p>riza-se por pubarca precoce, avanço da maturação óssea</p><p>e comprometimento da estatura final, porém, em me-</p><p>nor intensidade do que o causado pela forma clássica.</p><p>Na adolescência ou na vida adulta, pode apresentar-se</p><p>com amenorréia primária ou secundária, irregularidade</p><p>menstrual, hirsutismo, acne, infertilidade e incidentalo-</p><p>ma supra-renal5,12-14.</p><p>A forma não-clássica assintomática apresenta o</p><p>mesmo perfil hormonal da forma sintomática, porém,</p><p>sem as manifestações clínicas. Em geral, é diagnosticada</p><p>na investigação dos familiares de um afetado5.</p><p>Em suma, a deficiência de 21-hidroxilase deve sempre</p><p>ser investigada na presença de ambigüidade genital, “me-</p><p>ninos” sem gônadas palpáveis, desidratação neonatal com</p><p>hiponatremia e hiperpotassemia, pubarca precoce, hirsu-</p><p>tismo ou infertilidade e até incidentaloma supra-renal.</p><p>O diagnóstico hormonal é realizado pelas dosagens de</p><p>17OH-progesterona. Os níveis basais estão muito elevados</p><p>na forma clássica, geralmente maiores que 50 ng/mL11,</p><p>não sendo necessária a realização do teste de estímulo com</p><p>ACTH sintético. Na forma não-clássica, o critério diag-</p><p>nóstico é um valor maior que 10 ng/mL da 17OH-proges-</p><p>terona após o estímulo agudo com ACTH sintético15, en-</p><p>tretanto, esse valor foi definido antes dos estudos</p><p>moleculares do gene codificador da 21-hidroxilase. Com o</p><p>advento dos estudos genéticos, confirmou-se o diagnósti-</p><p>co molecular de forma não-clássica apenas nos indivíduos</p><p>com valores da 17OH-progesterona pós-ACTH ≥ 17</p><p>ng/mL e observou-se que valores pós-estímulo entre 10 e</p><p>17 ng/mL compreendem tanto indivíduos heterozigotos</p><p>quanto indivíduos afetados pela forma não-clássica12,16.</p><p>Outra dosagem utilizada no diagnóstico da defi-</p><p>ciência de 21-hidroxilase é a do 21-desoxicortisol, cujo</p><p>valor elevado apresenta maior especificidade. Isso ocor-</p><p>re porque o 21-desoxicortisol é produzido pela 11-hi-</p><p>droxilação da 17OH-progesterona, uma via ativa nos</p><p>pacientes e, por outro lado, praticamente desprezível</p><p>nos indivíduos normais17. Porém, essa metodologia ain-</p><p>da é muito trabalhosa e não há kits comerciais para o</p><p>uso laboratorial em larga escala.</p><p>Genética molecular</p><p>O gene codificador da 21-hidroxilase está localiza-</p><p>do no cromossomo 6p21, dentro do lócus que codifica</p><p>o complexo principal de histocompatibilidade humana.</p><p>Existem dois genes, um gene ativo (CYP21A2) e um</p><p>pseudogene (CYP21A1P), sendo que este último não</p><p>codifica a proteína, em razão da presença de diversas</p><p>mutações18. Ambos os genes CYP21 contêm 10 éxons;</p><p>suas seqüências são 98% idênticas nos éxons e 96%</p><p>idênticas nos íntrons, estendem-se sobre uma região de</p><p>aproximadamente 30 kB, são adjacentes e alternam-se</p><p>em cadeia com os genes C4A e C4B (Figura 4), que co-</p><p>dificam o quarto componente do complemento sérico.</p><p>Essa região de genes duplicados, com alto grau de iden-</p><p>tidade de nucleotídeos, favorece o emparelhamento de-</p><p>sigual dos genes homólogos durante a meiose, o que</p><p>pode levar ao aparecimento de duplicações e/ou dele-</p><p>ções desses genes9. A deleção do gene CYP21A2 é conse-</p><p>qüência do emparelhamento desigual durante a meiose,</p><p>gerando um alelo com duplicação da unidade C4B-</p><p>CYP21A2 e outro com perda desta unidade, que é o ale-</p><p>lo mutado (Figura 5). Sua freqüência varia de 11 a 33%</p><p>dos alelos, de acordo com o grupo étnico9, porém, ob-</p><p>serva-se que é pouco freqüente em nossa população,</p><p>ocorrendo em, aproximadamente, 4 a 7% dos alelos19,20.</p><p>Outro tipo de mutação que ocorre na deficiência da</p><p>21-hidroxilase é a conversão gênica, também decorren-</p><p>te do emparelhamento desigual entre os genes CYP21</p><p>CLÍNICA MÉDICA ! DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS272</p><p>! Figura 3. Modificação do fenótipo e da identidade sexual de pa-</p><p>ciente 46,XX com a forma clássica da deficiência da 21-</p><p>hidroxilase. A: Paciente aos 4 anos de idade. B: Mesma</p><p>paciente aos 16 anos.</p><p>A B</p><p>25 HIPERPLASIA SUPRA-RENAL CONGÊNITA 273</p><p>na meiose. Nesse tipo de mutação, ocorre a troca de so-</p><p>mente uma fita de DNA entre os genes CYP21A2 e</p><p>CYP21A1P, transferindo seqüências deletérias do pseu-</p><p>dogene para o gene ativo (Figura 6). A conversão gêni-</p><p>ca é identificada em 7 a 17% dos alelos em nossa popu-</p><p>lação, de forma similar à de outras etnias19,20.</p><p>Os demais alelos que não apresentam os grandes</p><p>rearranjos gênicos, a deleção do CYP21A2 e/ou a conver-</p><p>são gênica possuem as mutações de ponto. Até hoje são</p><p>descritas mais de 100 mutações de ponto, das quais nove</p><p>são as mais freqüentes nas diversas populações e são as</p><p>mesmas mutações que estão presentes no pseudogene</p><p>(Tabela I), sugerindo que foram transferidas para o gene</p><p>ativo por meio de processos de microconversões gênicas.</p><p>As mutações que criam códons prematuros de leitura,</p><p>que mudam os sítios conservados de splicing ou que al-</p><p>teram a rede de leitura associam-se com a forma perde-</p><p>dora de sal; as mutações que trocam aminoácidos, de-</p><p>pendendo de sua localização na proteína, podem</p><p>associar-se às três formas clínicas. Na nossa população,</p><p>como em outras etnias, as mutações mais freqüentes nas</p><p>formas perdedora de sal, virilizante simples e não-clássi-</p><p>ca são I2 splice, I172N e V281L, respectivamente21-25.</p><p>Foram descritas novas mutações na população bra-</p><p>sileira, não decorrentes de eventos de microconversão</p><p>gênica, como a G424S, R408C, 1003^1004 insA, IVS2 -</p><p>2 A>G e H28+C 26-28, sendo que as quatro primeiras fo-</p><p>ram identificadas em mais de um núcleo familiar não</p><p>relacionado e apresentaram efeito de gene fundador.</p><p>Estudos de mutagênese e expressão in vitro avalia-</p><p>ram o comprometimento da atividade enzimática cau-</p><p>sado pelas mutações de ponto e, como conseqüência,</p><p>sua associação com as diferentes formas clínicas (Tabe-</p><p>la I). Observou-se que, na deficiência de 21-hidroxilase,</p><p>existe uma forte correlação do genótipo com o fenóti-</p><p>po. Indivíduos portadores de mutações em homozigose</p><p>que abolam a atividade da enzima e apresentam ativida-</p><p>de residual de 3 a 7%29 ou de 20 a 50%30, em geral, apre-</p><p>sentam as formas perdedora de sal, virilizante simples e</p><p>não-clássica, respectivamente21-25. Entretanto, a maioria</p><p>dos pacientes é heterozigota composta, isto é, as muta-</p><p>ções presentes em cada alelo são diferentes e, assim, a</p><p>severidade da doença correlaciona-se com o alelo que</p><p>apresenta maior atividade enzimática.</p><p>Embora possa haver algumas discordâncias entre o</p><p>genótipo e a forma de apresentação clínica, a determi-</p><p>nação de mutações no gene CYP21A2 tem sido útil na</p><p>prática clínica em diversas situações: no diagnóstico</p><p>pré-natal das gestações de risco para a forma clássica da</p><p>deficiência de 21-hidroxilase; na diferenciação entre a</p><p>heterozigose e a forma não-clássica nos pacientes com</p><p>17OH-progesterona pós-ACTH entre 10 e 17 ng/mL;</p><p>no diagnóstico diferencial entre os meninos portadores</p><p>da forma virilizante simples ou não-clássica.</p><p>! Figura 4. Localização dos genes CYP21 dentro do lócus dos genes</p><p>do complexo maior de histocompatibilidade no cromosso-</p><p>mo 6p21.3. Os números identificam as distâncias entre os</p><p>genes em quilopares de bases. O HLA-B é o gene da clas-</p><p>se I mais próximo do CYP21A2, assim como o HLA-DR é o</p><p>gene mais próximo da classe II. A região entre essas clas-</p><p>ses de genes é denominada classe III. TNF se refere a fa-</p><p>tor de necrose tumoral. Abaixo, é apresentado o mapa da</p><p>região ao redor dos genes da 21-hidroxilase (CYP21). O</p><p>pseudogene é identificado como CYP21A1P</p><p>e o gene ati-</p><p>vo CYP21A2. C4A e C4B são genes do 4o componente do</p><p>complemento sérico. RP1 é o gene de uma proteína nu-</p><p>clear putativa de função desconhecida; RP2 é uma cópia</p><p>truncada desse gene. TNXB (gene da tenascina-X) e</p><p>TNXA (uma cópia truncada desse gene) estão em fitas</p><p>cromossômicas opostas. Adaptado de White e Speiser9.</p><p>210 300 400</p><p>HLA-B TNF C4/CYP21</p><p>RP1</p><p>HL-DR</p><p>Classe I Classe IIClasse III</p><p>C4A RP2 C4B</p><p>TNXA TNXB</p><p>! Figura 5. Esquema de crossing-over desigual durante a meiose</p><p>entre as regiões cromossômicas do C4 e CYP21, geran-</p><p>do um alelo com duplicação do C4B e CYP21A2 (I) e ou-</p><p>tro alelo com deleção (II), responsável pela doença.</p><p>C4A</p><p>C4A</p><p>C4A</p><p>C4A</p><p>21P</p><p>21P</p><p>21P</p><p>21P</p><p>C4B</p><p>C4B</p><p>C4B C4B</p><p>21</p><p>21</p><p>21</p><p>21</p><p>2121PI</p><p>II</p><p>! Figura 6. Esquema de emparelhamento desigual durante a meiose</p><p>entre os genes CYP21A1P e CYP21A2, ocorrendo troca de</p><p>apenas um fio da molécula de DNA e gerando transfe-</p><p>rência de seqüências deletérias do pseudogene para o</p><p>gene ativo.</p><p>C4A</p><p>C4A</p><p>C4A</p><p>21P</p><p>21P</p><p>21P</p><p>21P</p><p>C4B</p><p>C4B</p><p>C4B</p><p>21</p><p>21</p><p>21</p><p>I</p><p>Tratamento pré-natal</p><p>O tratamento pré-natal tem como objetivo principal</p><p>evitar a virilização intra-útero da genitália externa do feto</p><p>feminino portador da forma clássica. Porém, alguns auto-</p><p>res defendem uma outra vantagem da terapia pré-natal,</p><p>que seria evitar a virilização cerebral dos fetos femininos</p><p>afetados, visto que os níveis elevados de testosterona pré-</p><p>natal poderiam causar alterações no dimorfismo sexual</p><p>cerebral fetal e, como conseqüência, predispor a distúr-</p><p>bios de identidade de gênero na vida adulta31.</p><p>O diagnóstico pré-natal tem sido utilizado há duas</p><p>décadas em gestações de risco, isto é, de mães que já</p><p>possuem uma criança portadora da forma clássica. O</p><p>aprimoramento das técnicas para a identificação das</p><p>mutações da deficiência de 21-hidroxilase e a possibili-</p><p>dade de extração de DNA de vilo coriônico possibilitam</p><p>o diagnóstico genético a partir da décima semana de</p><p>gestação. Entretanto, como a diferenciação da genitália</p><p>externa inicia-se antes desse período, o tratamento deve</p><p>ser instituído entre a quinta e a sexta semanas.</p><p>O protocolo de tratamento pré-natal, após a confir-</p><p>mação da gestação pelo beta-hCG positivo, inicia-se</p><p>com a terapia de dexametasona 20 mcg/kg/dia, dividida</p><p>em três tomadas. Entre a 10a e a 12a semanas de gesta-</p><p>ção, realiza-se a biópsia de vilo coriônico para a extra-</p><p>ção do DNA e a determinação do sexo fetal; em nosso</p><p>serviço, é realizada pela pesquisa do gene SRY por meio</p><p>da reação de polimerização em cadeia (PCR)32. Se hou-</p><p>ver produto de amplificação, trata-se o feto de sexo</p><p>masculino, em que não há riscos de más-formações ge-</p><p>nitais e suspende-se a terapia. Em caso de sexo femini-</p><p>no, mantém-se a terapia com dexametasona e realiza-se</p><p>a pesquisa das mutações presentes no caso índex no</p><p>DNA fetal. Se o feto apresentar mutações em ambos os</p><p>alelos, deve-se continuar a terapêutica até o nascimen-</p><p>to; caso contrário, o tratamento deve ser interrompido</p><p>CLÍNICA MÉDICA ! DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS274</p><p>(Algoritmo 1). A vantagem do diagnóstico pré-natal</p><p>pelo estudo de DNA obtido de vilosidade coriônica é a</p><p>sua precocidade, ao contrário da punção de líquido am-</p><p>niótico a partir da 15a semana utilizada no passado, vis-</p><p>to que permite interromper precocemente a exposição à</p><p>dexametasona quando o feto não apresenta a deficiên-</p><p>cia de 21-hidroxilase5,31.</p><p>Em uma das maiores séries da literatura, em que fo-</p><p>ram avaliadas 532 gestações de risco para a deficiência</p><p>de 21-hidroxilase, foram diagnosticados 61 fetos femi-</p><p>ninos portadores da forma clássica. Vinte e cinco fetos</p><p>Mutação Localização Atividade enzimática (%) Fenótipo Presente no pseudogene</p><p>Deleção CYP21A2 Éxons 3-8 0 PS –</p><p>Conversão gênica Éxons 3-8 0 PS –</p><p>P30L Éxon 1 30 a 60 NC Sim</p><p>I2 splice Íntron 2 < 2 PS/VS Sim</p><p>Del 8 nt Éxon 3 0 PS Sim</p><p>I172N Éxon 4 3 a 7 VS Sim</p><p>Cluster Éxon 6 0 PS Sim</p><p>V281L Éxon 7 18 NC Sim</p><p>Ins T Éxon 7 0 PS Sim</p><p>Q318X Éxon 8 0 PS Sim</p><p>R356W Éxon 8 2 PS/VS Sim</p><p>P453S Éxon 10 20 a 66 NC Sim</p><p>PS = perdedor de sal; VS = virilizante simples; NC = não-clássica.</p><p>Fonte: White e Speiser9.</p><p>! Tabela I. Descrição, localização, atividade enzimática e correlação com a forma clínica das mutações mais freqüentes no gene CYP21A2</p><p>! Algoritmo 1. Conduta diagnóstica e terapêutica em gestações de</p><p>risco para crianças afetadas pela forma clássica da</p><p>deficiência de 21-hidroxilase.</p><p>Atraso menstrual</p><p>Suspender</p><p>dexa</p><p>Biopsia de Vilo Corial</p><p>4 - 7 semana</p><p>10 - 12ª semana</p><p>46,XX</p><p>(SRY-)</p><p>46,XY</p><p>(SRY+)</p><p>AfetadoNão afetado</p><p>Estudo do CYP21A2</p><p>(PCR alelo específico)</p><p>Suspender</p><p>Manter dexa até o fim da gestação</p><p>Nascimento Confirmação neonatal da deficiência</p><p>de 21-hidroxilase</p><p>Avaliação da genitália externa</p><p>Dosagem da 17-0HP no soro do recém-nascido</p><p>48 a 72 h após o nascimento</p><p>Pesquisa das mutações no DNA do RN</p><p>ª ª</p><p>ª ª</p><p>foram submetidos à terapia com dexametasona antes da</p><p>nona semana de gestação, sendo que metade das meni-</p><p>nas nasceu com genitália externa normal e as demais</p><p>meninas nasceram com uma pequena virilização (o sco-</p><p>re de Prader variou de I a II, média 0,96); no entanto,</p><p>em todas as meninas, a virilização foi menor do que a</p><p>do caso índex quando este era do sexo feminino (média</p><p>do score de Prader 3,75)31.</p><p>Em humanos, não tem sido observado aumento de</p><p>morbidade e/ou mortalidade fetal decorrentes da tera-</p><p>pia pré-natal. A incidência de abortos espontâneos é</p><p>igual à da população geral, e não são encontradas alte-</p><p>rações nos parâmetros antropométricos ao nascimento</p><p>e no desenvolvimento subseqüente31, com exceção de</p><p>algumas crianças de um outro estudo que acompanhou</p><p>44 gestações de risco33.</p><p>Em relação às mães, em geral, a terapia é bem tole-</p><p>rada, sendo citadas complicações em até 9% dos casos,</p><p>como ganho excessivo de peso no primeiro trimestre da</p><p>gestação, estrias violáceas e crescimento de pêlos na</p><p>face31,33. Embora não tenha sido identificado o aumen-</p><p>to da freqüência de hipertensão e/ou diabetes gestacio-</p><p>nal, essas mães devem ser cuidadosamente monitoradas</p><p>durante a gestação e o tratamento pré-natal deve ser</p><p>instituído apenas para as mães sadias.</p><p>A terapêutica pré-natal ainda é controversa e, visto</p><p>que é uma metodologia recente, ainda não existem da-</p><p>dos em relação à estatura final, à puberdade e ao perfil</p><p>psicológico das crianças submetidas a esse tratamento.</p><p>Por outro lado, ela é importante porque permite a for-</p><p>mação normal da genitália externa, evita erros de atri-</p><p>buição do sexo ao nascimento e impede a ação excessiva</p><p>de andrógenos no cérebro feminino fetal. O consenso</p><p>adotado é que seja realizada apenas em hospitais-escolas</p><p>e que as crianças submetidas à dexametasona, afetadas</p><p>ou não pela deficiência de 21-hidroxilase, sejam acom-</p><p>panhadas até a idade adulta.</p><p>Tratamento pós-natal</p><p>O tratamento pós-natal tem como objetivos repor</p><p>as necessidades de glico e/ou mineralocorticóide, evitar</p><p>a virilização dos genitais externos, previnir a desidrata-</p><p>ção por perda de sal, controlar o hiperandrogenismo</p><p>sem afetar a velocidade de crescimento e preservar a</p><p>função gonadal, a fertilidade e a estatura final.</p><p>Nos pacientes em fase de crescimento, a medicação de</p><p>escolha é a hidrocortisona na dose de 10 a 15 mg/m2/dia</p><p>ou o acetato de cortisona na dose de 18 a 20 mg/m2/dia,</p><p>divididos em três tomadas. A meia-vida curta desses gli-</p><p>cocorticóides minimiza a supressão do crescimento e</p><p>outros efeitos colaterais adversos freqüentemente ob-</p><p>servados com glicocorticóides mais potentes, como a</p><p>prednisona e a dexametasona10,34.</p><p>Tratamento no período neonatal</p><p>Na fase aguda, o tratamento da crise de perda de sal</p><p>consiste na hidratação com reposição de sódio e na admi-</p><p>25 HIPERPLASIA SUPRA-RENAL CONGÊNITA 275</p><p>nistração endovenosa de hidrocortisona na dose inicial de</p><p>50 mg/m2, seguida da manutenção com 25 a 50 mg/m2 a</p><p>cada 8 horas até o reinício da alimentação. Compensada a</p><p>fase aguda, introduz-se o 9-alfa-fluor-hidrocortisona 150</p><p>a 250 mcg via oral em dose única pela manhã e o acetato</p><p>de cortisona 18 a 20 mg/m2 em três tomadas, com 20% da</p><p>dose maior à noite. As crianças devem ser acompanhadas</p><p>semanalmente durante o primeiro mês de vida e, em se-</p><p>guida cada duas a três semanas para a adequação da dose</p><p>do mineralocorticóide, visto que a sensibilidade renal ao</p><p>mineralocorticóide aumenta subitamente, o que pode</p><p>acarretar retenção hídrica, edema e até insuficiência car-</p><p>díaca. O exame clínico deve avaliar o peso, a altura, a ve-</p><p>locidade de crescimento e a pressão arterial. Nas crianças</p><p>portadoras da forma perdedora de sal e em aleitamento</p><p>materno exclusivo, associa-se cloreto de sódio 1 a 3 g/dia</p><p>na água, que pode ser ingerido livremente8,35.</p><p>Tratamento no período da infância</p><p>A dose de acetato de cortisona necessária também é</p><p>de 18 a 20 mg/m2. Porém, com o crescimento, observa-</p><p>se diminuição da necessidade de 9-alfa-fluor-hidrocor-</p><p>tisona; em geral, a dose varia de 150 a 200 mcg/dia no</p><p>primeiro ano de vida, de 100 a 150 mcg/dia após os 2</p><p>anos e de 50 mcg/dia após os 4 anos de idade5,8. Em</p><p>nosso serviço, as crianças são acompanhadas a cada três</p><p>meses, considerando-se como bom controle a ausência</p><p>de sinais de virilização ou de Cushing, pressão arterial</p><p>normal, velocidade de crescimento entre os percentis 25</p><p>a 90 de Tanner, controle do avanço da idade óssea e va-</p><p>lores normais de androstenediona e testosterona para o</p><p>sexo e a idade. As dosagens hormonais são obtidas tri-</p><p>mestralmente e 8 horas antes do recebimento das medi-</p><p>cações (Tabela II). É importante observar que os níveis</p><p>de 17-hidroxiprogesterona permanecem elevados na</p><p>maioria dos casos de forma clássica, mesmo dentre</p><p>aqueles com bom controle. Nas crianças em uso de mi-</p><p>neralocorticóide, devem ser mensurados os valores de</p><p>sódio, potássio e atividade plasmática da renina. A</p><p>grande maioria dos casos, apesar de apresentar níveis</p><p>normais de sódio e potássio, mantém os valores da ati-</p><p>vidade plasmática de renina elevados (4 a 7 ng/mL/h).</p><p>Retorno a cada três meses</p><p>Avaliação clínica do estádio puberal</p><p>Controle do peso e da velocidade de crescimento</p><p>Avaliação de sinais de virilização ou Cushing</p><p>Controle hormonal a cada três a quatro meses</p><p>Cálculo da dose da medicação pela superfície corpórea</p><p>Controle anual da idade óssea</p><p>Correção da ambigüidade genital até os 2 anos de idade</p><p>Acompanhamento psicológico durante todo o tratamento</p><p>! Tabela II. Protocolo para seguimento de pacientes com deficiên-</p><p>cia de 21-hidroxilase</p><p>CLÍNICA MÉDICA ! DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS276</p><p>Tratamento na idade pós-puberal</p><p>Cessado o crescimento, o tratamento com glicocor-</p><p>ticóide pode ser substituído por baixas doses de predni-</p><p>sona (5 a 7,5 mg/dia divididos em 2 doses) ou dexame-</p><p>tasona (0,25 a 0,75 mg/dia em dose única ao deitar), a</p><p>fim de facilitar a posologia. O controle hormonal é ava-</p><p>liado por dosagens de androstenediona, no sexo mascu-</p><p>lino, e de androstenediona e testosterona, no sexo femi-</p><p>nino, considerando que, na mulher, essas dosagens</p><p>devem ser realizadas apenas na fase folicular do ciclo</p><p>menstrual. Os pacientes são monitorados quanto à pre-</p><p>sença de sinais de síndrome de Cushing iatrogênica,</p><p>como ganho de peso, hipertensão arterial, estrias violá-</p><p>ceas e osteopenia. Nos pacientes com a forma perdedo-</p><p>ra de sal, mantém-se o 9-alfa-fluor-hidrocortisona na</p><p>dose máxima de 50 mcg/dia. Entretanto, em pacientes</p><p>que apresentam valores normais da atividade plasmáti-</p><p>ca da renina, avalia-se a possibilidade de suspendê-lo de</p><p>forma gradativa. Em aproximadamente 30% de nossos</p><p>casos, nota-se uma possível melhora da capacidade de</p><p>retenção de sal ao longo da vida, sugerindo-se que o</p><p>mecanismo responsável possa ser uma 21-hidroxilação</p><p>externa à supra-renal36.</p><p>Em todas as faixas etárias, é fundamental que o pa-</p><p>ciente receba um relatório médico com o diagnóstico, o</p><p>tratamento habitual e a orientação diante de situações</p><p>de emergência. Os familiares devem ser informados so-</p><p>bre a importância de se dobrar a dose do acetato de cor-</p><p>tisona em situações de estresse, febre ou infecções. Em</p><p>casos de vômitos, desidratação ou cirurgias, deve-se ad-</p><p>ministrar a hidrocortisona por via parenteral, além da</p><p>hidratação necessária.</p><p>Correção cirúrgica da genitália externa</p><p>A criança tem noção de seu sexo a partir dos 2 anos</p><p>de idade e, portanto, a genitoplastia deve ser realizada</p><p>antes dessa idade, por um cirurgião com experiência em</p><p>ambigüidade genital. A genitoplastia visa a proporcio-</p><p>nar um aspecto da genitália próximo ao normal e per-</p><p>mitir a sua funcionalidade. A cirurgia consiste na clito-</p><p>roplastia, com manutenção da glande clitoriana tópica,</p><p>ressecção do tecido fálico erétil, preservação do pedícu-</p><p>lo vasculonervoso, abertura do seio urogenital e a am-</p><p>pliação do intróito vaginal. A abertura do seio urogeni-</p><p>tal e sua ampliação com um retalho em forma de V</p><p>invertido asseguram um intróito vaginal sem estenose,</p><p>dispensando a cirurgia ou mesmo o uso de moldes para</p><p>dilatação na idade adulta ou quando a paciente mani-</p><p>festa interesse para a atividade sexual9,37.</p><p>Avaliação psicológica</p><p>Como toda doença crônica, é importante realizar o</p><p>acompanhamento psicológico para auxiliar na aceitação</p><p>da doença pelo paciente e seus familiares, na adesão à te-</p><p>rapia e na adequação do comportamento no sexo social.</p><p>Na forma clássica da deficiência de 21-hidroxilase, des-</p><p>creve-se uma freqüência maior de agressividade, timidez</p><p>e comportamento social mais próximo do sexo masculi-</p><p>no9,31. Em nossa casuística, todas as pacientes tratadas</p><p>desde a infância e com bom controle hormonal apresen-</p><p>tam libido feminina. As pacientes que apresentam libido</p><p>masculina são portadoras da forma clássica e tiveram</p><p>seu tratamento iniciado apenas na adolescência, em</p><p>razão de problemas sociais, ou foram registradas e cria-</p><p>das no sexo social masculino, em razão da grave viriliza-</p><p>ção da genitália externa. Nossos dados sugerem um pa-</p><p>pel mais importante dos níveis elevados de andrógenos</p><p>na vida pós-natal, que atuam no comportamento sexual</p><p>cerebral, em vez dos níveis elevados pré-natal.</p><p>Novos tratamentos</p><p>Embora o tratamento de substituição com glico</p><p>e/ou mineralocorticóide seja adequado, o resultado fi-</p><p>nal não é satisfatório. Na maior parte das casuísticas, a</p><p>estatura final está entre -1 e -2 DP em relação à estatu-</p><p>ra-alvo9,34,38. A fim de otimizar os resultados do trata-</p><p>mento, tem sido proposta como terapêutica alternativa</p><p>a associação de hidrocortisona em baixa dose, fludro-</p><p>cortisona, flutamida (inibidor da 5-alfa-redutase tipo 2)</p><p>e testolactona (inibidor da aromatase). Os resultados</p><p>preliminares após dois anos de tratamento foram pro-</p><p>missores e indicaram raros efeitos colaterais39. Porém, é</p><p>necessário aguardar os resultados a longo prazo para</p><p>confirmar a eficácia dessa terapia.</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita</p><p>por deficiência da 17-alfa-hidroxilase</p><p>O citocromo P450c17 é expresso nas supra-renais e</p><p>gônadas, e, para a sua atividade catalítica, também rece-</p><p>be um par de elétrons do P450 óxido-redutase1. É uma</p><p>única enzima que apresenta duas atividades enzimáti-</p><p>cas, 17-alfa-hidroxilase e 17,20 liase, as quais são essen-</p><p>ciais para a síntese de glicocorticóides e esteróides se-</p><p>xuais, respectivamente.</p><p>A deficiência do citocromo P450c17 é uma forma</p><p>rara de hiperplasia supra-renal congênita e estima-se</p><p>que compreenda 1% dos defeitos enzimáticos supra-re-</p><p>nais. Sua incidência é de, aproximadamente, 1:50.000</p><p>nascimentos10,14. Entretanto, no Brasil, é a segunda for-</p><p>ma mais comum de hiperplasia supra-renal congênita40.</p><p>A presença de deficiência de 17-alfa-hidroxilase,</p><p>isolada ou combinada, causa comprometimento da sín-</p><p>tese de cortisol, conseqüente aumento da secreção de</p><p>ACTH e estímulo dos precursores, com acúmulo de</p><p>progesterona, 11-desoxicorticosterona e corticosterona</p><p>(Figura 1). Apesar do comprometimento da produção</p><p>de cortisol, os pacientes raramente apresentam insufi-</p><p>ciência adrenocortical, em decorrência da proteção pe-</p><p>los níveis elevados de corticosterona, que possui uma</p><p>fraca atividade glicocorticóide. Quando associada à de-</p><p>ficiência da 17,20 liase, ocorre comprometimento da</p><p>síntese dos esteróides sexuais nas supra-renais e nas gô-</p><p>nadas, resultando em hipogonadismo em ambos os se-</p><p>xos e em distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XY. A</p><p>apresentação clínica mais freqüente é de indivíduos</p><p>com fenótipo feminino, 46,XX ou 46,XY, que procuram</p><p>assistência médica em razão da ausência de desenvolvi-</p><p>mento puberal e amenorréia primária. Esses pacientes</p><p>apresentam proporções eunucóides e, com freqüência,</p><p>hipertensão com alcalose hipocalêmica.</p><p>A deficiência de 17-alfa-hidroxilase tem seu diag-</p><p>nóstico confirmado na presença de níveis elevados de</p><p>11-desoxicorticosterona e de corticosterona. Entretan-</p><p>to, essas dosagens hormonais exigem metodologias que</p><p>não são disponíveis em todos os centros. Em um estudo</p><p>brasileiro, no qual foi realizado o diagnóstico molecular</p><p>adjunto ao diagnóstico hormonal, observou-se que to-</p><p>dos os pacientes apresentaram níveis basais elevados de</p><p>progesterona, 0,7 a 14 ng/mL, em comparação aos res-</p><p>pectivos valores normais41. A vantagem da dosagem de</p><p>progesterona é que é um método fácil, está disponível</p><p>em larga escala e permite um diagnóstico adequado.</p><p>Além disso, identifica-se também hipocalemia em 82%</p><p>dos casos, valores pouco elevados de ACTH, atividade</p><p>plasmática da renina suprimida e cortisol basal baixo</p><p>ou no limite inferior do normal, mas com resposta di-</p><p>minuída no teste de estímulo com ACTH sintético. Os</p><p>pacientes em idade puberal e/ou adultos apresentam</p><p>valores aumentados de LH e FSH e valores diminuídos</p><p>de testosterona e estradiol41.</p><p>Genética molecular</p><p>O P450c17 é codificado por um único gene com 8</p><p>éxons, o gene CYP17 localizado no cromossomo</p><p>10q24.3, expresso nas supra-renais e gônadas. Mutações</p><p>no gene CYP17 podem causar uma das três síndromes:</p><p>deficiência isolada de 17-alfa-hidroxilase, deficiência</p><p>isolada de 17,20 liase ou as duas deficiências combina-</p><p>das. Atualmente, são conhecidas mais de 40 mutações,</p><p>que consistem, basicamente, na substituição de nucleo-</p><p>tídeos, microdeleções ou microinserções, sendo que a</p><p>maioria delas causa deficiência de ambas as atividades</p><p>enzimáticas em estudos de mutagênese e expressão in</p><p>vitro41,42. Para algumas das mutações descritas na defi-</p><p>ciência do P450c17, sugere-se o efeito de gene fundador</p><p>em grupos étnicos específicos. Na população brasileira,</p><p>esse mecanismo foi identificado em pacientes portado-</p><p>res das mutações R362C e W406R com ascendência</p><p>portuguesa e espanhola, respectivamente40.</p><p>Hiperplasia supra-renal</p><p>congênita por deficiência da</p><p>3-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase</p><p>A hiperplasia supra-renal congênita por deficiência</p><p>da 3-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase (3-beta-HSD)</p><p>é uma doença autossômica recessiva rara, que afeta am-</p><p>bos os sexos e compromete a síntese esteroidogênica su-</p><p>pra-renal e gonadal.</p><p>25 HIPERPLASIA SUPRA-RENAL CONGÊNITA 277</p><p>A enzima 3-beta-HSD catalisa a conversão de preg-</p><p>nenolona, 17OH-pregnenolona, deidroepiandrosterona</p><p>(DHEA) e androstenediol para progesterona, 17OH-</p><p>progesterona, androstenediona e testosterona, respecti-</p><p>vamente (Figura 1). Existem duas isoenzimas 3-beta-</p><p>HSD, denominadas tipos I e II, que apresentam 94% de</p><p>homologia e são codificadas por dois genes distintos lo-</p><p>calizados no cromossomo 1q13.1. O gene codificador</p><p>da isoenzima tipo I é expresso na placenta e em tecidos</p><p>periféricos, enquanto o tipo II é expresso nas supra-re-</p><p>nais, nos ovários e nos testículos42.</p><p>A deficiência de 3-beta-HSD apresenta um espectro</p><p>de manifestações clínicas e varia de uma forma grave</p><p>com perda de sal e ambigüidade genital a uma forma</p><p>não-perdedora de sal sem ambigüidade genital, mas</p><p>com pubarca precoce na infância e/ou hirsutismo e ir-</p><p>regularidade menstrual na vida adulta. Em decorrência</p><p>do aumento de DHEA, que possui uma pequena ativi-</p><p>dade androgênica, as pacientes 46,XX apresentam viri-</p><p>lização pré-natal da genitália externa, mas, em geral, de</p><p>forma menos grave que as formas clássicas das deficiên-</p><p>cias de 21 e 11-hidroxilase43. Uma vez que essa enzima</p><p>também é expressa nos testículos, os indivíduos 46,XY</p><p>apresentam ambigüidade genital e graus variáveis de hi-</p><p>pogonadismo, por conta do comprometimento da sín-</p><p>tese de testosterona.</p><p>Laboratorialmente, observa-se um aumento dos es-</p><p>teróides delta-5 e delta-4, em razão da conversão pela en-</p><p>zima tipo 1 nos tecidos periféricos. Entretanto, com o</p><p>crescimento dos estudos moleculares, observa-se que</p><p>apenas os valores da 17OH-pregnenolona e a razão</p><p>17OH-pregnenolona/cortisol, basais ou pós-estímulo</p><p>com ACTH, discriminam os indivíduos afetados pela</p><p>forma não-perdedora de sal dos normais44. Os critérios</p><p>diagnósticos anteriormente utilizados, como os valores</p><p>pós-estímulo de DHEA, as relações 17OH-pregnenolo-</p><p>na/17OH-progesterona e DHEA/androstenediona, apre-</p><p>sentam uma grande sobreposição entre os indivíduos</p><p>com e sem diagnóstico molecular da deficiência de 3-</p><p>beta-HSD. Esses dados foram reproduzidos posterior-</p><p>mente em um outro estudo de pacientes brasileiros, no</p><p>qual os valores mínimos de 17OH-pregnenolona basal e</p><p>pós-estímulo com ACTH foram ≥ 25 e 36 DP da média</p><p>populacional, respectivamente, e os valores da razão</p><p>17OH-pregnenolona/cortisol basal e pós-estímulo foram</p><p>≥ 29 e 52 DP, respectivamente45.</p><p>Genética molecular</p><p>A hiperplasia supra-renal congênita por deficiência</p><p>da 3-beta-HSD é decorrente de mutações no gene tipo</p><p>II HSD3B2, que possui quatro éxons e está localizada no</p><p>cromossomo 1p11-13. Atualmente, mais de 40 muta-</p><p>ções são descritas ao longo de todo o gene e relacionam-</p><p>se a um espectro de manifestações clínicas de acordo</p><p>com o comprometimento da atividade enzimática. As</p><p>mutações que criam códons prematuros de parada ou</p><p>alteram a rede de leitura associam-se à forma perdedo-</p><p>ra de sal, enquanto as mutações que substituem ami-</p><p>noácidos, quando abolem totalmente a atividade enzi-</p><p>mática ou diminuem para 10%, associam-se às formas</p><p>perdedora de sal e não-perdedora, respectivamente42,43.</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita</p><p>por deficiência da 11-beta-hidroxilase</p><p>Para a síntese tanto do cortisol quanto da aldostero-</p><p>na, é necessária a 11-hidroxilação da 11-desoxicorticoste-</p><p>rona e do 11-desoxicortisol, respectivamente. Porém, es-</p><p>ses passos são catalisados por diferentes enzimas nas</p><p>camadas glomerulosa e fasciculada. Na produção da al-</p><p>dosterona, é necessária a ação da enzima aldosterona-</p><p>sintase, codificada pelo gene CYP11B2, expresso apenas</p><p>na camada glomerulosa do córtex supra-renal, e apresen-</p><p>ta as atividades 11-hidroxilase, 18-hidroxilase e metil-</p><p>oxidase. Na produção do cortisol, é necessária a ação da</p><p>11-hidroxilase que converte o 11-desoxicortisol em cor-</p><p>tisol, sendo codificado pelo gene CYP11B1 e expresso nas</p><p>camadas fasciculada e reticular do córtex supra-renal46.</p><p>A deficiência de 11-hidroxilase corresponde a 5 a</p><p>8% dos casos de hiperplasia supra-renal congênita, com</p><p>freqüência estimada de 1:100.000 a 1:200.000 nasci-</p><p>mentos10,47. Ocorre diminuição da conversão do 11-de-</p><p>soxicortisol e da 11-desoxicorticosterona em cortisol e</p><p>corticosterona, respectivamente. A diminuição da pro-</p><p>dução de cortisol resulta no aumento da secreção de</p><p>ACTH, no estímulo da esteroidogênese e no aumento</p><p>dos precursores, com desvio para a síntese de andróge-</p><p>nos (Figura 1).</p><p>A doença é classificada nas formas clássica e não-</p><p>clássica. Na forma clássica, os níveis pré-natais elevados</p><p>dos andrógenos supra-renais causam virilização da ge-</p><p>nitália externa de fetos femininos, de forma semelhante</p><p>à observada na deficiência de 21-hidroxilase. Sem diag-</p><p>nóstico e tratamento adequados, ocorre virilização pós-</p><p>natal em ambos os sexos, caracterizada por aumento do</p><p>clitóris ou pênis, pubarca precoce, aumento da veloci-</p><p>dade de crescimento e avanço da idade óssea, resultan-</p><p>do em baixa estatura final. Pode ocorrer também hiper-</p><p>tensão arterial em aproximadamente 60% dos casos de</p><p>forma clássica, em razão do acúmulo de 11-desoxicorti-</p><p>costerona5,43.</p><p>A forma não-clássica é relativamente incomum e</p><p>caracteriza-se por manifestações hiperandrogênicas na</p><p>vida pós-natal. As meninas afetadas nascem com geni-</p><p>tália externa normal ou clitoromegalia leve; posterior-</p><p>mente pode ocorrer, em ambos os sexos, pubarca preco-</p><p>ce com avanço da idade óssea. Mulheres adultas</p><p>podem</p><p>apresentar oligomenorréia e hirsutismo, entretanto,</p><p>essa deficiência enzimática deve ocorrer em menos de</p><p>1% dos casos com hirsutismo e, diferentemente da for-</p><p>ma clássica, não ocorre hipertensão arterial14.</p><p>O diagnóstico hormonal da deficiência de 11-hi-</p><p>droxilase é confirmado pela dosagem de 11-desoxicor-</p><p>tisol, que apresenta valores basais muito elevados na</p><p>forma clássica, em geral, acima de 100 ng/mL em nossa</p><p>CLÍNICA MÉDICA ! DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS278</p><p>casuística. Observam-se também valores elevados de</p><p>11-desoxicorticosterona, testosterona e ACTH e níveis</p><p>suprimidos da atividade plasmática da renina. A 17OH-</p><p>progesterona basal pode estar um pouco elevada, mas</p><p>em valores muito menores que os observados na forma</p><p>clássica da deficiência de 21-hidroxilase. A forma não-</p><p>clássica deve ser investigada em casos de pubarca preco-</p><p>ce e os pacientes com manifestações hiperandrogênicas;</p><p>o diagnóstico é realizado com valores pós-estímulo de</p><p>11-desoxicortisol 3 vezes acima do percentil 95 dos in-</p><p>divíduos normais14.</p><p>Genética molecular</p><p>Os genes CYP11B1 e CYP11B2 localizam-se no cro-</p><p>mossomo 8, possuem nove éxons dispostos em 7 kB e</p><p>estão separados entre si por 40 kB. A deficiência de 11-</p><p>hidroxilase é causada por mutações no gene CYP11B1,</p><p>as quais se distribuem ao longo de todo o gene, porém,</p><p>a maioria delas origina uma proteína truncada e encon-</p><p>tra-se, principalmente, entre os éxons 6 e 8. Dentre as</p><p>mutações descritas, algumas são recorrentes, principal-</p><p>mente em certos grupos étnicos, o que sugere um efei-</p><p>to de gene fundador46. De forma semelhante, um estu-</p><p>do de pacientes brasileiros identificou a mutação</p><p>Q356X em seis pacientes negros não aparentados com</p><p>efeito de gene fundador43,46.</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita lipóide</p><p>A hiperplasia supra-renal congênita lipóide é a for-</p><p>ma mais grave de hiperplasia supra-renal congênita,</p><p>podendo se manifestar com quadro de insuficiência su-</p><p>pra-renal no período neonatal ou em fases precoces da</p><p>infância que, se não for tratado com glicocorticóide e</p><p>mineralocorticóide, pode evoluir ao óbito. A doença é</p><p>decorrente de um erro herdado na síntese de todos os</p><p>esteróides supra-renais e gonadais, precisamente na</p><p>conversão do colesterol para a pregnenolona, levando</p><p>ao acúmulo de ésteres de colesterol nas células. Sua in-</p><p>cidência não é conhecida, mas é observada principal-</p><p>mente em japoneses, coreanos e palestinos48,49.</p><p>As crianças afetadas apresentam insuficiência adre-</p><p>nocortical no período neonatal ou na infância, decor-</p><p>rente da síntese prejudicada de mineralocorticóides e de</p><p>glicocorticóides e intensa pigmentação da pele secun-</p><p>dária ao aumento do ACTH49. Como a esteroidogênese</p><p>testicular também é afetada, homens 46,XY nascem</p><p>com genitália externa feminina ou ambígua. Laborato-</p><p>rialmente, observam-se níveis baixos de cortisol e al-</p><p>dosterona e níveis elevados de ACTH e atividade plas-</p><p>mática da renina.</p><p>Na maioria dos defeitos de síntese supra-renais, ob-</p><p>serva-se um espectro de manifestações de acordo com o</p><p>comprometimento da atividade enzimática. De forma</p><p>similar, na hiperplasia supra-renal congênita lipóide,</p><p>recentemente, foram descritos pacientes portadores de</p><p>uma forma leve: dois meninos (46,XY) com virilização</p><p>normal da genitália externa, cujas manifestações clíni-</p><p>cas iniciais de insuficiência adrenocortical ocorreram</p><p>entre 2 e 3 anos de idade49.</p><p>Genética molecular e fisiopatologia</p><p>O defeito molecular da hiperplasia supra-renal</p><p>congênita lipóide foi inicialmente demonstrado pela</p><p>presença de mutações no gene codificador da proteína</p><p>STAR2,48, localizado no cromossomo 8p11.2. A STAR</p><p>medeia as ações rápidas do ACTH e da angiotensina II</p><p>no córtex supra-renal e do hormônio luteinizante (LH)</p><p>nas gônadas, permitindo o rápido aumento das concen-</p><p>trações circulantes de esteróides em resposta ao estímu-</p><p>lo fisiológico. O seu mecanismo de ação é apenas par-</p><p>cialmente compreendido, mas sabe-se que aumenta o</p><p>fluxo de colesterol da membrana externa para a mem-</p><p>brana interna mitocondrial, onde o colesterol é conver-</p><p>tido em pregnenolona, iniciando a esteroidogênese.</p><p>A maioria dos casos com hiperplasia supra-renal</p><p>congênita lipóide apresenta mutações no gene da STAR,</p><p>sendo que foram descritas diversas mutações e algumas</p><p>delas ocorrem em freqüência maior em certas popula-</p><p>ções, como a mutação Q258X em japoneses e coreanos</p><p>e a mutação R128L em árabes42.</p><p>Embora a STAR seja necessária para a resposta agu-</p><p>da da esteroidogênese, níveis baixos de esteroidogênese</p><p>podem ocorrer na sua ausência, o que explicaria a fisio-</p><p>patologia da hiperplasia supra-renal congênita lipóide</p><p>em dois eventos. A presença de mutações no gene da</p><p>STAR abole a resposta aguda ao ACTH, angiotensina II</p><p>e LH (primeiro evento), com conseqüente estímulo da</p><p>captação de LDL-colesterol, síntese de novo de coleste-</p><p>rol e acúmulo em gotas lipídicas nas células esteroido-</p><p>gênicas, que causam a lesão celular (segundo evento).</p><p>Esse modelo de lesão explicaria algumas manifestações</p><p>clínicas, como casos em que a crise de perda de sal apa-</p><p>rece relativamente tarde, visto que a angiotensina no</p><p>período fetal não estimula a camada glomerulosa e,</p><p>portanto, não causa lesão celular por acúmulo de coles-</p><p>terol. Pacientes 46,XX feminizam, espontaneamente, na</p><p>adolescência, uma vez que a esteroidogênese ovariana é</p><p>quiescente na infância e os primeiros efeitos tróficos do</p><p>LH ocorrem apenas na puberdade; entretanto, os indi-</p><p>víduos 46,XY não apresentam desenvolvimento puberal</p><p>espontâneo em razão da lesão testicular precoce.</p><p>Considerando que, para a manutenção da gravidez,</p><p>é necessária a produção de progesterona e que a partir</p><p>do segundo trimestre esta passa a ser produzida pela</p><p>placenta por meio da ação do citocromo P450scc, su-</p><p>põe-se que mutações no gene da P450scc não seriam</p><p>compatíveis com gestações a termo. Posteriormente, fo-</p><p>ram descritos pacientes portadores de mutações no</p><p>gene CYP11A localizado no cromossomo 15q23-q24,</p><p>codificador do citocromo P450scc48. Porém, do ponto</p><p>de vista clínico, os pacientes portadores de mutações no</p><p>gene do P450scc são indistinguíveis dos portadores de</p><p>mutações no gene da STAR.</p><p>25 HIPERPLASIA SUPRA-RENAL CONGÊNITA 279</p><p>Hiperplasia supra-renal congênita</p><p>por deficiência do P450 óxido-redutase</p><p>A deficiência do P450 óxido-redutase (POR), à ex-</p><p>ceção dos defeitos de síntese descritos anteriormente</p><p>que resultam de um bloqueio enzimático específico, é</p><p>caracterizada pela deficiência combinada das enzimas</p><p>21-hidroxilase e 17-alfa-hidroxilase3,4.</p><p>A maioria dos pacientes apresenta insuficiência</p><p>adrenocortical, mas a secreção basal de cortisol pode es-</p><p>tar normal. Nestes, a resposta do cortisol ao estímulo</p><p>com ACTH está diminuída. As pacientes 46,XX nascem</p><p>com virilização da genitália externa de forma similar à</p><p>deficiência de 21-hidroxilase, o que denota excesso da</p><p>produção androgênica pré-natal, porém, diferem na au-</p><p>sência de virilização pós-natal. As gestantes podem</p><p>apresentar acne e/ou hirsutismo, que regridem após o</p><p>parto. As manifestações clínicas maternas e fetais da de-</p><p>ficiência do POR são semelhantes às do luteoma graví-</p><p>dico1. Também pode ocorrer uma forma leve, com ma-</p><p>nifestações no período puberal, como amenorréia</p><p>primária e presença de ovários policísticos, mas distin-</p><p>gue-se da síndrome de ovários policísticos, pela ausên-</p><p>cia de hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia3.</p><p>Nos indivíduos 46,XY, ocorre comprometimento</p><p>da produção androgênica testicular fetal e conseqüente</p><p>distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XY; porém, há</p><p>relatos de alguns casos com genitália externa normal50.</p><p>Podem ocorrer más-formações esqueléticas em am-</p><p>bos os sexos, semelhentes às da síndrome de Antley-Bix-</p><p>ley, causada por mutações no gene FGFR2 com herança</p><p>autossômica dominante. Dentre as más-formações, des-</p><p>tacam-se a craniossinostose, sinostose radioumeral, hi-</p><p>poplasia de face, implantação baixa das orelhas, aracno-</p><p>dactilia e clinodactilia.</p><p>Laboratorialmente, caracteriza-se por níveis eleva-</p><p>dos de 17OH-progesterona, porém, em menor magni-</p><p>tude do que na forma clássica da deficiência</p><p>de 21-hi-</p><p>droxilase e níveis baixos dos esteróides sexuais. Não</p><p>ocorre deficiência de mineralocorticóide, e, em geral, os</p><p>valores de aldosterona e da atividade plasmática da re-</p><p>nina estão normais.3,50</p><p>Genética molecular</p><p>Apesar das evidências bioquímicas de deficiência</p><p>combinada das enzimas 21 e 17-alfa-hidroxilase, não</p><p>foram identificadas mutações nos genes CYP21A2 e</p><p>CYP17. A base molecular da deficiência do P450 óxido-</p><p>redutase foi definida pela identificação de mutações no</p><p>gene codificador do citocromo P450, localizado no cro-</p><p>mossomo 7q11.23. Esse citocromo é um doador obriga-</p><p>tório de elétrons a partir do NADPH para todos os ci-</p><p>tocromos P450 tipo II, incluindo os citocromos</p><p>envolvidos na esteroidogênese, P450c21, P450c17 e</p><p>P450aromatase (Figura 7). Adicionalmente, as enzimas</p><p>que participam da síntese dos esteróis, 14-alfa-lanoste-</p><p>rol-demetilase, também requerem a doação de elétrons</p><p>CLÍNICA MÉDICA ! DOENÇAS ENDÓCRINAS E METABÓLICAS280</p><p>pelo P450 óxido-redutase para a sua atividade catalíti-</p><p>ca. O comprometimento da atividade do 14-alfa-lanos-</p><p>terol deve estar associado às más-formações ósseas ob-</p><p>servadas nessa doença.</p><p>A mutação mais freqüente em populações caucasia-</p><p>nas é a A287P, e na população japonesa, é a R457H, com</p><p>a qual se identifica o efeito de gene fundador4,50.</p><p>Considerações finais</p><p>A deficiência das enzimas 21-hidroxilase, 17-alfa-</p><p>hidroxilase, 3-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase, 11-</p><p>hidroxilase e 20-22 colesterol-desmolase, da proteína</p><p>STAR e do P450 óxido-redutase diminuem a produção</p><p>de cortisol e, como conseqüência aumentam a produ-</p><p>ção do ACTH, levando à hiperplasia do córtex supra-re-</p><p>nal. Essas deficiências causam quadros clínicos distintos</p><p>e dependentes dos esteróides que apresentam sua sínte-</p><p>se deficiente e/ou em excesso. Esses defeitos apresentam</p><p>herança autossômica recessiva, com exceção da defi-</p><p>ciência de P450scc que também pode ocorrer por ha-</p><p>ploinsuficiência, tornando-se, portanto, necessária a in-</p><p>vestigação dos familiares de um afetado.</p><p>As deficiências de 21-hidroxilase, 3-beta-HSD,</p><p>P450scc e STAR podem causar uma crise de perda de sal</p><p>com hiponatremia e hiperpotassemia, enquanto as defi-</p><p>ciências de 11-hidroxilase e 17-alfa-hidroxilase podem</p><p>associar-se com hipertensão arterial e hipocalemia. Den-</p><p>tre as inúmeras causas de ambigüidade genital, a defi-</p><p>ciência de 21-hidroxilase é a mais freqüente; em nossa sé-</p><p>rie, corresponde a, aproximadamente, 35% dos casos.</p><p>No sexo 46,XX, além da forma clássica da 21-hidro-</p><p>xilase, as deficiências de 11-hidroxilase, P450 óxido-re-</p><p>dutase e, em menor intensidade, 3-beta-hidroxiesterói-</p><p>de-desidrogenase causam distúrbio do desenvolvimento</p><p>sexual 46,XX; entretanto, na deficiência do POR, não</p><p>ocorre virilização pós-natal. No sexo 46,XY, as deficiên-</p><p>cias de 17-alfa-hidroxilase, 3-beta-hidroxiesteróide-de-</p><p>sidrogenase, 20-22 colesterol-desmolase, proteína STAR</p><p>e POR podem causar distúrbio do desenvolvimento se-</p><p>xual 46,XY, uma vez que essas proteínas também são ex-</p><p>pressas nas gônadas.</p><p>O diagnóstico hormonal dos defeitos de síntese su-</p><p>pra-renais é realizado pelos valores hormonais elevados</p><p>dos precursores ao bloqueio enzimático. Quatro defei-</p><p>tos de síntese apresentam valores elevados de 17OH-</p><p>progesterona, o que pode levar ao erro diagnóstico: as</p><p>deficiências de 21-hidroxilase, 11-beta-hidroxilase, 17-</p><p>alfa-hidroxilase e P450 óxido-redutase, porém, apenas a</p><p>forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase cursa</p><p>com valores muito elevados, maiores que 50 ng/mL.</p><p>Os tratamentos dos diferentes defeitos de síntese su-</p><p>pra-renal visam à reposição com glicocorticóide de for-</p><p>ma semelhante ao da deficiência de 21-hidroxilase e de</p><p>mineralocorticóide para as formas perdedoras de sal. A</p><p>reposição com glicorticóide também diminui os esterói-</p><p>des que estão em excesso, como os andrógenos nas for-</p><p>mas virilizantes; nas deficiências da 11-hidroxilase e 17-</p><p>alfa-hidroxilase, pode normalizar a hipertensão arterial.</p><p>Nos pacientes 46,XX e 46,XY com ambigüidade ge-</p><p>nital, é importante realizar a correção cirúrgica antes</p><p>dos 2 anos de idade. A decisão da feminização ou virili-</p><p>zação da genitália deve considerar diversos aspectos,</p><p>como funcionalidade da genitália, fertilidade e desejo</p><p>dos pais, após o esclarecimento e a avaliação psicológi-</p><p>ca. Na idade puberal, as deficiências que se acompa-</p><p>nham da diminuição da produção de esteróides sexuais,</p><p>como a da 17-alfa-hidroxilase, 3-betaHSD, STAR,</p><p>P450scc e POR, devem receber reposição com doses</p><p>progressivas de estrógeno ou testosterona, de acordo</p><p>com o sexo social.</p><p>Referências bibliográficas</p><p>1. Miller WL. 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Transferência de elétrons a partir do NADPH pelo cito-</p><p>cromo P450 óxido-redutase para as enzimas citocromais</p><p>P450 tipo II.</p><p>NADPH</p><p>e-e-</p><p>e- e-</p><p>FAD</p><p>FAD</p><p>POR</p><p>POR</p><p>P450 II</p><p>P450 II</p><p>FMN</p><p>FMN</p><p>b5</p><p>b5</p><p>+</p><p>+</p><p>+</p><p>+</p><p>+</p><p>+</p><p>Fe</p><p>Fe</p><p>Retículo</p><p>endoplasmático</p><p>Retículo endoplasmático</p><p>25 HIPERPLASIA SUPRA-RENAL CONGÊNITA 281</p><p>13. Giacaglia LR, Mendonca BB, Madureira G, Melo KF, Suslik CA, Arnhold IJ, et</p><p>al. Supra-renal nodules in patients with congenital supra-renal hyperplasia due</p><p>to 21-hydroxylase deficiency: regression after adequate hormonal control. J Pe-</p><p>diatr Endocrinol Metab 2001; 14:415-9.</p><p>14. Torres N, Amaral FC, Castro M. Hiperplasia supra-renal congênita. In: Saad</p><p>MJA, Maciel RMB, Mendonça BB, eds. Endocrinologia. São Paulo: Atheneu,</p><p>2007. p. 615-32.</p><p>15. 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