Mecanismo neural subjacente a analgesia de acupuntura

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<p>Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com</p><p>Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375</p><p>Listas de conteúdos disponíveis em ScienceDirect</p><p>Progresso em Neurobiologia</p><p>página inicial da revista: www.el sev i er. com / locate / pneurobio</p><p>Mecanismo neural subjacente à analgesia de acupuntura</p><p>Zhi-Qi Zhao *</p><p>Instituto de Neurobiologia, Institutos de Ciência do Cérebro and State Key Laboratory of Medical Neurobiology, Fudan University, Shanghai 200032, China</p><p>ARTICLEINFO RESUMO</p><p>Historia do artigo:</p><p>Recebido em 20 de dezembro de 2007</p><p>Recebido na forma revisada em 19 de março de 2008</p><p>Aceito em 30 de maio de 2008</p><p>A acupuntura tem sido aceita para tratar eficazmente a dor crônica, inserindo agulhas em "pontos de acupuntura"</p><p>específicos (pontos de acupuntura) no corpo do paciente. Durante as últimas décadas, nossa compreensão de como</p><p>o cérebro processa a analgesia da acupuntura teve um desenvolvimento considerável. A analgesia da acupuntura é</p><p>manifestada apenas quando a sensação intrincada (dor, dormência, peso e distensão) da acupuntura em pacientes</p><p>ocorre após a manipulação da acupuntura. A acupuntura manual (MA) é a inserção de uma agulha de acupuntura</p><p>no ponto de acupuntura seguida pela torção da agulha para cima e para baixo com a mão. Em MA, todos os tipos de</p><p>fibras aferentes (A b, UMA d e C) são ativados. Na acupuntura elétrica (EA), uma corrente estimulante por meio da</p><p>agulha inserida é fornecida aos pontos de acupuntura. Corrente elétrica intensa o suficiente para excitar A b- e</p><p>parte de A d- as fibras podem induzir um efeito analgésico. Os sinais de acupuntura sobem principalmente através</p><p>do funículo ventrolateral espinhal até o cérebro. Muitos núcleos cerebrais que compõem uma rede complicada</p><p>estão envolvidos no processamento de analgesia de acupuntura, incluindo o núcleo da rafe magnus (NRM), cinza</p><p>periaquedutal (PAG), locus coeruleus, núcleo arqueado (Arco), área pré-óptica, núcleo submedius, núcleo habenular,</p><p>núcleo accumbens, núcleo caudado, área septal, amígdala, etc. A analgesia por acupuntura é essencialmente uma</p><p>manifestação de processos integrativos em diferentes níveis do SNC entre os impulsos aferentes das regiões</p><p>doloridas e os impulsos dos pontos de acupuntura. Na última década, estudos profundos sobre os mecanismos</p><p>neurais subjacentes à analgesia por acupuntura concentram-se predominantemente no substrato celular e</p><p>molecular e nas imagens cerebrais funcionais e têm se desenvolvido rapidamente. m-, d- e k- receptores),</p><p>glutamato (receptores NMDA e AMPA / KA), 5-hidroxitriptamina e octapeptídeo de colecistocinina. Entre estes, os</p><p>peptídeos opióides e seus receptores na via Arc-PAG-NRM-corno dorsal espinhal desempenham um papel</p><p>fundamental na mediação da analgesia por acupuntura. A liberação de peptídeos opióides evocados por</p><p>eletroacupuntura é dependente da frequência. AE em 2 e 100 Hz produz liberação de encefalina e dinorfina na</p><p>medula espinhal, respectivamente. O CCK-8 antagoniza a analgesia da acupuntura. As diferenças individuais de</p><p>analgesia por acupuntura estão associadas a fatores genéticos herdados e à densidade de receptores CCK. As</p><p>regiões cerebrais associadas à analgesia por acupuntura identificadas em experimentos com animais foram</p><p>confirmadas e posteriormente exploradas no cérebro humano por meio de imagens funcionais. A analgesia de IA</p><p>está provavelmente associada à sua contra-regulação para a ativação da glia espinhal. As vias de sinal mediadas</p><p>pela proteína Gi / o PTX e pela MAP quinase, bem como os eventos a jusante NF- k B, c-fos e c-jun desempenham</p><p>papéis importantes na analgesia da IA.</p><p>2008 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.</p><p>Palavras-chave:</p><p>Acupuntura</p><p>Acupuntura elétrica</p><p>Ponto de acupuntura</p><p>Fibras aferentes</p><p>Mecanismos neurais</p><p>Conteúdo</p><p>1 Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>1.1. Acuponto: gatilho da analgesia por acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>356</p><p>357</p><p>* Tel .: +86 21 54237634; fax: +86 23 54237647.</p><p>Endereço de e-mail: zqzhao@fudan.edu.cn .</p><p>Abreviações: Ponto de acupuntura, ponto de acupuntura; MA, acupuntura manual; EA, acupuntura elétrica; TENS, estimulação elétrica nervosa transcutânea; fMRI, imagem de ressonância magnética</p><p>funcional; PET, tomografia por emissão de pósitrons; RF, campo receptivo; VLF, funículo ventrolateral; RVM, medula ventromedial rostral; NRM, núcleo magno da rafe; PAG, cinza periaquedutal; LC,</p><p>locus coeruleus; Arco, núcleo arqueado; Po, área pré-óptica; CM, núcleo centromediano; Sm, núcleo submedius; APTn, núcleo pré-retal anterior; Hab, núcleo habenular; LHb, habenula lateral; Ac, núcleo</p><p>accumbens; Cd, núcleo caudado; Sp, área septal; Amyg, amygdale; PVH, núcleo paraventricular hipotalâmico; ACC, córtex cingulado anterior; OFQ, órfão; CCK, octapéptido de colecistocinina; 5-HT, 5-</p><p>hidroxitriptamina; NA, noradrenalina; GABA, g- ácido aminobutírico; AII, angiotensina II; SOM, somatostatina; NT, neurotensina; DA, dopamina; SP, substância P; PPE, pré-pró-encefalina; PPD,</p><p>préprodinorfina; POMC, proopiomelanocortina; NF- k B, fator nuclear kappa B; ERK, proteína quinase regulada por sinal extracelular.</p><p>0301-0082 / $ - consulte o assunto principal doi:</p><p>10.1016 / j.pneurobio.2008.05.004</p><p>2008 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.</p><p>mailto:zqzhao@fudan.edu.cn</p><p>http://www.sciencedirect.com/science/journal/03010082</p><p>http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2008.05.004</p><p>https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution</p><p>356 Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375</p><p>1.2.</p><p>1.3.</p><p>Mecanismos periféricos subjacentes à analgesia por acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>A sensação de '' De-Qi '' induzida pela acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>2.1.1. Origem da contração muscular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>2.1.2. Origem do tecido conjuntivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Fibras nervosas aferentes ativadas por acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>2.2.1. Eletroacupuntura (EA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>2.2.2. Acupuntura manual (MA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Mecanismos centrais subjacentes à analgesia por acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Analgesia por acupuntura como resultado da interação sensorial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mecanismos</p><p>segmentares da coluna: a especificidade funcional dos pontos de acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>de sinais de acupuntura, e a maioria deles, como</p><p>Sm, Cd, Sp, Ac, Arcu, PAG e NRM, contém peptídeos opióides e m-, d- e k-</p><p>receptores. No nível supraespinhal, a diminuição da analgesia de acupuntura foi</p><p>demonstrada quando a atividade dos receptores opioides de determinadas áreas</p><p>foram bloqueados por antagonistas do receptor opioide ( Ele, 1987 )</p><p>Um trabalho pioneiro revelou que a PAG e a substância cinzenta</p><p>periventricular do coelho são alvos para analgesia com morfina ( Tsou e Jang, 1964</p><p>) Subseqüentemente, Reynolds (1969) relataram que a estimulação elétrica do</p><p>PAG produziu analgesia potente o suficiente para permitir a exploração de órgãos</p><p>internos em ratos. Uma série de estudos documentaram bem que o PAG é uma</p><p>região crítica no sistema inibitório descendente da dor ( Millan, 2002 ) Dado que o</p><p>PAG contém uma alta densidade de receptores opioides, o bloqueio dos</p><p>receptores opioides no PAG pela naloxona ou anticorpo contra m- ou</p><p>d- receptores atenuaram significativamente a analgesia de EA ( Han et al., 1984;</p><p>Xie et al., 1983 ) Além disso, a analgesia de acupuntura foi potencializada pela</p><p>prevenção da degradação induzida por enzima hidrolisante de peptídeos opióides</p><p>endógenos por microinjeção de uma mistura de três inibidores de peptidase</p><p>(amastatina, captopril e fosforamidon) no PAG ( Kishioka et al., 1994 ) Está</p><p>documentado que os axônios dos neurônios PAG se projetam para o NRM.</p><p>Quando o PAG foi estimulado, a taxa de disparo dos neurônios NRM foi</p><p>aumentada após analgesia</p><p>em ratos. Além disso, a EA em '' Zusanli '' (ST-36) ativou os neurônios RMN e</p><p>produziu analgesia, que foi enfraquecida pela microinjeção de naloxona no PAG</p><p>em ratos ( Liu, 1996 )</p><p>Da mesma forma, o bloqueio da analgesia EA foi encontrado com</p><p>microinjeção de naloxona na área pré-óptica, habenula, área septal, nucleus</p><p>accumbens, amígdala e núcleo caudado ( He et al., 1985; Liu, 1996; Wu et al., 1995</p><p>) A EA provocou um aumento no limiar de dor e um aumento nos níveis de</p><p>peptídeos opióides no perfusato da parte anterodorsal da cabeça do núcleo</p><p>caudado (Cd) em coelhos. A analgesia EA foi prontamente revertida por</p><p>microinjeção de um m-</p><p>antagonista do receptor, mas não d- e k- antagonistas do receptor, na parte</p><p>anterodorsal da cabeça do Cd ( He et al., 1985 ) É mais provável que o Cd esteja</p><p>envolvido na analgesia da IA por meio de m- receptores, mas não</p><p>d- e k- receptores.</p><p>O núcleo arqueado (Arc) é uma estrutura importante no sistema de peptídeos</p><p>opióides endógenos, em que b- neurônios que contêm endorfina estão</p><p>densamente localizados. Seus axônios se projetam para a área do septo lateral,</p><p>núcleo accumbens, PAG e LC ( Akil et al., 1984; Bloom et al., 1978 ), sugerindo que</p><p>o Arc está implicado na mediação da analgesia por acupuntura. Em um estudo</p><p>comportamental e eletrofisiológico, EA analgesia e respostas induzidas por EA de</p><p>neurônios no núcleo dorsal da rafe foram significativamente aumentadas pela</p><p>estimulação de Arc, enquanto as respostas induzidas por EA de neurônios no</p><p>locus coeruleus foram diminuídas pela estimulação de Arc. Esses efeitos foram</p><p>revertidos pela injeção ip de naloxona ( Yin et al., 1988 ) A excitação induzida por</p><p>estimulação de arco de neurônios NRM foi bloqueada por uma seção do b- trato</p><p>endofinérgico ou microinjeção de naloxona no PAG. Em apoio aos resultados da</p><p>estimulação do Arco, outras evidências revelaram que as lesões do Arco</p><p>bloquearam quase completamente a analgesia EA ( Wang et al., 1990 ) Esses</p><p>resultados indicam o importante papel da via Arc-PAG-NRM-corno dorsal mediada</p><p>pelo sistema opióide na analgesia de acupuntura ( Takeshige et al., 1992 )</p><p>Os núcleos anteriores talâmicos (AD), que expressam densamente os</p><p>receptores opióides, são considerados como uma parte do sistema límbico, que</p><p>pode estar envolvido na emoção da dor ( Mark et al., 1963; Pert et al., 1976 ) Um</p><p>estudo eletrofisiológico descobriu que a iontoforetese do opiáceo inibiu de forma</p><p>notável as respostas nociceptivas dos neurônios da DA, que foram bloqueados</p><p>pela naloxona. Semelhante à ação dos opiáceos, a EA também produziu inibição</p><p>reversível por naloxona de respostas nociceptivas em neurônios da DA ( Dong et</p><p>al., 1987 ), sugerindo que a EA pode modular a emoção da dor por meio de</p><p>receptores opióides nos neurônios da DA.</p><p>Apesar de alguma controvérsia, a orfanina FQ (OFQ) é considerada um</p><p>peptídeo opioide endógeno. É o ligante para o receptor opioide semelhante ao</p><p>receptor 1 (ORL1). Estudos indicam que o OFQ está envolvido na modulação não</p><p>apenas da nocicepção ( Grisel et al., 1996; Tian et al., 1997a; Xu et al., 1996; Shu e</p><p>Zhao, 1998 ), mas também analgesia EA ( Zhu et al., 1996; Tian et al., 1997b;</p><p>Huang et al., 2003 ) A administração de OFQ (icv) induziu um antagonismo</p><p>dependente da dose da analgesia induzida por EA (100 Hz) no rato, enquanto os</p><p>oligonucleotídeos antisense (icv) para o mRNA de OFQ potencializaram a</p><p>analgesia induzida por EA. Comparável a este resultado, a microinjeção de OFQ</p><p>no PAG antagonizou notavelmente a analgesia de EA de uma maneira relacionada</p><p>à dose ( Wang et al., 1998 ) Tomados em conjunto, é concebível que OFQ</p><p>endógeno no cérebro exerça um efeito tônico antagônico na analgesia induzida</p><p>por EA. No entanto, a administração intratecal de OFQ aumentou em vez de</p><p>antagonizar a analgesia induzida por EA na medula espinhal. Esses achados são</p><p>consistentes com os resultados experimentais obtidos em ratos onde a analgesia</p><p>induzida por morfina é antagonizada por icv OFQ e potencializada por</p><p>it OFQ ( Tian et al., 1997a ) Além de mediar a dor aguda, foi demonstrado que o</p><p>OFQ está envolvido na dor neuropática. No modelo de lesão de constrição crônica</p><p>do nervo ciático, a EA diminuiu a expressão de preproorfanina FQmRNA e</p><p>aumentou a imunorreatividade OFQ no NRM de ratos, sugerindo que a EA</p><p>modulou a síntese de OFQ</p><p>Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375 365</p><p>e níveis de peptídeo OFQ no NRM na dor neuropática ( Ma et al., 2004 )</p><p>4.2. Octapeptídeo de colecistocinina (CCK-8)</p><p>O CCK-8 é amplamente distribuído em várias áreas do cérebro e na medula</p><p>espinhal e exerce muitas funções fisiológicas. É o neuropeptídeo mais potente</p><p>envolvido no processamento da atividade anti-opioide através do</p><p>CCK 8 receptor ( Ito et al., 1982; Faris et al., 1983; Han, 1995, 2003; Watkins et al.,</p><p>1985 ) Evidências convincentes mostraram claramente que</p><p>envolvimento de CCK-8 no processamento de analgesia de EA ( Chen et al., 1998;</p><p>Huang et al., 2007; Ko et al., 2006; Lee et al., 2003 ) Em um comportamento</p><p>teste, administração intratecal de CCK-8 e CCK 8 antagonistas do receptor</p><p>significativamente deprimidos e potencializados eletroacu-</p><p>antinocicepção induzida por punção, respectivamente ( Huang et al., 2007 ) Um</p><p>estudo adicional mostrou que ratos com analgesia induzida por EA fraca, os</p><p>chamados não respondedores, tiveram um aumento notável na liberação de CCK,</p><p>enquanto ratos com analgesia induzida por EA forte, chamados de</p><p>respondedores, tiveram pouco aumento na liberação de CCK na medula espinhal (</p><p>Zhou et al., 1993 ) Um estudo recente mostrou que o mRNA do receptor CCK no</p><p>hipotálamo de rato foi aumentado por EA de alta frequência em não</p><p>respondedores ( Ko et al., 2006 )</p><p>Os respondedores e não respondedores à acupuntura representam variações</p><p>individuais na analgesia da acupuntura. É muito interessante que após a</p><p>microinjeção icv de oligonucleotídeos antisense para CCKmRNA, o CCK-mRNA,</p><p>bem como o conteúdo de CCK-8 no cérebro de rato, foi diminuído e,</p><p>particularmente, os não respondedores foram convertidos em respondedores</p><p>para analgesia de EA e analgesia de morfina. ( Tang et al., 1997 ) Trabalhos</p><p>adicionais indicaram quando a resposta do tail-flick por calor radiante foi</p><p>realizada para quantificar os efeitos analgésicos após MA no Zusanli (ST-36) em</p><p>ratos, a expressão do nível de mRNA do receptor CCK-A foi significativamente</p><p>maior em não respondedores do que os respondentes, mas o nível de mRNA da</p><p>expressão do receptor CCK-B não foi significativamente</p><p>diferente ( Lee et al., 2002</p><p>) Coletivamente, isso sugeriu que tanto a liberação de CCK quanto a densidade</p><p>dos receptores de CCK estão intimamente associadas à sensibilidade individual à</p><p>acupuntura.</p><p>Conforme mencionado na Seção 1,3 , o placebo é potencialmente benéfico</p><p>tratamento para EA. Evidências convincentes mostraram que a analgesia com</p><p>placebo é mediada por opioides endógenos ( Benedetti e Amanzio, 1997 )</p><p>Consistente com o efeito na IA e analgesia opiácea, o bloqueio dos receptores</p><p>CCK potencializa a resposta analgésica placebo ( Benedetti, 1996 ) Dada a ação</p><p>anti-opióide da CCK, sugere-se que a analgesia com IA pode, pelo menos</p><p>parcialmente, compartilhar um mecanismo comum com a analgesia com placebo.</p><p>Uma potenciação dos sistemas opióides endógenos está implicada na IA e na</p><p>analgesia placebo.</p><p>4.3. 5-hidroxitriptamina (5-HT)</p><p>5-HT e seu receptor são densamente expressos no SNC e estão implicados na</p><p>modulação da nocicepção ( Kayser et al., 2007; Liu et al., 2007; Millan, 2002 ) O</p><p>papel da 5-HT na mediação da analgesia por acupuntura foi bem resumido ( Han</p><p>e Terenius, 1982 ) É reconhecido que o núcleo magno da rafe (NRM) contém uma</p><p>abundância de 5-HT e é um local crucial no sistema descendente de modulação</p><p>da dor ( Millan, 2002 ) EA aumentou o conteúdo central de 5-HT e seus produtos</p><p>metabólicos, particularmente no NRM e na medula espinhal ( Han et al., 1979a, b;</p><p>Ye et al., 1979; Zhu et al., 1997a, b ) A imunorreatividade de 5-HT foi</p><p>potencializada no NRM com analgesia de EA ( Dong e Jiang, 1981 ) A lesão</p><p>eletrolítica do NRM ou depleção seletiva do cérebro 5-HT por 5,6</p><p>dihidroxitriptamina (5,6-DHT) atenuou notavelmente a analgesia EA nas</p><p>diferentes espécies ( Baumgarten et al., 1972 ; Dong et al., 1984; Du e Zhao, 1976;</p><p>Du et al., 1978; Kaada et al., 1979;</p><p>McLennan et al., 1977; Han et al., 1979a; Shen et al., 1978; Yih et al., 1977 ) O</p><p>bloqueio da biossíntese de 5-HT por p- clorofenilalanina, um inibidor da síntese</p><p>de 5-HT, e degradação por pargilina, um inibidor da monoamina oxidase,</p><p>produziram inibição e potencialização da analgesia de acupuntura,</p><p>respectivamente (ver referências [35-</p><p>38,45] em Han e Terenius, 1982 ) Além disso, o bloqueio dos receptores 5-HT pela</p><p>cinaserina, ciproheptadina ou metisergida, anagonistas do receptor 5-HT, quase</p><p>aboliu a analgesia de acupuntura ( Han et al., 1979a, b; Chang et al., 2004 ) Esses</p><p>dados convincentes verificam claramente que as vias serotonérgicas</p><p>descendentes e ascendentes originadas do NMR estão implicadas na mediação da</p><p>analgesia por acupuntura.</p><p>Estudos recentes documentaram bem que existem vários subtipos de</p><p>receptores 5-HT no sistema nervoso ( Millan, 2002 ) 5-</p><p>HT 1A e 5-HT 1B receptores estão densamente presentes nos neurônios do corno</p><p>dorsal nas lâminas superficiais espinhais, onde</p><p>as fibras aferentes nociceptivas terminam ( Hamon e Bourgoin, 1999 )</p><p>5-HT 2A e 5-HT 3 receptores são expressos por fibras aferentes nociceptivas</p><p>primárias ( Carlton e Coggeshall, 1997; Hamon et al., 1989 )</p><p>Um estudo eletrofisiológico usando o subtipo de receptor 5-HT</p><p>antagonistas (iv) mostraram que 5-HT 1, 5-HT 2 e 5-HT 3 estão provavelmente</p><p>envolvidos na inibição induzida por EA de respostas nociceptivas agudas</p><p>evocado pela estimulação da polpa do dente no núcleo caudal do trigêmeo de</p><p>coelhos ( Takagi e Yonehara, 1998 ) Em um estudo sobre a liberação de 5-HT, a</p><p>estimulação da polpa do dente aumentou ligeiramente a liberação de 5-HT e</p><p>aumentou significativamente a liberação de SP no núcleo caudal do trigêmeo. O</p><p>EA aumentou notavelmente a liberação de 5-HT e suprimiu a liberação de SP</p><p>evocada pela estimulação da polpa do dente. NAN-190 (iv), um 5-</p><p>HT 1A antagonista do receptor, aumentou ainda mais o aumento na liberação de 5-</p><p>HT induzida pela estimulação da polpa do dente na presença de EA e</p><p>poderia reduzir significativamente a quantidade de liberação de SP. O efeito</p><p>incremental de NAN-190 na liberação de 5-HT pode depender de</p><p>5-HT pré-sináptica 1A receptores (autoreceptores) que exercem um controle</p><p>inibitório sobre a atividade nervosa para aumentar a liberação de 5-HT</p><p>( Hjorth, 1993 ) Estes resultados sugerem que a ativação induzida por EA de</p><p>5-HT 1A receptores regulam a liberação de SP induzida pela estimulação da polpa</p><p>do dente no núcleo caudal do trigêmeo, que provavelmente está envolvido</p><p>na mediação da inibição induzida por EA de respostas nociceptivas agudas (</p><p>Yonehara, 2001 ) No entanto, a injeção intratecal de</p><p>antagonistas de 5-HT 1A e 5-HT 3 receptores, mas não 5-HT 2A</p><p>antagonistas, bloquearam significativamente a depressão de frio induzida por EA</p><p>alodinia no rato neuropático e redução dos comportamentos de dor espontânea (</p><p>Kim et al., 2005 ) Da mesma forma, intracerebroventricular</p><p>administração de antagonistas de 5-HT 1A e 5-HT 3 receptores reduziram a</p><p>analgesia de EA no teste de dor induzida por formalina em ratos ( Chang</p><p>et al., 2004 ) Esses dados sugerem que 5-HT 1A e 5-HT 3 subtipos de receptores</p><p>desempenham papéis importantes na mediação da analgesia de EA por meio de</p><p>modulação da liberação do SP.</p><p>4,4. Noradrenalina (NA)</p><p>Está bem documentado que os neurônios contendo NA residem em</p><p>UMA 1, UMA 2, UMA 4-7 núcleos do tronco encefálico, cujos axônios se projetam bilateralmente</p><p>para o prosencéfalo por meio do feixe orventral dorsal e da medula espinhal</p><p>através do funículo dorsalateral, contribuindo para a modulação da dor (</p><p>Ungerstedet, 1971; Millan, 2002 ) Uma linha de estudos revelou que a EA induziu</p><p>analgesia e diminuiu o conteúdo de NA no cérebro do rato ( Dong et al., 1978;</p><p>Han et al., 1979a; Zhu et al., 1997b ) Outros estudos sugeriram que NA parece</p><p>exercer ações diferentes nos níveis espinhal e supra-espinhal. Quando DOPS, um</p><p>precursor de NA, foi administrado intracerebroventricularmente, a analgesia de</p><p>EA foi inibida, enquanto após a administração intratecal, a analgesia de EA foi</p><p>potencializada ( Xie et al., 1981 ) Dado que os terminais NA-ergic no locus</p><p>coeruleus se originam do núcleo dorsal da rafe (Rd), a microinjeção de 6-OHDA no</p><p>Rd produziu um aumento na</p><p>366 Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375</p><p>e fi cácia da analgesia por acupuntura resultante da destruição dos terminais NA-</p><p>érgicos, sugerindo que NA pode induzir a inibição da analgesia por acupuntura</p><p>nos núcleos cerebrais ( Dong et al., 1984 ) Ele mostrou que a coluna vertebral</p><p>uma 2-adrenoceptores desempenham um papel crucial no controle da dor</p><p>descendente inibitória por projeções noradrenérgicas dos núcleos</p><p>supraespinhais, como o LRN e LC para o corno dorsal ( Liu e Zhao, 1992; Millan,</p><p>2002; Zhao e Duggan, 1988 ), particularmente na modulação da dor neuropática (</p><p>Yu et al., 1998 ) Um relatório recente indicou envolvimento da coluna vertebral</p><p>uma 2 receptores na analgesia de EA. Injeção intratecal de uma 2 receptor</p><p>antagonista ioimbina, mas não uma 1 antagonista do receptor prazosina,</p><p>bloqueou significativamente a analgesia de EA em ratos neuropáticos ( Kim et al.,</p><p>2005 ) Tomados em conjunto, os dados apóiam a noção de que NA pode induzir</p><p>inibição da analgesia por acupuntura nos núcleos do cérebro, mas</p><p>potencialização na medula espinhal.</p><p>4.5. Glutamato e seus receptores</p><p>Aminoácidos excitatórios, como glutamato e aspartato, são abundantes em</p><p>terminais de fibra aferente primária nociceptiva, e NMDA, AMPA / KA e receptores</p><p>metabotrópicos são distribuídos densamente no corno dorsal superficial da</p><p>medula espinhal onde terminam os aferentes nociceptivos primários ( Coggeshall</p><p>e Carlton, 1998; Li et al., 1997; Liu et al., 1994b ) Está bem documentado que o</p><p>glutamato e seus receptores desempenham um papel fundamental na</p><p>transmissão espinhal de informações nociceptivas e sensibilização central em</p><p>condições fisiológicas e patológicas ( Aanonsen et al., 1990; Dougherty e Willis,</p><p>1991; Du et al., 2003; Hu e Zhao, 2001; Millan, 1999; Ren et al., 1992; Song e Zhao,</p><p>1993a, b ) Evidências crescentes sugerem que o bloqueio dos receptores NMDA e</p><p>AMPA / KA é capaz de reforçar a analgesia da acupuntura.</p><p>No modelo de ligadura</p><p>do nervo espinhal de rato, EA diminuiu a alodinia mecânica induzida por lesão</p><p>de nervo ( Huang et al., 2004 ) Estudos imunoquímicos revelaram ainda que a</p><p>ligadura do nervo aumentou a expressão da imunorreatividade do subtipo NR1</p><p>do receptor NMDA nas lâminas superficiais espinhais, que poderia ser reduzida</p><p>por eletroacupuntura de baixa frequência (EA) no modelo de ligadura do nervo</p><p>espinhal de rato ( Sun et al., 2004 ) Além disso, no modelo de inflamação induzida</p><p>por CFA, a EA reduziu as respostas de dor induzida por agente de inflamação e a</p><p>expressão de NR1 e NR2 GluR1 na medula espinhal ( Choi et al., 2005a, b ), bem</p><p>como o número de neurônios DRG com dupla marcação IB4 e NR1 ( Wang et al.,</p><p>2006 ) Os estudos farmacológicos fornecem evidências adicionais para o bloqueio</p><p>dos receptores NMDA aumentando a analgesia da acupuntura. Uma combinação</p><p>de cetamina em baixa dose, um antagonista do receptor NMDA, com EA produziu</p><p>efeitos anti-alodínicos mais potentes do que aqueles induzidos por EA sozinha em</p><p>um modelo de dor neuropática ( Huang et al., 2004 ) Um fenômeno</p><p>semelhante foi demonstrado no modelo de inflamação induzida por carragenina</p><p>ou CFA. Os EA de 10 e 100 Hz combinados com uma dose subeficaz de MK-801,</p><p>um antagonista do receptor NMDA, mostraram anti-hiperalgesia prolongada sem</p><p>efeitos colaterais ( Zhang et al., 2005d ) Embora nem a injeção do antagonista do</p><p>receptor NMDA AP5 (0,1 nmol) nem o antagonista do receptor AMPA / KA DNQX</p><p>(1 nmol) isoladamente tenham tido um efeito na hiperalgesia térmica induzida</p><p>por inflamação, ambos potencializaram significativamente a analgesia induzida</p><p>por EA em ratos injetados com carragenina, especialmente AP5.</p><p>Simultaneamente, quando uma combinação de eletroacupuntura com AP5, DNQX</p><p>ou ácido cinurênico (KYNA, um antagonista do receptor de amplo espectro de</p><p>glutamato) foi usada, o nível de expressão de Fos na medula espinhal induzido</p><p>por carragenina foi significativamente menor do que eletroacupuntura ou injeção</p><p>de AP5, DNQX ou KYNA sozinho ( Zhang et al., 2002, 2003 ) Esses resultados</p><p>demonstram que a eletroacupuntura e os antagonistas dos receptores NMDA ou</p><p>AMPA / KA têm uma ação antinociceptiva sinérgica contra a dor inflamatória.</p><p>4,6. g- Ácido amino-butírico (GABA)</p><p>O GABA é um importante transmissor inibitório no SNC e está envolvido em</p><p>múltiplas funções fisiológicas e patológicas. Existem três subtipos de receptores</p><p>GABA: GABAa, GABAb e GABAc. Sabe-se que os receptores GABAa e GABAb</p><p>contribuem para a modulação da dor ( Millan, 1999, 2002 ) Mas seu papel na</p><p>analgesia da acupuntura ainda é obscuro e os resultados relevantes são</p><p>contraditórios.</p><p>4.6.1. Receptor GABAa</p><p>Os primeiros estudos farmacológicos descobriram que a administração</p><p>sistêmica de um antagonista do receptor GABAa reduziu a analgesia da</p><p>acupuntura ( McLennan et al., 1977 ), enquanto a ligação do diazepam intratecal</p><p>aos receptores GABAa potencializou a analgesia de EA ( Pomeranz e Nguyen, 1987</p><p>) Microinjeção de muscimol, um agonista do receptor GABAa, ou 3-MP, um</p><p>inibidor da síntese de GABA, na PAG marcadamente suprimida e analgesia de</p><p>acupuntura potencializada, respectivamente ( Han, 1989 ) EA em '' Zusanli</p><p>'' (ST-36) induziu analgesia com um aumento na expressão de GABA no PAG (</p><p>Fusumada et al., 2007 ) A acupuntura aumentou o limiar de dor do rato com um</p><p>aumento na concentração de GABA na habenula, sugerindo que um aumento da</p><p>concentração de GABA no cérebro é a causa do aumento do limiar de dor por</p><p>meio de seu efeito inibitório na atividade habenular ( Tang et al., 1988 )</p><p>4.6.2. Receptor GABAb</p><p>A administração intracerebroventricular de GABAb, mas não GABAa,</p><p>antagonistas do receptor diminuiu claramente tanto a analgesia de acupuntura</p><p>quanto a analgesia induzida pelo agonista do receptor GABAb. Além disso, a</p><p>administração intratecal de ambos os antagonistas do receptor GABAa e GABAb</p><p>bloqueou parcialmente a analgesia de acupuntura ( Zhu et al., 1990a, b, 2002 ) Em</p><p>apoio aos resultados comportamentais, em um estudo eletrofisiológico do</p><p>mesmo laboratório, a administração microiontoforética de um antagonista do</p><p>receptor GABAa inibiu marcadamente a inibição induzida por acupuntura de</p><p>respostas nociceptivas dos neurônios do corno dorsal espinhal e despolarização</p><p>induzida por EA de terminais C-aferentes, sugerindo envolvimento da inibição pré-</p><p>sináptica ( Li et al., 1993 ) Esses dados sugeriram que apenas os receptores</p><p>GABAb em estruturas supraespinhais contribuem para mediar a analgesia de</p><p>acupuntura, enquanto os receptores GABAa e GABAb na medula espinhal estão</p><p>associados à analgesia de acupuntura ( Zhu et al., 2002 )</p><p>4.7. Outras substâncias bioativas</p><p>Além dos transmissores acima, a interrupção das funções das seguintes</p><p>substâncias bioativas pode influenciar positiva ou negativamente a analgesia da</p><p>acupuntura. Exceto que a substância P, uma importante molécula sinalizadora da</p><p>dor, pode ser um alvo da acupuntura, as outras seguintes podem estar envolvidas</p><p>na mediação da analgesia por acupuntura.</p><p>4.7.1. Substância P (SP)</p><p>Está bem documentado que SP é uma das moléculas de sinal mais</p><p>importantes mediando periféricos ( Zhang et al., 2007b ) e nocicepção espinhal (</p><p>Hunt e Mantyh, 2001 ) Vários estímulos nocivos induzem a liberação de SP na</p><p>medula espinhal ( Yaksh et al., 1979; Duggan et al., 1987 ) e expressão aumentada</p><p>de inflamação periférica de SP em nociceptores no gato ( Xu et al., 2000 ) AE de</p><p>baixa intensidade em '' Huantiao '' bilateral (GB30) por 30 min não alterou o</p><p>conteúdo de SP no perfusato da medula espinhal, mas reduziu claramente a</p><p>elevação de SP induzida por estimulação nociva ( Zhu et al., 1991 ) Estudos</p><p>imunohistoquímicos mostraram que EA em '' Zusanli '' (ST-36) deprimiu a resposta</p><p>à dor e aumentou</p><p>Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375 367</p><p>Imunorreatividade de SP, possivelmente devido à inibição de sua liberação ( Du e</p><p>He, 1992 ) Além disso, a EA induziu uma diminuição na liberação de SP induzida</p><p>pela estimulação da polpa do dente no núcleo caudal do trigêmeo e A d</p><p>potenciais evocados mediados por aferentes no coelho, que foram revertidos por</p><p>um antagonista do receptor de SP ( Yonehara et al., 1992 ) Dado que os opiáceos</p><p>inibiram a liberação de SP ( Yaksh et al., 1980 ) e liberação induzida por</p><p>acupuntura de peptídeos opióides na medula espinhal ( Han, 2003 ), é concebível</p><p>que a própria estimulação da dor possa ativar o mecanismo opioide endógeno</p><p>para inibir a liberação de SP e a acupuntura seja capaz de intensificar o processo.</p><p>Este pode ser um dos mecanismos subjacentes à analgesia por acupuntura.</p><p>4.7.2. Angiotensina II (AII)</p><p>Este neuropeptídeo é amplamente distribuído no SNC e exerce várias funções</p><p>fisiológicas e patológicas, incluindo a modulação da dor ( Han et al., 2000;</p><p>Tchekalarova et al., 2003; Toma et al., 1997 ) Trabalhos preliminares mostraram</p><p>que o papel do AII na analgesia da EA é comparável ao do CCK. EA a 100 Hz</p><p>aumentou o conteúdo de AII-ir no perfusato espinhal. A administração intratecal</p><p>de saralasina, um antagonista do receptor AII, induziu uma potenciação</p><p>significativa da analgesia induzida por EA de 100 Hz. EA a 100 Hz provavelmente</p><p>acelerou a liberação espinhal de AII como um freio para analgesia EA ( Shen et al.,</p><p>1996 )</p><p>4.7.3. Somatostatina (SOM)</p><p>SOM, um neuropeptídeo não opioide endógeno, está localizado no sistema</p><p>nervoso periférico e central e contribui para a modulação da nocicepção (</p><p>Sandkuhler et al., 1990; Song et al., 2002 ) Alguns estudos mostraram que SOM</p><p>pode estar envolvido na analgesia de IA ( Zheng et al., 1995 ) e outras funções da</p><p>EA, como a modulação da secreção de ácido estimulada pela refeição ( Jin et al.,</p><p>1996 ) Para validar o efeito da SOM na analgesia da EA, um estudo recente</p><p>mostrou os efeitos da EA na expressão do peptídeo SOM e do mRNA da</p><p>preprosomatostatina (ppSOM) em um modelo de rato de dor neuropática</p><p>induzida por lesão de constrição crônica (ICC) no nervo ciático, usando</p><p>imunohistoquímica</p><p>e RT-PCR. A EA aumentou significativamente a expressão de</p><p>SOM em DRG e corno dorsal espinhal, bem como o nível de mRNA de ppSOM em</p><p>DRG de ratos com dor neuropática ( Dong et al., 2005a ) Os resultados indicaram</p><p>que a SOM endógena pode desempenhar um papel na analgesia de IA para dor</p><p>neuropática.</p><p>4.7.4. Arginina vasopressina (APV)</p><p>Um estudo inicial revelou que o núcleo paraventricular hipotalâmico (PVH)</p><p>desempenha um papel importante na analgesia de acupuntura ( Yang et al., 1992;</p><p>Yang e Lin, 1992 ) Microinjeção de EU-</p><p>o glutamato, que apenas excita os neurônios PVH, para o PVH, aumentou a</p><p>analgesia induzida por EA (Zusanli, ST-36) de forma dependente da dose e</p><p>aumentou as concentrações de AVP, mas não de oxitocina (OXT) no líquido de</p><p>perfusão de PVH usando radioimunoensaio. A injeção intraventricular de soro</p><p>anti-APV reverteu completamente o aumento da analgesia de EA induzida por</p><p>glutamato ( Yang et al., 2006a ) Além disso, a EA aumentou as concentrações de</p><p>APV, mas não de OXT, no líquido de perfusão de PVH e diminuiu o número de</p><p>AVP, mas não de OXT, neurônios imunorreativos no PVH ( Yang et al., 2006b ) Os</p><p>dados sugeriram que AVP, e não OXT, no PVH pode ser importante na modulação</p><p>da analgesia de IA.</p><p>4.7.5. Neurotensina (NT)</p><p>Fibras NT-érgicas e receptores NT são distribuídos no PAG, que está envolvido</p><p>na modulação da nocicepção ( Li et al., 2001; Tershner e Helmstetter, 2000 ) O</p><p>efeito da atividade dos receptores NT no PAG na analgesia da EA foi avaliado no</p><p>teste de sacudidela de rato ( Bai et al., 1999 ) A microinjeção de NT no PAG</p><p>aumentou notavelmente a analgesia de EA, que foi atenuada por</p><p>microinjeção de naloxona no PAG. Os receptores opióides no PAG podem</p><p>participar na potenciação induzida por NT da analgesia de EA.</p><p>4.7.6. Dopamina (DA)</p><p>Vários relatórios revelaram que os antagonistas do receptor DA potenciaram</p><p>a analgesia de EA ( Han et al., 1979b; Wang et al., 1997; Wu et al., 1990; Xu et al.,</p><p>1980 ) Estudos de ligação ao receptor forneceram suporte adicional, em que os</p><p>antagonistas do receptor DA aumentaram a analgesia da EA e os receptores</p><p>opioides regulados para cima em muitas regiões do cérebro, incluindo Cd, Po,</p><p>PVH e PAG, sugerindo que a atividade dos receptores opioides pode ser um dos</p><p>mecanismos na ação potencializadora do haloperidol na analgesia de acupuntura</p><p>( Wang et al., 1994; Zhu et al., 1995 ) Parece que a atividade dos receptores DA,</p><p>particularmente o receptor DA1, pode reduzir a analgesia da EA ( Wang et al., 1999</p><p>)</p><p>Além disso, vários relatórios mostraram que outras substâncias bioativas</p><p>(GDNF, GFR uma- 1, IL-1, adenosina, acetilcolina e Ca 2+) provavelmente estão</p><p>envolvidos no processamento da analgesia por acupuntura. No modelo de dor</p><p>neuropática, os níveis de mRNA de GFR uma- 1 foram aumentados no DRG de</p><p>rato. A EA reduziu significativamente a hiperalgesia térmica e potencializou a TFG</p><p>uma- 1 elevação, que foram bloqueados por oligodeoxinucleotídeo antisense</p><p>(ODN) especificamente contra GFR uma- 1. Além disso, a EA potenciou o</p><p>aumento de GDNF induzido pela dor neuropática no corno dorsal espinal. É</p><p>sugerido que a EA ativa a TFG endógena uma- 1 e sistema GDNF na dor</p><p>neuropática ( Dong et al., 2005b, 2006 ) A EA reduziu o aumento induzido pela</p><p>inflamação periférica da expressão do mRNA do receptor I de IL-1 em cinza</p><p>periaquedutal de rato ( Ji et al., 2003 ) A EA atenuou significativamente a</p><p>hiperalgesia térmica induzida por inoculação de células cancerosas e inibiu a</p><p>regulação positiva de IL-1beta e seu mRNA em comparação com o controle</p><p>simulado. A injeção intratecal de IL-1ra, antagonista do receptor de IL-1, inibiu</p><p>significativamente a hiperalgesia térmica induzida por câncer, sugerindo que a EA</p><p>alivia a dor do câncer ósseo, pelo menos em parte pela supressão da expressão</p><p>de IL-1beta ( Zhang et al., 2007c ) A administração intratecal de antagonistas do</p><p>receptor de adenosina P1 deprimiu a inibição induzida por EA de respostas</p><p>nociceptivas em neurônios WDR espinhais e bloqueou aumentos induzidos por EA</p><p>no limiar de dor no rato ( Liu et al., 1994a, b ) A EA aumentou significativamente o</p><p>limiar de dor e o conteúdo de ACh no córtex, núcleo caudado, hipotálamo e</p><p>tronco cerebral ( Guan et al., 1984 ), e aumentou a atividade da acetilcolinesterase</p><p>(AChE) na medula espinhal ( Ai et al., 1984 ) EA ou analgesia induzida por morfina</p><p>com um claro aumento no Ca ligado à proteína mitocondrial 2 ++ no PAG e</p><p>hipotálamo, que foi bloqueado pela administração icv de vermelho de rutênio. É</p><p>sugerido que Ca 2 ++ transporte através da membrana celular neuronal pode estar</p><p>implicado na analgesia de EA ( Xie et al., 1988 )</p><p>5. Diversos</p><p>5.1. Função glial na analgesia de acupuntura</p><p>Evidências crescentes revelaram que a glia da medula espinhal (microglia e</p><p>astrócitos) faz contribuições importantes para o desenvolvimento e manutenção</p><p>da dor inflamatória e neuropática ( Deleo et al., 2004; Ledeboer et al., 2005; Ma e</p><p>Zhao, 2002; Song e Zhao, 2001; Sun et al., 2007a; Watkins et al., 2005, 2007; Zhang</p><p>et al., 2005c, 2007c ) Além disso, estudos recentes descobriram que a glia espinhal</p><p>tem uma relação íntima com analgesia de IA ( Kang et al., 2007; Sun et al., 2006,</p><p>2007b ) A aplicação intratecal de fl uorocitrato, um inibidor metabólico glial, por si</p><p>só não teve efeito sobre a hiperalgesia térmica basal e alodinia mecânica em</p><p>ratos monoartríticos. AE em '' Huantiao '' unilateral (GB30) e '' Yanglingquan</p><p>'' (GB34) reduziu consideravelmente a hiperalgesia térmica e a alodinia mecânica.</p><p>Além disso, quando o fl uorocitrato foi administrado simultaneamente com a EA,</p><p>a analgesia da IA foi significativamente potenciada, sugerindo fortemente que a</p><p>IA e interrompendo a glia</p><p>368 Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375</p><p>função suprimir sinergicamente a dor inflamatória ( Sun et al., 2006 ) Além disso,</p><p>a injeção intratecal de minociclina, um inibidor da microglia, ou estimulação de EA</p><p>de ipsilateral '' Huantiao '' (GB30) e '' Yanglingquan '' (GB34) suprimiu</p><p>significativamente a hipersensibilidade comportamental nociceptiva induzida por</p><p>CFA e a ativação microglial espinhal. Além disso, a combinação de EA com</p><p>minociclina aumentou significativamente os efeitos inibitórios da EA na alodínia e</p><p>hiperalgesia ( Sunet al., 2007b ) Um resultado semelhante foi encontrado em um</p><p>modelo de doença de Parkinson (DP) induzida por MPTP. A acupuntura atenuou o</p><p>aumento de MAC-1, um marcador de ativação microglial, e reduziu os aumentos</p><p>na expressão de ciclooxigenase-2 (COX-2) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS)</p><p>no modelo PD. A acupuntura pode ser usada como uma intervenção</p><p>neuroprotetora com o propósito de inibir a ativação da microglia e eventos</p><p>inflamatórios na DP ( Kang et al., 2007 ) Além disso, a proteína de junção de</p><p>lacuna conexina 43 (Cx43) é amplamente expressa no SNC e serve na transmissão</p><p>de sinal entre a glia e os neurônios ( Sa'ez et al., 2005 ) Em camundongos knock-</p><p>out para o gene da conexina 43, a analgesia de EA foi parcialmente reduzida sem</p><p>mudança no limiar de dor em comparação com camundongos do tipo selvagem (</p><p>Yu et al., 2007 ) Esses dados fornecem evidências diretas do envolvimento do</p><p>estado funcional da microglia espinhal na antinocicepção da IA, sugerindo que os</p><p>efeitos analgésicos da IA podem estar associados à sua contra-regulação para a</p><p>ativação da glia espinhal e, assim, fornecer uma estratégia potencial para o</p><p>tratamento da artrite.</p><p>5,2 Possíveis mecanismos moleculares</p><p>Embora técnicas moleculares tenham sido usadas no estudo da analgesia por</p><p>acupuntura, a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à</p><p>analgesia por acupuntura é preliminar e fragmentária.</p><p>Os receptores acoplados à proteína G, como os receptores opióides, são um</p><p>foco de atenção como alvos da dor. As proteínas G são classificadas</p><p>principalmente como Gs e Gi / o, que estimulam e inibem a adenilato ciclase</p><p>efetora de membrana, respectivamente. Foi demonstrado que a toxina pertussis</p><p>(PTX), um inibidor da</p><p>transdução de sinal da proteína Gi / o, impede a</p><p>antinocicepção mediada por receptores opioides ( Przewlocki et al., 1987 ) Em um</p><p>relatório recente, o efeito da PTX na analgesia de EA foi avaliado ( Liu et al., 2005 )</p><p>A função da proteína Gi / o espinhal foi destruída por 7 dias de pré-tratamento</p><p>intratecal com toxina pertussis (PTX). Nesta condição, a EA falhou em inibir a</p><p>hiperalgesia no modelo de dor inflamatória CFA, mas não afetou o limiar de dor</p><p>basal ou a hiperalgesia induzida por CFA no rato. Esses dados sugerem que as</p><p>proteínas Gi / o sensíveis à PTX e as vias de sinalização mediadas por opióides</p><p>endógenos espinhais podem estar implicadas na anti-hiperalgesia por EA.</p><p>A proteína quinase regulada por sinal extracelular (ERK) é uma proteína</p><p>quinase ativada por mitogênio (MAPK), que medeia a transdução de sinal</p><p>intracelular envolvida na proliferação celular, diferenciação e plasticidade</p><p>neuronal. Um número crescente de estudos demonstrou a fosforilação de ERK na</p><p>via nociceptiva ( Ji et al., 2002; Obata e Noguchi, 2004 ) Recentemente, um estudo</p><p>preliminar descobriu que a EA em Zusanli contralateral (ST-36) diminuiu</p><p>drasticamente o aumento intraplantar induzido por formalina de neurônios</p><p>positivos pERK1 / 2 no corno superficial dorsal ipsilateral do rato, em comparação</p><p>com o grupo de formalina sem EA. Somente na EA, sem tratamento com</p><p>formalina, alguns neurônios positivos foram encontrados. Os resultados sugerem</p><p>que a EA pode produzir inibição da fosforilação ERK1 / 2 no corno dorsal espinhal (</p><p>Song et al., 2006 ) Os genes são regulados principalmente no nível transcricional.</p><p>Além disso, os fatores de transcrição controlam os genes-alvo. Uma linha de</p><p>evidência demonstrou que a EA induz marcadamente uma expressão rápida</p><p>do c-fos gene na medula espinhal e em várias regiões do cérebro, sugerindo que</p><p>fatores de transcrição também estão envolvidos na</p><p>processamento de sinais de acupuntura. Uma família de alvos possíveis são os</p><p>três genes opióides: preproencefalina (PPE), préprodinorfina (PPD) e pró-</p><p>opiomelanocortina (POMC). EA é conhecido por induzir c-</p><p>fos expressão, que precede a expressão do gene PPE ( Ji et al., 1993a, b ) Usando</p><p>ODNs de oligodesoxinucleotídeo antisense de c- fos e / ou c- junho,</p><p>pesquisadores abordados ( Guo et al., 1996 ) o papel das proteínas Fos e Jun na</p><p>transcrição induzida por EA dos genes opióides preproencefalina (PPE),</p><p>préprodinorfina (PPD) e proopiomelanocortina (POMC). A expressão de Fos e Jun</p><p>induzida por EA foi bloqueada de forma eficiente e específica por c-fos e C- junho</p><p>ODNs antisense, respectivamente. Os ODNs antisense diminuíram marcadamente</p><p>a expressão de mRNA de PPD induzida por EA, mas não de PPE. Esses resultados</p><p>sugerem que as proteínas Fos e Jun estão envolvidas no PPD, em vez da</p><p>transcrição do gene PPE ativada por estimulação de EA.</p><p>Fator nuclear-kappa B (NF- k B) é outro regulador crucial de</p><p>genes indutíveis e, como ativador da transcrição, está implicado em vários</p><p>processos funcionais, incluindo hiperalgesia induzida por inflamação ( Chan et al.,</p><p>2000; Wood, 1995 ) The NF- k A família B consiste em NF- k B1 (p50 / p105) e NF- k</p><p>B2. Um estudo de NF- k Camundongos knock-out B1 mostraram que a exclusão</p><p>do NF- k O gene B1 induziu uma diminuição significativa da analgesia induzida</p><p>por EA de baixa e alta frequência, em comparação com a do tipo selvagem. Os</p><p>resultados implicam que NF- k B1 participa da analgesia de IA, apesar do fato de</p><p>que o mecanismo ainda não está claro ( Park et al., 2002 )</p><p>No modelo de dor neuropática em ratos, a análise de cDNA microarray foi</p><p>usada para comparar a expressão de 8.400 genes e mRNAs que foram agrupados</p><p>da medula espinhal em ratos. Sessenta e oito genes foram diferencialmente</p><p>expressos mais de duas vezes no modelo de rato neuropático em comparação</p><p>com o normal, e restaurados ao nível de expressão normal após o tratamento</p><p>com EA. Por uma análise dot-blot, entre os 68 genes, o nível de expressão de</p><p>mRNA de 8, como o gene do receptor opióide sigma, MAP quinase, proteína de</p><p>zinco e tirosina fosfatase, foi regulado negativamente no modelo de dor</p><p>neuropática em comparação com o rato normal, e o nível de expressão de mRNA</p><p>desses genes foi restaurado ao estado normal após o tratamento com EA.</p><p>Portanto, várias vias de sinalização, incluindo vias mediadas por receptor de</p><p>opióide e MAP quinase, bem como outras expressões gênicas, Ko et al., 2002 )</p><p>Como mencionado acima, existem diferenças individuais e dependência da</p><p>frequência da AE na analgesia da acupuntura. Usando linhagens consanguíneas</p><p>de roedores, Mogil (1999) descobriram que diferenças robustas de cepas na</p><p>sensibilidade analgésica sugerem um papel de fatores genéticos herdados.</p><p>Portanto, um estudo revelador analisou o efeito do genótipo na sensibilidade à</p><p>analgesia EA em 10 cepas comuns de camundongos consanguíneos (129P3 (129),</p><p>A, AKR, BALB / c (B / c), C3H / He (C3H), C57BL / 6 (B6), C57BL / 10 (B10), C58, RIIIS</p><p>(R3) e SM) ( Wan et al., 2001 ) Dentre eles, a cepa B10 foi a mais sensível, e a cepa</p><p>SM foi a menos sensível à frequência de EA tanto em 2 quanto em 100 Hz. No</p><p>entanto, as sensibilidades relativas das outras cepas a essas duas frequências de</p><p>EA sugeriram alguma dissociação genética entre elas também. Um achado</p><p>intrigante é a diferença significativa na analgesia induzida por EA de 2 Hz entre as</p><p>cepas C57BL / 6 (B6) e B10. Sabe-se que existe variação alélica em microssatélites</p><p>do gene delta entre as sublinhas B10 e B6. Isso levanta a possibilidade de que B10</p><p>e B6 possam ter diferentes formas alélicas do gene que codifica delta e, portanto,</p><p>mostrar variação em suas respostas analgésicas à EA.</p><p>Um estudo recente foi realizado para identificar e caracterizar os genes que</p><p>diferem entre os respondedores de alta e baixa resposta à estimulação da</p><p>acupuntura em voluntários humanos, usando microarrays de cDNA. Quinze</p><p>participantes foram estimulados em '' Hegu '' (LI-</p><p>4), e a latência de retirada do dedo como o limiar de dor foi usada para classificar</p><p>alto e baixo respondedores. O limiar de dor foi significativamente elevado pela</p><p>acupuntura nos pacientes com alta resposta,</p><p>Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375 369</p><p>ao passo que houve pouco aumento nos respondedores baixos. No grupo de</p><p>resposta alta, 353 e 22 genes foram regulados para cima e para baixo,</p><p>respectivamente. No entanto, uma medida de variação psicológica não diferiu</p><p>significativamente entre os dois grupos ( Chae et al., 2006 ) Essas descobertas</p><p>fornecem um papel para os fatores genéticos herdados como uma possível</p><p>explicação das diferenças individuais na analgesia da acupuntura.</p><p>6. Conclusões e considerações</p><p>A acupuntura, uma arte de cura milenar, tem sido aceita para tratar com</p><p>eficácia várias doenças, principalmente a dor crônica. Apesar do envolvimento de</p><p>fatores psicológicos no tratamento de pacientes com acupuntura e do estresse</p><p>em testes comportamentais em animais, um grande volume de evidências</p><p>demonstra claramente que a analgesia da acupuntura possui bases fisiológicas,</p><p>anatômicas e neuroquímicas.</p><p>(1) A a</p><p>nalgesia por acupuntura se manifesta apenas quando ocorre a intrincada</p><p>sensação de acupuntura (dor, dormência, peso e distensão), chamada de ''</p><p>De-Qi ''. Essa sensação de '' De-Qi '' se origina principalmente dos impulsos</p><p>induzidos pela acupuntura da contração muscular local abaixo do ponto de</p><p>acupuntura.</p><p>(2) Os</p><p>tipos de fibras nervosas aferentes ativadas pela acupuntura dependem dos</p><p>métodos de manipulação e das diferenças individuais na sensibilização.</p><p>Acupuntura manual (MA): todos os tipos (A b, UMA d eC) de fibras aferentes</p><p>são ativadas para conduzir o sinal. Eletroacupuntura (EA): corrente elétrica via</p><p>agulhas de acupuntura em intensidades fortes o suficiente para excitar A b- (</p><p>grupo II) e parte de A d-</p><p>os aferentes do tipo (grupo III) podem induzir um efeito analgésico.</p><p>(3) A a</p><p>nalgesia por acupuntura é essencialmente uma manifestação de processos</p><p>integrativos em diferentes níveis</p><p>do SNC entre os impulsos aferentes das</p><p>regiões de dor e os impulsos dos pontos de acupuntura. Mecanismos</p><p>segmentares na medula espinhal contribuem para a especificidade</p><p>funcionalmente relativa dos pontos de acupuntura.</p><p>(4) As</p><p>vias espinhais dos impulsos de acupuntura dos pontos de acupuntura</p><p>ascendem principalmente através do funículo ventrolateral. Uma rede</p><p>complexa de muitas estruturas cerebrais está envolvida no processamento</p><p>da analgesia de acupuntura, incluindo o VRM (principalmente NRM), PAG, LC,</p><p>Arc, Po, Sm, AptN, Hab, Ac, Cd, Sp, amígdala, etc. A maioria dos núcleos são</p><p>partes constitutivas do sistema inibitório descendente endógeno no SNC. A</p><p>atividade na maioria dos núcleos medeia a analgesia da acupuntura, exceto</p><p>para o Hab e o LC, que o antagonizam.</p><p>(5) Vá</p><p>rias moléculas de sinal estão implicadas na analgesia de acupuntura, como</p><p>os peptídeos opioides ( m-, d- e k- receptores), octapeptídeo de</p><p>colecistocinina (CCK-8), glutamato (NMDA e receptores AMPA / KA), 5-</p><p>hidroxitriptamina e noradrenalina. Entre eles, os peptídeos opióides e seus</p><p>receptores desempenham um papel fundamental na mediação da analgesia</p><p>por acupuntura. A liberação de peptídeos opióides evocados pela EA é</p><p>dependente da frequência. AE em 2 e 100 Hz induz a liberação de encefalina</p><p>e dinorfina na medula espinhal, respectivamente. De acordo com o efeito da</p><p>analgesia com morfina, a CCK antagoniza a analgesia da acupuntura.</p><p>Outras considerações associadas à analgesia por acupuntura incluem:</p><p>(1) Pe</p><p>squisa básica séria sobre '' analgesia por acupuntura '' começou no final da</p><p>década de 1960, quando a '' anestesia por acupuntura '' foi usada em</p><p>operações cirúrgicas na China. Os cientistas se dedicam a explicar esse</p><p>fenômeno misterioso. Apesar do fato de que a acupuntura pode induzir um</p><p>efeito analgésico, nenhuma evidência mostra que ela tenha qualquer efeito</p><p>anestésico. Estritamente falando, o termo "anestesia por acupuntura" é vago.</p><p>Na verdade, quando a acupuntura sozinha, sem drogas auxiliares, é realizada</p><p>para cirurgia, a eficácia não é satisfatória na maioria dos casos. Dado o</p><p>progresso na pesquisa da dor, está bem documentado que alguns</p><p>antagonistas e agonistas do receptor diminuem a transmissão da dor. Alguns</p><p>estudos indicaram que uma combinação de acupuntura e drogas adjuvantes</p><p>(antagonistas ou agonistas) pode fortalecer poderosamente a analgesia da</p><p>acupuntura ( Cao, 1997; Zhang et al., 2004b; Zhu et al., 1997a, b ) É, portanto,</p><p>concebível que o desenvolvimento de '' anestesia assistida por medicamento</p><p>de acupuntura '', acupuntura com medicamentos adjuvantes, pode ser uma</p><p>rota promissora para a cirurgia ( Han, 1997; Wu, 2005 )</p><p>(2) A a</p><p>cupuntura pode tratar eficazmente a dor crônica em pacientes. Em outras</p><p>palavras, o desenvolvimento da analgesia por acupuntura depende do</p><p>tratamento da dor crônica. No entanto, a maioria dos estudos anteriores</p><p>sobre analgesia por acupuntura enfocou a dor fisiológica em animais</p><p>normais e voluntários humanos. Evidências crescentes têm demonstrado que</p><p>os mecanismos subjacentes à dor patológica são muito mais complexos do</p><p>que a dor fisiológica ( Scholz e Woolf, 2007 ) Além disso, um experimento</p><p>notável revelou que os efeitos analgésicos da acupuntura em ratos normais e</p><p>em ratos com inflamação foram evidentemente diferentes ( Sekido et al., 2003</p><p>) Houve os chamados respondedores e não respondedores para analgesia</p><p>por acupuntura em ratos normais, enquanto todos aqueles com hiperalgesia</p><p>inflamatória foram respondedores e manifestaram analgesia por</p><p>acupuntura, sugerindo fortemente que diversos mecanismos estão por trás</p><p>da analgesia por acupuntura na dor fisiológica e patológica. Para explorar</p><p>substancialmente os mecanismos da analgesia por acupuntura, modelos</p><p>adequados de dor crônica devem ser selecionados para pesquisa.</p><p>(3) Os</p><p>resultados conflitantes da analgesia por acupuntura são provavelmente</p><p>atribuídos a várias condições experimentais (modelos de dor, MA ou EA,</p><p>pontos de acupuntura e profundidade de inserção). Por exemplo, os</p><p>parâmetros de corrente do EA (frequência, intensidade, duração e</p><p>polarização dos pulsos) diferem em diferentes estudos. Particularmente, a</p><p>intensidade da AE raramente é monitorada. Geralmente, quais tipos de fibras</p><p>nervosas aferentes foram excitadas era desconhecido na maioria dos</p><p>estudos anteriores, e esta pode ser uma razão importante para os resultados</p><p>conflitantes. Como tornar as condições experimentais o mais idênticas</p><p>possíveis terá um papel fundamental na pesquisa de analgesia por</p><p>acupuntura.</p><p>Reconhecimentos</p><p>O autor deseja agradecer à Profa. Cao por sua leitura crítica do manuscrito e</p><p>ao Sr. D. Zhou por ajudar a fazer as figuras. Este trabalho foi financiado por</p><p>doações do Programa Nacional de Pesquisa Básica (nº 2007CB5125 e</p><p>2006CB500807) da China.</p><p>Referências</p><p>Aanonsen, LM, Lei, S., Wilcox, GL, 1990. Excitatory amino acid receptors and</p><p>neurotransmissão nociceptiva na medula espinhal de ratos. Pain 41, 309–321. Grupo de</p><p>Anestesia por Acupuntura, 2º Laboratório do Instituto de Fisiologia de Xangai,</p><p>1976. Possível papel do núcleo caudado na analgesia por acupuntura. Queixo. Med.</p><p>J. 2, 148.</p><p>Grupo Coordenador de Anestesia para Acupuntura, Hospital Hua Shan de Shanghai First</p><p>Medical College, 1977. 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Fatores psicológicos</p><p>na analgesia por acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>357</p><p>358</p><p>358</p><p>358</p><p>358</p><p>359</p><p>359</p><p>359</p><p>359</p><p>360</p><p>360</p><p>360</p><p>360</p><p>361</p><p>362</p><p>363</p><p>363</p><p>363</p><p>363</p><p>365</p><p>365</p><p>365</p><p>366</p><p>366</p><p>366</p><p>366</p><p>366</p><p>366</p><p>367</p><p>367</p><p>367</p><p>367</p><p>367</p><p>367</p><p>367</p><p>368</p><p>369</p><p>2</p><p>2.1.</p><p>2.2.</p><p>3</p><p>3.1.</p><p>3.2.</p><p>3.3.</p><p>3.4.</p><p>3,5.</p><p>Funções</p><p>4.1.</p><p>Vias neurais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Áreas cerebrais</p><p>relevantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudos de imagem</p><p>funcional em analgesia por acupuntura. . . . . . de transmissores e</p><p>moduladores na analgesia por acupuntura. . . .</p><p>peptídeos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Peptídeos</p><p>opióides periféricos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Peptídeos</p><p>opióides centrais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Octapeptídeo</p><p>de colecistocinina (CCK-8). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5-hidroxitriptamina (5-</p><p>HT). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Noradrenalina</p><p>(NA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glutamato e seus</p><p>receptores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>g- Ácido amino-butírico (GABA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>4.6.1. Receptor GABAa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>4.6.2. Receptor GABAb. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Outras substâncias bioativas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Substância P (SP). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Angiotensina II (AII). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Somatostatina (SOM). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Arginina vasopressina (APV). . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Neurotensina (NT). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Dopamina (DA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Diversos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>5.1. Função glial na analgesia por acupuntura. . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>5,2 Possíveis mecanismos moleculares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Conclusões e considerações. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>4</p><p>Opióide</p><p>4.1.1.</p><p>4.1.2.</p><p>4.2.</p><p>4.3.</p><p>4,4.</p><p>4.5.</p><p>4,6.</p><p>4.7.</p><p>4.7.1.</p><p>4.7.2.</p><p>4.7.3.</p><p>4.7.4.</p><p>4.7.5.</p><p>4.7.6.</p><p>5</p><p>6</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>369</p><p>369</p><p>Reconhecimentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>1. Introdução</p><p>A acupuntura é uma arte de cura na medicina tradicional chinesa há mais de</p><p>2.000 anos. Vários distúrbios podem ser efetivamente curados com a inserção de</p><p>agulhas longas e finas em "pontos de acupuntura" (pontos de acupuntura)</p><p>específicos na pele do corpo do paciente. Além da China, a acupuntura se</p><p>espalhou para mais de 160 países e regiões. A Organização Mundial da Saúde</p><p>recomenda o uso de tratamento com acupuntura para 43 doenças. Uma vez que</p><p>a acupuntura foi proposta pelo consenso do NIH como uma intervenção</p><p>terapêutica da medicina complementar ( NIH, 1997 ), a eficácia da acupuntura</p><p>tornou-se mais aceita no mundo ocidental.</p><p>Entre as terapias de acupuntura, o efeito analgésico induzido por acupuntura</p><p>tem sido usado amplamente para aliviar diversas dores, particularmente a dor</p><p>crônica, e é denominado "analgesia por acupuntura". Considerando a terapia</p><p>clínica de acupuntura, é inevitável que fatores psicológicos estejam envolvidos na</p><p>analgesia. Se a analgesia da acupuntura tem uma base fisiológica ou é</p><p>simplesmente atribuível à hipnose ou a outros efeitos psicológicos, há muito</p><p>tempo é o foco da discussão. Consequentemente, cada vez mais atenção tem sido</p><p>dada à exploração dos mecanismos fisiológicos e bioquímicos subjacentes à</p><p>analgesia por acupuntura, particularmente os mecanismos cerebrais. Nas últimas</p><p>décadas, nossa compreensão de como o cérebro processa os sinais induzidos</p><p>pela acupuntura se desenvolveu rapidamente ( Cao, 2002; Carlsson, 2001; Chang,</p><p>1973,1980; Chung, 1989; Han e Terenius, 1982; Han, 1986, 1989, 2003; LeBars e</p><p>Willer, 2002; Mayer, 2000;</p><p>Pomeranz, 2001; Sims, 1997; Staud e Price, 2006; Takeshige, 1989; Vincent e</p><p>Richardson, 1986; Ulett, 1989; Ulett et al., 1998; Wang et al., 2008 ) Esta revisão</p><p>enfoca os mecanismos neuronais da analgesia da acupuntura. Com base nos</p><p>dados obtidos nas últimas décadas e no uso de novas técnicas multidisciplinares,</p><p>mais estudos sobre os mecanismos neurais subjacentes à analgesia por</p><p>acupuntura estão predominantemente interessados em substratos celulares e</p><p>moleculares e imagens funcionais do cérebro durante os últimos 10 anos. Os</p><p>principais avanços são: (1) diferenças individuais de analgesia por acupuntura</p><p>estão associadas a fatores genéticos herdados e à densidade de receptores CCK (</p><p>Chae et al., 2006; Lee et al., 2002; Wan et al., 2001 ) (2) As regiões cerebrais</p><p>associadas à analgesia de acupuntura identi fi cada em experimentos com</p><p>animais</p><p>ou</p><p>eletroacupuntura, mas não apenas diminui a causada pelo estresse de imobilização. Um</p><p>estudo c-fos. Neuroscience 78, 1059-1068.</p><p>Park, HJ, Lee, HS, Lee, HJ, Yoo, Y.-M., Lee, HJ, Kim, SA, Leem, K., Kim, H.-C., Seo, J.-</p><p>C., Kim, E.-H., Lim, S., Chung, J.-H., 2002. Decrease of the electroacupunctureinduced</p><p>analgesic effects in nuclear factor-kappa B1 knockout mice. Neurosci. Lett. 319, 141–144.</p><p>Pariente, J., White, P., Frackowiak, RS, Lewith, G., 2005. Expectativa e crença</p><p>modular os substratos neuronais da dor tratada pela acupuntura. 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Res. 27, 85-91 (em chinês, resumo em</p><p>inglês).</p><p>Neural mechanism underlying acupuncture analgesia</p><p>Introduction</p><p>Acupoint: trigger of acupuncture analgesia</p><p>Characteristics of acupuncture analgesia</p><p>Psychological factors in acupuncture analgesia</p><p>Peripheral mechanisms underlying acupuncture analgesia</p><p>Acupuncture-induced the ‘‘De-Qi’’ feeling</p><p>Origin from muscle contraction</p><p>Origin from connective tissue</p><p>Afferent nerve fibers activated by acupuncture</p><p>Electroacupuncture (EA)</p><p>Manual acupuncture (MA)</p><p>Central mechanisms underlying acupuncture analgesia</p><p>Acupuncture analgesia as a result of sensory interaction</p><p>Spinal segmental mechanisms: the functional specificity of acupoints</p><p>Neural pathways</p><p>Relevant brain areas</p><p>Functional imaging studies in acupuncture analgesia</p><p>Roles of transmitters and modulators in acupuncture analgesia</p><p>Opioid peptides</p><p>Peripheral opioid peptides</p><p>Central opioid peptides</p><p>Cholecystokinin octapeptide (CCK-8)</p><p>5-Hydroxytryptamine (5-HT)</p><p>Noradrenalin (NA)</p><p>Glutamate and its receptors</p><p>&gamma;-Amino-butyric acid</p><p>(GABA)</p><p>GABAa receptor</p><p>GABAb receptor</p><p>Other bioactive substances</p><p>Substance P (SP)</p><p>Angiotensin II (AII)</p><p>Somatostatin (SOM)</p><p>Arginine vasopressin (APV)</p><p>Neurotensin (NT)</p><p>Dopamine (DA)</p><p>Miscellaneous</p><p>Glial function in acupuncture analgesia</p><p>Possible molecular mechanisms</p><p>Conclusions and consideration</p><p>Acknowledgements</p><p>References</p><p>foram confirmadas e posteriormente exploradas no cérebro humano por</p><p>meio de ressonância magnética funcional (fMRI) e tomografia por emissão de</p><p>pósitrons (PET) (ver Seção 3,5 ) Algumas regiões do cérebro foram ativadas e</p><p>desativadas, quando o tratamento com acupuntura invocou a sensação de</p><p>acupuntura '' De-Qi '' associada à eficiência da analgesia por acupuntura (ver</p><p>Seção 1,1 ) (3) A analgesia de AE dependente de frequência é mediada pelos</p><p>diferentes subtipos de receptores opióides (ver Seção</p><p>4.1.2 ) (4) Tanto a liberação de CCK quanto a densidade de receptores CCK estão</p><p>intimamente associadas à sensibilidade individual à acupuntura. (5) EA e NMDA</p><p>ou antagonistas do receptor AMPA / KA têm uma ação antinociceptiva sinérgica</p><p>contra a dor inflamatória. (6) A IA e a interrupção da função glial suprimem</p><p>sinergicamente a dor inflamatória. A analgesia da IA está provavelmente</p><p>associada à sua contra-regulação para a medula espinhal</p><p>Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375 357</p><p>ativação glial (ver seção 5,1 ) (7) Vias de sinal mediadas por PTX-proteína Gi / o,</p><p>receptor opioide e MAP quinase, bem como os eventos a jusante NF- k B, c-fos e c-</p><p>jun desempenham papéis importantes na analgesia da IA (ver Seção 5,2 )</p><p>1.1. Acuponto: gatilho de analgesia de acupuntura</p><p>Os pontos de acupuntura usados por acupunturistas são baseados na antiga teoria dos</p><p>meridianos, na qual os meridianos são chamados de canais '' Jing '' e seus ramos '' Luo '', onde</p><p>361 pontos de acupuntura estão localizados. Os meridianos são considerados um sistema de</p><p>rede para conectar pontos de acupuntura por meio do chamado fluxo de '' Qi '' (energia) nos</p><p>meridianos. Com base nessa teoria, os acupunturistas tradicionais consideram que a dor é</p><p>atribuída a um bloqueio dos meridianos induzido por doença. Portanto, quando o bloqueio é</p><p>eliminado pela acupuntura, isso provoca um fluxo suave de "Qi" nos meridianos e a dor é</p><p>aliviada. No entanto, nenhuma evidência convincente mostra a existência de novas estruturas</p><p>servindo como as bases anatômicas dos meridianos, embora estudos relacionados tenham sido</p><p>realizados. Dado que a teoria dos meridianos tem sido usada efetivamente para o tratamento na</p><p>medicina tradicional chinesa, é concebível que os meridianos possam ser um conceito funcional,</p><p>mas não anatômico, que inclui um somatório de múltiplas funções fisiológicas, incluindo as</p><p>nervosas, circulatórias, endócrinas e sistemas imunológicos. É bem sabido que o conceito de</p><p>constelação há muito desempenha um papel importante na astronomia e na navegação. O</p><p>sistema de meridianos pode se assemelhar ao conceito de constelação em que linhas fictícias</p><p>(canais) ligam várias estrelas (pontos de acupuntura). É bem sabido que o conceito de</p><p>constelação há muito desempenha um papel importante na astronomia e na navegação. O</p><p>sistema de meridianos pode se assemelhar ao conceito de constelação em que linhas fictícias</p><p>(canais) ligam várias estrelas (pontos de acupuntura). É bem sabido que o conceito de</p><p>constelação há muito desempenha um papel importante na astronomia e na navegação. O</p><p>sistema de meridianos pode se assemelhar ao conceito de constelação em que linhas fictícias</p><p>(canais) ligam várias estrelas (pontos de acupuntura).</p><p>Os acupunturistas tradicionais enfatizam notavelmente a "sensação de</p><p>agulhamento" na prática clínica. Parece que a analgesia da acupuntura se</p><p>manifesta apenas quando uma sensação intrincada ocorre nos pacientes após a</p><p>manipulação da acupuntura ( Hui et al., 2005; Haker e Lundeberg, 1990;</p><p>Pomeranz, 1989 ) Essa sensação especial é descrita como dor, dormência, peso e</p><p>distensão no tecido profundo abaixo do ponto de acupuntura. Paralelamente, há</p><p>um sentimento local nos dedos do acupunturista, o chamado '' De-Qi ''. O</p><p>acupunturista sente o puxão e aumenta a resistência a movimentos posteriores</p><p>da agulha inserida, que é semelhante ao de um pescador quando um peixe</p><p>morde a isca ( Kong et al., 2005; Langevin et al., 2001; MacPherson e Asghar, 2006</p><p>) Uma observação clínica mostrou que as agulhas de acupuntura inseridas nos</p><p>membros inferiores não produzem essa sensação de '' De-Qi '' ou têm qualquer</p><p>efeito analgésico na parte superior do corpo em pacientes paraplégicos ( Cao,</p><p>2002 ) Conseqüentemente, grande atenção foi dada primeiro ao envolvimento</p><p>das funções sensoriais somáticas do sistema nervoso na analgesia por</p><p>acupuntura e na inervação dos pontos de acupuntura. Há um total de 361 pontos</p><p>de acupuntura na pele do corpo humano. Na década de 1970, um elegante</p><p>estudo morfológico mostrou as relações topográficas entre 324 pontos de</p><p>acupuntura de 12 meridianos, bem como o meridiano Ren ( Zhou et al., 1979, no</p><p>prelo ) Por meio da opografia, eles observaram a inervação dos diferentes tecidos</p><p>sob os pontos de acupuntura, incluindo epiderme, derme, tecido subcutâneo,</p><p>órgãos musculares e tendinosos em 8 cadáveres adultos, 49 extremidades</p><p>descoladas e 24 extremidades inferiores. Verificou-se que de 324 pontos de</p><p>acupuntura localizados nos meridianos, 323 exibiam uma rica inervação</p><p>principalmente nos tecidos profundos, indicando claramente que os pontos de</p><p>acupuntura em todos os meridianos eram inervados por nervos periféricos. Um</p><p>estudo recente indicou uma diminuição significativa do número e da densidade</p><p>das estruturas nervosas subcutâneas em comparação com pontos não-</p><p>acupuntura em humanos ( Wick et al., 2007 ) Infelizmente, sua observação foi</p><p>limitada apenas aos pontos de acupuntura na pele. Ele demonstrou que as fibras</p><p>aferentes que inervam a pele não são importantes na mediação dos sinais de</p><p>acupuntura ( Chiang et al., 1973; Han et al., 1983; Shen et al., 1973 )</p><p>Para rastrear ainda mais a inervação de pontos de acupuntura, um estudo</p><p>recente explorou a distribuição de terminações nervosas aferentes com pontos</p><p>de acupuntura no membro posterior do rato, à luz do fato de que a localização</p><p>desses pontos de acupuntura é anatomicamente idêntica à dos humanos ( Li et</p><p>al., 2004 ) Ao combinar gravações de fibra única com extravasamento de azul de</p><p>Evans, a localização dos campos receptivos (RFs) para cada unidade identificada</p><p>registrada foi marcada em diagramas em escala do membro posterior. O</p><p>extravasamento de azul de Evans induzido por estimulação antidrômica nociva foi</p><p>usado para mapear os FRs das fibras C na pele ou nos músculos. Os RFs foram</p><p>concentrados nos locais dos pontos de acupuntura ou ao longo da órbita dos</p><p>canais dos meridianos, indicando que a distribuição dos RFs para as fibras A e C</p><p>está intimamente associada aos pontos de acupuntura. Da mesma forma, a</p><p>maioria dos receptores sensoriais profundos está localizada em pontos de</p><p>acupuntura no músculo. Portanto, os autores presumiram que os pontos de</p><p>acupuntura em humanos podem ser complexos de músculo excitável / nervo</p><p>cutâneo com uma alta densidade de terminações nervosas ( Li et al., 2004 )</p><p>1.2. Características da analgesia por acupuntura</p><p>(1) Du</p><p>as manipulações de acupuntura são clinicamente usadas: manipulação</p><p>manual (MA) e acupuntura elétrica (EA). No MA, a agulha de acupuntura é</p><p>inserida no ponto de acupuntura e torcida para cima e para baixo com a</p><p>mão; isso é comumente usado por acupunturistas tradicionais. Na EA, a</p><p>corrente estimulante é fornecida aos pontos de acupuntura por meio das</p><p>agulhas conectadas a um estimulador elétrico. Em vez da inserção de agulhas</p><p>de acupuntura, um eletrodo de superfície na pele sobre o ponto de</p><p>acupuntura também é descrito como EA. Mas é diferente da estimulação</p><p>elétrica nervosa transcutânea (TENS). Os eletrodos de superfície de TENS são</p><p>aplicados na pele da região da dor, em vez de pontos de acupuntura.</p><p>(2) A s</p><p>ensação intrincada induzida pela acupuntura (dor, dormência, peso e</p><p>distensão) no tecido profundo abaixo do ponto de acupuntura é essencial</p><p>para a analgesia da acupuntura.</p><p>(3) Ap</p><p>ós a aplicação da acupuntura, o limiar da dor aumenta gradualmente em</p><p>humanos e animais, indicando um atraso no desenvolvimento da analgesia</p><p>por acupuntura.</p><p>Além disso, há um efeito analgésico de longa duração após</p><p>o término da estimulação da acupuntura ( Cui et al., 2005; Chiang et al., 1973;</p><p>Han et al., 1983; Mayer et al., 1977; Pomeranz e Chiu, 1976; Grupo de</p><p>Pesquisa, 1973 ) O limiar de dor à iontoforese de potássio em oito pontos</p><p>distribuídos na cabeça, tórax, costas, abdômen e perna foi bastante estável</p><p>durante um período de mais de 100 minutos em voluntários. A manipulação</p><p>da acupuntura no ponto de acupuntura '' Hegu '' (LI-4) gradualmente</p><p>produziu um aumento no limiar de dor com um pico de aumento ocorrendo</p><p>20–40 minutos após a inserção da agulha e persistiu por mais de 30 minutos</p><p>após a retirada da agulha. A injeção de procaína a 2% em LI-4 pouco antes da</p><p>acupuntura não produziu sensação local nem efeito analgésico ( Figura 1 ) (</p><p>Chiang et al., 1973; Farber et al., 1997; Han et al., 1983; ResearchGroup, 1973</p><p>) Em um estudo recente com indivíduos saudáveis, os limiares térmicos</p><p>basais (sensações de frio e calor e dor de frio e calor) foram medidos nos</p><p>aspectos mediais de ambas as extremidades inferiores. Cinco segundos de</p><p>dor quente (HP) foram administrados aos locais de teste e os escores</p><p>correspondentes na escala analógica visual da dor (VAS) foram registrados.</p><p>Trinta segundos de EA (5 Hz, 6 V) foram administrados via '' Yinbai '' (SP1) e ''</p><p>Dadun '' (LR1) nas extremidades inferiores esquerdas. Os limiares de</p><p>aquecimento de ambas as panturrilhas mediais aumentaram</p><p>significativamente ( p</p><p>sensação de</p><p>agulhamento (De-Qi) e reações autonômicas durante o giro da agulha, em</p><p>comparação com indivíduos normais. Outro paciente não teve sensação de dor na</p><p>pele nem a sensação de necessidade ( Xu et al., 1984 ) No primeiro caso, era</p><p>provável que a função dos terminais aferentes que inervam os tecidos profundos</p><p>pudesse ser normal e a sensação profunda fosse parcialmente retida. Portanto,</p><p>os receptores do tipo polimodal ativados por acupuntura em tecidos profundos</p><p>(principalmente músculos) podem estar envolvidos na indução da sensação de</p><p>agulhamento (De-Qi).</p><p>Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375 359</p><p>2.1.2. Origem do tecido conjuntivo</p><p>Recentemente, uma hipótese desafiadora foi levantada para explicar o</p><p>mecanismo periférico subjacente '' De-Qi '' ( Langevin et al.,</p><p>2001, 2002 ) É relatado que a preensão da agulha se deve ao acoplamento</p><p>mecânico entre a agulha e o tecido conjuntivo, com o enrolamento do tecido ao</p><p>redor da agulha durante a rotação. O enrolamento pode permitir que os</p><p>movimentos da agulha forneçam um sinal mecânico ao tecido e pode ser a chave</p><p>para o mecanismo terapêutico da acupuntura. Em apoio a essa noção, um estudo</p><p>recente descobriu que a acupuntura no ST-36 induziu analgesia significativa e</p><p>aumentou a degranulação dos mastócitos. Depois que os mastócitos foram</p><p>destruídos farmacologicamente pela injeção de cromoglicato dissódico na área de</p><p>acupuntura, a analgesia foi enfraquecida, sugerindo um papel importante dos</p><p>mastócitos no tecido conjuntivo na analgesia por acupuntura ( Zhang et al., 2007a</p><p>)</p><p>2.2. Fibras nervosas aferentes ativadas por acupuntura</p><p>Dado que a agulha de acupuntura é um estímulo sensorial físico, a</p><p>intensidade, frequência, duração e intervalo entre os estímulos influenciam</p><p>diretamente o tipo de receptores ativados. Evidências crescentes revelaram que</p><p>os tipos de fibras nervosas aferentes ativadas pela acupuntura são diversos,</p><p>dependendo dos diferentes métodos de manipulação da acupuntura e das</p><p>diferenças individuais na sensibilização à acupuntura.</p><p>2.2.1. Eletroacupuntura (EA)</p><p>A corrente estimulante em vários parâmetros aplicados aos pontos de</p><p>acupuntura por meio de agulhas de acupuntura pode produzir efeitos</p><p>analgésicos bilaterais em seres humanos e animais experimentais ( Han et al.,</p><p>1983; Kim et al., 2000; Lao et al., 2004; Takakura et al., 1995 ) É comumente aceito</p><p>que analgesia persistente pode ser provocada apenas quando intensidades</p><p>relativamente altas com durações de pulso mais longas são usadas ( Romita et al.,</p><p>1997 ) Desde a década de 1970, é controverso quais tipos de fibras aferentes</p><p>medeiam a analgesia da IA. O pomo da discórdia é se os aferentes do tipo C estão</p><p>envolvidos ( Hu, 1979; Liu et al., 1986, 1990 ) Em estudos eletrofisiológicos,</p><p>comportamentais de animais e experimentais em humanos, linhas de evidência</p><p>demonstram que a corrente elétrica por meio de agulhas de acupuntura em</p><p>intensidades suficientes para excitar A b- tipo aferentes (grupo</p><p>II) é capaz de produzir analgesia ( Chung et al., 1984; Levine et al., 1976; Lu et al.,</p><p>1979; Toda e Ichioka, 1978; Toda, 2002; Pomeranz e Paley, 1979; Wu et al., 1974 )</p><p>Mas a excitação de algum A d- tipo aferentes (grupo III) induz uma analgesia</p><p>mais potente ( Kawakita e Funakoshi, 1982; Leung et al., 2005; Wu et al., 1974 ) Os</p><p>primeiros estudos eletrofisiológicos mostraram que a EA ativando todo o</p><p>espectro de aferentes do tipo A induziu uma inibição mais forte de respostas</p><p>nociceptivas em neurônios do corno dorsal espinhal de gatos do que apenas</p><p>excitando A b fibras ( Pomeranz e Paley, 1979; Wu et al., 1974 ) Da mesma forma,</p><p>havia uma correlação significativa entre a amplitude de A b fibras nos potenciais</p><p>de ação compostos eliciados pela estimulação EA e o grau de supressão do</p><p>reflexo da abertura da mandíbula induzido por estimulação nociva no rato ( Toda,</p><p>2002 ) Quando a intensidade da corrente EA excita parcialmente A d</p><p>fibras aferentes, a sensação induzida por EA em humanos é aceitável, até mesmo</p><p>confortável para alguns ( Shao et al., 1979 )</p><p>No entanto, usando o método eletrofisiológico de colisão, quando o ST-36 foi</p><p>estimulado por EA, os pesquisadores descobriram que a amplitude da onda C</p><p>antidrômica do potencial de ação composto no nervo fibular (que inerva o ST-36)</p><p>foi claramente diminuída devido à colisão com a estimulação ortdrômica EA,</p><p>sugerindo excitação de algumas fibras C ( Liu et al., 1990 ) Se os aferentes C</p><p>desempenham um papel importante na analgesia da IA, a degeneração das fibras</p><p>C aferentes primárias a preveniria ou reduziria. Dado que cerca de 90% das fibras</p><p>amielínicas são destruídas por neonatos</p><p>tratamento com capsaicina (50 mg / kg) em ratos ( Nagy, 1982 ), o mesmo</p><p>tratamento foi usado para testar o efeito sobre a analgesia de EA no rato ( Zhu et</p><p>al., 1990b ) Nos ratos tratados com capsaicina, a analgesia da IA foi</p><p>significativamente reduzida em comparação com o grupo controle. Além disso,</p><p>quando a condução em A b- e A d- as fibras do tipo foram bloqueadas, a</p><p>analgesia de IA ainda permaneceu no rato, sugerindo o envolvimento de</p><p>aferentes do tipo C na analgesia de IA. No entanto, resultados conflitantes foram</p><p>relatados ( Pan et al., 1997; Uchida et al., 2003 ) Em ratos normais, 45–50% dos</p><p>neurônios DRG exibem imunorreatividade para TRPV1. Após a degeneração das</p><p>fibras aferentes C pelo tratamento com capsaicina neonatal, todos esses</p><p>neurônios desaparecem dos DRGs. A expressão de Fos no corno dorsal após a</p><p>injeção de formalina na pata traseira foi severamente atenuada pelo tratamento</p><p>com capsaicina neonatal. No entanto, a expressão de Fos após EA para as</p><p>almofadas da hindpawwas não foi afetada pelo mesmo tratamento. Esses</p><p>resultados sugerem que a EA induz a expressão de Fos em neurônios do corno</p><p>dorsal por meio de aferentes insensíveis à capsaicina, presumivelmente A d em</p><p>vez de aferentes C, independentemente do bloqueio da expressão de Fos nos</p><p>núcleos paraventriculares, arqueados e outros hipotalâmicos por tratamento com</p><p>capsaicina neonatal ( Pan et al., 1997 )</p><p>As observações clínicas parecem apoiar a noção do envolvimento da fibra C</p><p>na analgesia de EA em experimentos com animais ( Bing et al., 1990; Chung et al.,</p><p>1984 ) Em pacientes com siringomielia, quando a comissura anterior da medula</p><p>espinhal está danificada, os déficits de sensação de dor e temperatura são</p><p>acompanhados por efeitos reduzidos ou abolidos da acupuntura e sensação de</p><p>acupuntura ( Cao, 2002 ) Mas então, deve ser apontado, a excitação das fibras C</p><p>por fortes pulsos elétricos síncronos irá inevitavelmente provocar uma dor</p><p>insuportável na prática clínica. A forte intensidade da IA, portanto, não é</p><p>adequada para analgesia em pacientes.</p><p>Eletrodos de superfície na pele sobre um ponto de acupuntura em vez da</p><p>inserção de agulhas de acupuntura (tipo EA) é semelhante à estimulação elétrica</p><p>nervosa transcutânea (TENS), mas as diferenças estão na localização dos</p><p>eletrodos de superfície e intensidade e frequência de estimulação. Quando a</p><p>estimulação de superfície semelhante à EA é fornecida à pele sobre pontos de</p><p>acupuntura em baixa frequência e alta intensidade de cinco a oito vezes o limiar</p><p>sensorial, fortes contrações musculares são evocadas e o limiar experimental de</p><p>dor de dente aumenta ( Andersson e Holmgren, 1975 ) Além disso, a TENS é</p><p>administrada no local da dor com alta frequência e baixa intensidade ( Chan e</p><p>Tsang, 1987; Lundeberg, 1984 ) Os tipos de fibras aferentes ativadas por</p><p>eletrodos de superfície nos pontos de acupuntura correspondem aos da EA.</p><p>Excitação de A b fibras (grupo II) e alguns A d fibras (grupo III) está envolvido na</p><p>analgesia ( Han, 2003 )</p><p>Os resultados conflitantes podem ser decorrentes da variedade de</p><p>parâmetros de estimulação usados, como pulsos bifásicos quadrados de duração</p><p>variável, breves pulsos monofásicos e diferentes frequências e intensidades.</p><p>2.2.2. Acupuntura manual (MA)</p><p>Um estudo experimental inicial revelou que o ponto de acupuntura de Heegu</p><p>(LI-4) aumentou</p><p>o limiar de dor em voluntários ( Chiang et al., 1973 ) O bloqueio</p><p>dos ramos cutâneos do nervo radial que inervam a pele em LI-4 pela procaína não</p><p>alterou o aumento induzido por acupuntura no limiar de dor, enquanto o</p><p>bloqueio dos nervos musculares, ramos profundos do nervo ulnar e os músculos</p><p>que inervam o nervo mediano em LI -4 aboliu completamente a analgesia da</p><p>acupuntura, sugerindo ativação das fibras aferentes predominantemente do</p><p>músculo.</p><p>Como mencionado acima, a sensação de '' De-Qi '' é essencial para induzir</p><p>analgesia. Para obter a sensação de '' De-Qi '', agulhas de acupuntura são</p><p>repetidamente penetradas para cima e para baixo em diferentes direções, de</p><p>modo que as fibras musculares abaixo dos pontos de acupuntura sejam expostas</p><p>a forte estimulação mecânica e até mesmo a lesões. Consequentemente, os tipos</p><p>de aferentes ativados pelo MA dependem da intensidade do estímulo (leve ou</p><p>forte) e da duração da manipulação. Fibras tipo A são</p><p>360 Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375</p><p>ativado principalmente quando a estimulação suave induz a sensação de '' De-Qi</p><p>''. No entanto, quando as agulhas são torcidas para cima e para baixo</p><p>repetidamente, os tecidos profundos, principalmente os músculos, são lesados</p><p>localmente; Mediadores pró-inflamatórios, como histamina, bradicinina, PGE2, 5-</p><p>HT e ATP, são liberados e excitam os nociceptores direta ou indiretamente (</p><p>Boucher et al., 2000; Meyer et al., 2005 ) É, portanto, concebível que as fibras do</p><p>tipo C estejam envolvidas na analgesia induzida por AM. Estudos experimentais</p><p>no gato fornecem suporte convincente para esta visão ( Wei et al., 1973, 1976,</p><p>1978 ) Por meio do registro de fibra única do nervo fibular profundo que inerva o</p><p>músculo tibial anterior, onde o ST-36 está localizado no gato, após a penetração</p><p>da agulha no músculo tibial anterior com a mão, a queima de um aferente do tipo</p><p>C persistiu por um período prolongado. Usando bloqueio seletivo de condução</p><p>em A d- e aferentes do tipo C, aplicando capsaicina aos nervos ciáticos bilaterais,</p><p>os pesquisadores descobriram que a analgesia induzida por MA foi</p><p>completamente abolida no rato. A mediação da analgesia por fibra do tipo C em</p><p>MA parece ser semelhante àquela evocada pelo chamado controle inibitório</p><p>nocivo difuso (DNIC), que é mediado por A d- e aferentes tipo C ( Bing et al.,</p><p>1990; Okada et al., 1996; Zhu et al., 2004a ) Clinicamente, a sensação de</p><p>acupuntura permanece por várias horas a até mesmo alguns dias após a retirada</p><p>das agulhas de acupuntura, apoiando o grande envolvimento dos aferentes do</p><p>tipo C na analgesia da acupuntura.</p><p>Tomados em conjunto, os mecanismos aferentes periféricos subjacentes à</p><p>analgesia por acupuntura produzida por EA e MA são homólogos, mas existem</p><p>algumas diferenças. A maioria dos estudos indica que A b / d- os aferentes do</p><p>tipo medeiam preferencialmente a analgesia da AE, ao passo que todos os tipos,</p><p>particularmente os aferentes do tipo C, medeiam preferencialmente a analgesia</p><p>do MA. Por conseguinte, quando EA e MA são usados simultaneamente, há</p><p>analgesia mais potente do que quando apenas uma é aplicada ( Kim et al., 2000 )</p><p>3. Mecanismos centrais subjacentes à analgesia de acupuntura</p><p>3.1. Analgesia de acupuntura como resultado de interação sensorial</p><p>Uma das características da analgesia por acupuntura é que ela dura muito</p><p>após a cessação da estimulação do agulhamento, sugerindo o envolvimento da</p><p>somação central. Em geral, a dor pode ser aliviada por vários procedimentos,</p><p>como acupuntura, pressão forte, vibração e aquecimento, bem como ruído</p><p>branco e cintilação. Conseqüentemente, considera-se que um tipo de sensação</p><p>pode ser suprimido por outro tipo. É bem sabido que muitas áreas do SNC,</p><p>particularmente a formação reticular, recebem uma convergência de impulsos</p><p>heterossensoriais de várias fontes. Com base nesses fatos, Chang (1973) levantou</p><p>um postulado fascinante de que, sob certas condições, qualquer entrada</p><p>sensorial inócua pode ter alguns efeitos inibitórios sobre a dor, mas os impulsos</p><p>sensoriais característicos produzidos pela acupuntura provavelmente são os mais</p><p>eficazes. Um grande corpo de evidências nos capítulos seguintes mostra que a</p><p>analgesia de acupuntura é essencialmente uma manifestação de processos</p><p>integrativos em diferentes níveis do SNC entre os impulsos aferentes das regiões</p><p>de dor e os impulsos dos pontos de acupuntura ( Chang, 1973,1980; Du e Zhao,</p><p>1976; Kerr et al., 1978; Liu et al., 1986; Liu e Wang, 1988; Pomeranz e Cheng, 1979;</p><p>Shen et al., 1975; Takeshige et al., 1993; Wu et al., 1974 )</p><p>3.2. Mecanismos segmentares da coluna: a especificidade funcional dos pontos de</p><p>acupuntura</p><p>Clinicamente, os diferentes pontos de acupuntura são selecionados de acordo</p><p>com a terapia. Os acupunturistas tradicionais enfatizam a especificidade funcional</p><p>dos pontos de acupuntura de acordo com a teoria dos meridianos. Um princípio</p><p>geral é quando os locais de dor estão localizados na parte superior do corpo,</p><p>como cabeça, pescoço e braço, os pontos de acupuntura nos braços estão</p><p>geralmente usado para tratamento, enquanto os pontos de acupuntura nas</p><p>pernas são usados para aliviar dores na parte inferior do corpo, como ciática e</p><p>dor abdominal. Consequentemente, é consistente com o princípio da inervação</p><p>segmentar espinhal na neurofisiologia moderna. Os segmentos do corpo</p><p>compreendem dermátomos, miotomos, esclerótomos e viscerótomos, nos quais</p><p>o mesmo nível de inervação e entrada sensorial entra no corno dorsal espinhal.</p><p>As descobertas de um experimento eletrofisiológico fornecem um forte suporte</p><p>para essa visão. A inibição das respostas nociceptivas, que foram evocadas por</p><p>estimulação térmica nociva à pata traseira do gato, nos neurônios do corno</p><p>dorsal espinhal era mais poderosa quando os pontos de acupuntura estavam</p><p>localizados nas mesmas regiões de inervação segmentar, como '' Zusanli '' (ST-36)</p><p>do que aquela aqueles em segmentos espinhais remotos, como '' Hegu '' (LI-4).</p><p>Wu et al., 1974 ) Resultados semelhantes foram obtidos quando a</p><p>eletroacupuntura em ST-36 diminuiu a expressão de Fos no corno superficial</p><p>dorsal da medula espinhal por estimulação térmica nociva à pata traseira em um</p><p>modelo de rato de dor neuropática ( Dai et al., 2001 ) Como resultado,</p><p>acreditamos que a relação segmentar espinhal entre o local da dor e os pontos de</p><p>acupuntura está parcialmente subjacente à sua especificidade funcional dos</p><p>pontos de acupuntura ( Bing et al., 1991a ) Apesar da importância do princípio</p><p>segmentar da coluna, muitos pontos de acupuntura distantes dos locais de dor</p><p>são eficientes para aliviar a dor ( Bing et al., 1990; Wu et al., 1974; Zhu et al., 2004a</p><p>)</p><p>A análise do mecanismo sináptico sugere o envolvimento da inibição pré e</p><p>pós-sináptica na inibição induzida por EA de respostas nociceptivas em neurônios</p><p>espinhais. O tamanho do potencial do composto antidrômico do nervo sural</p><p>evocado por um estímulo de teste foi medido como um índice de excitabilidade</p><p>terminal aferente mediando a inibição pré-sináptica ( Rudomin, 1999 ) Usando</p><p>este método ( Fung e Chan, 1976; Li et al., 1993 ), os pesquisadores descobriram</p><p>que a estimulação EA em '' Huantiao '' (GB 30) e '' Yanglingquan '' (GB</p><p>34) ou '' Zusanli '' (ST-36) induziu aumento significativo das ondas C antidrômicas</p><p>do nervo sural por forte estimulação elétrica, sugerindo que o aumento da</p><p>despolarização induzida por EA em terminais C-aferentes primários pré-sinápticos</p><p>resultou na inibição da liberação de transmissores, como substância P e</p><p>glutamato, de terminais. Além disso, EA em ST-36 foi capaz de inibir impulsos</p><p>induzidos por estimulação nociva de fibras únicas da raiz dorsal mediados pelo</p><p>nervo simpático ( Hu et al., 1982 ) Além disso, a estimulação de EA em ST-36</p><p>produziu potenciais pós-sinápticos inibitórios (IPSPs) e uma hiperpolarização de</p><p>membrana de longa duração em neurônios nociceptivos do corno dorsal</p><p>espinhal, resultando na inibição de respostas nociceptivas por aquecimento</p><p>nocivo</p><p>à pata traseira do gato. Isso sugere um possível envolvimento da inibição</p><p>pós-sináptica na analgesia de EA ( Wu et al., 1978 )</p><p>3.3. Vias neurais</p><p>As principais vias ascendentes e descendentes da dor são bem documentadas</p><p>( Millan, 1999, 2002 ) Existem duas vias ascendentes principais da dor: o trato</p><p>espinoparabraquial e o trato espinotalâmico. O primeiro origina-se do corno</p><p>dorsal superficial na medula espinhal e se projeta para o núcleo parabraquial</p><p>conectando-se às áreas do cérebro envolvidas principalmente no processamento</p><p>da emoção da dor, enquanto o último se origina no corno dorsal superficial e</p><p>profundo e se projeta para o tálamo conectando-se às áreas corticais envolvido</p><p>na discriminação sensorial e na emoção da dor. Observações clínicas e estudos</p><p>experimentais sugerem que as vias dos sinais da acupuntura estão entrelaçadas</p><p>com as vias da dor. Como mostrado em Figura 2 , a convergência de impulsos</p><p>originados de locais de dor e pontos de acupuntura ocorrem no corno dorsal</p><p>espinhal e tálamo medial (como o núcleo parafascicular, Pf), onde</p><p>Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375 361</p><p>Figura 2. Circuito central putativo subjacente à analgesia de acupuntura. Os núcleos fundamentais estão envolvidos no processamento de sinais de pontos de acupuntura. Os sinais de acupuntura dos</p><p>pontos de acupuntura conduzem ao cérebro através do funículo ventrolateral (VLF) para ativar e desativar os diferentes núcleos e região. Abreviações: CN, núcleo Caudate; Arco, núcleo arqueado; Pf,</p><p>núcleo parafascicularis; Hab, núcleo habenular; PAG, cinza periaquedutal; NRM, núcleo magno da rafe. Seta sólida: entrada excitatória; seta aberta: entrada inibitória.</p><p>ocorre integração de dois tipos de impulsos. Por exemplo, os axônios dos</p><p>neurônios Cd e NRM se projetam para os neurônios sensíveis à dor no Pf. A</p><p>atividade dos neurônios Cd e NRM pela EA inibe significativamente as respostas</p><p>nociceptivas no Pf, resultando no efeito analgésico.</p><p>Linhas de observação clínica fornecem evidências cruciais para a</p><p>compreensão das vias de analgesia por acupuntura ( Cao, 2002 ) Alguns pacientes</p><p>que sofrem de tabes dosalis envolvendo a coluna posterior, paralisia infantil e</p><p>esclerose lateral amiotrófica, que representam um déficit de sensação profunda</p><p>ou degeneração dos neurônios motores espinhais, ainda retêm a sensação de ''</p><p>De-Qi '' em todos os pontos de acupuntura afetados. Em comparação com a</p><p>sensação de longa duração em indivíduos normais, a sensação de '' De-Qi ''</p><p>desapareceu rapidamente após cessar a estimulação da acupuntura. No entanto,</p><p>os pacientes com siringomielia envolvendo a comissura anterior e o corno</p><p>posterior da medula espinhal não apenas apresentavam dor e déficits de</p><p>temperatura, mas sua sensação de acupuntura estava acentuadamente</p><p>enfraquecida ou completamente abolida nos pontos de acupuntura relacionados.</p><p>Para testar essas observações clínicas, estudos experimentais foram feitos. As</p><p>seções das colunas dorsais da coluna vertebral não afetaram a inibição induzida</p><p>pela estimulação da acupuntura de respostas nociceptivas em neurônios</p><p>talâmicos. O aumento induzido por acupuntura no limiar de dor ao aquecimento</p><p>nocivo foi semelhante em animais cronicamente dorsal cordotomizados e</p><p>intactos. No entanto, com a seção unilateral da parte ventral de dois</p><p>terços do funículo lateral espinhal nos segmentos T 12- eu 1, a analgesia induzida</p><p>pela estimulação de pontos de acupuntura localizados no</p><p>contralateral, mas não ipsilateral, a perna foi quase abolida ( Chiang et al., 1975 )</p><p>Coletivamente, esses dados sugerem que os impulsos dos pontos de acupuntura</p><p>ascendem principalmente através do funículo ventrolateral, que é a via espinhal</p><p>da sensação de dor e temperatura.</p><p>3.4. Áreas cerebrais relevantes</p><p>No século 20, o sistema inibitório descendente endógeno no SNC foi uma das</p><p>descobertas mais valiosas em</p><p>compreensão da dor ( Fields et al., 2005 ) O sistema inibitório descendente</p><p>consiste em muitas regiões cerebrais, como a medula ventromedial rostral (RVM)</p><p>(principalmente núcleo magno da rafe, NRM), cinza periaquedutal (PAG), locus</p><p>coeruleus (LC) e núcleo arqueado (Arc). Curiosamente, de acordo com a analgesia</p><p>opiácea e a analgesia induzida por estimulação cerebral, esse sistema</p><p>desempenha um papel vital no processamento da analgesia por acupuntura. Um</p><p>estudo anterior mostrou que quando o funículo lateral dorsal da medula espinhal</p><p>foi seccionado</p><p>em T 2-3, analgesia por EA em '' Zusanli '' (ST-36) na perna traseira foi diminuída ou</p><p>abolida no gato, indicando a participação do</p><p>sistema inibitório descendente na analgesia de acupuntura ( Hu et al., 1980; Shen</p><p>et al., 1974, 1975, 1978 ) Posteriormente, estudos de lesões cerebrais revelaram</p><p>ainda que a fonte de inibição descendente é predominantemente atribuída ao</p><p>NRM e suas estruturas adjacentes ( Du e Zhao, 1975, 1976 ) Um relatório recente</p><p>mostrou que a EA em Huantiao (GB30) inibiu significativamente a expressão de</p><p>Fos nas lâminas I – II da medula espinhal em ratos sham-operados, mas não</p><p>naqueles com lesões funículo dorsolateral ( Li et al., 2007 )</p><p>Nas últimas décadas, por meio de várias técnicas, como as abordagens</p><p>fisiológicas clássicas de estimulação e lesão de núcleos cerebrais, Fosexpressão</p><p>induzida por acupuntura e imagens funcionais, muitos estudos têm demonstrado</p><p>o envolvimento de diversas estruturas cerebrais na modulação da analgesia por</p><p>acupuntura, incluindo a RVM ( principalmente NRM), cinza periaquedutal (PAG),</p><p>locus coeruleus (LC), núcleo arqueado (Arc), área pré-óptica (Po), núcleo</p><p>centromediano</p><p>(CM), núcleo submedius (Sm), núcleo pretectal anterior (APtN), núcleo habenular</p><p>(Hab), núcleo accumbens (Ac), núcleo caudado</p><p>(Cd), área septal (Sp), amígdala, córtex cingulado anterior (ACC) e núcleo</p><p>paraventricular hipotalâmico (PVH). Exceto para o Hab, a estimulação desses</p><p>núcleos potencializa a analgesia da EA, enquanto as lesões a atenuam ( Bing et al.,</p><p>1991b; Guo et al., 1996; Hui et al., 2005; Lee e Beitz, 1993; Takeshige et al., 1991,</p><p>1993; Wu et al., 1995; Yan et al., 2005; Yang et al., 1992 ) Com base em uma</p><p>grande quantidade de dados relevantes, vários esquemas complicados do</p><p>possível mecanismo fisiológico da analgesia por acupuntura foram</p><p>362 Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375</p><p>retirou ( Han, 1989; He, 1987; Takeshige, 1989; Stener-Victorin, 2002 ) Seus</p><p>esquemas elegantes fornecem uma compreensão abrangente das vias centrais</p><p>da analgesia por acupuntura de diferentes ângulos. Mas, dado que existem</p><p>conexões recíprocas entre esses núcleos que formam circuitos neurais</p><p>intrincados, os dados acumulativos da analgesia da acupuntura são tão</p><p>insuficientes para fazer um esquema claro da interação desses núcleos na</p><p>analgesia da acupuntura. Focando em vários núcleos importantes de dor</p><p>modulada,</p><p>Figura 2 é um esquema simplificado dos mecanismos centrais subjacentes à</p><p>analgesia por acupuntura.</p><p>Está bem documentado que os neurônios ligados e desligados no RVM estão</p><p>intimamente relacionados com o reflexo de cauda induzida por calor nocivo no</p><p>rato, no qual, imediatamente antes da ocorrência de oscilação da cauda induzida</p><p>por calor nocivo, o on -neurônios e neurônios externos exibem uma explosão de</p><p>descargas e uma cessação de descargas, respectivamente ( Fields et al., 2005 ) O</p><p>registro síncrono da atividade nos neurônios RVM e reflexos do tail ick por calor</p><p>nocivo foi realizado no rato. AE em pontos de acupuntura '' Ciliao '' (BL 32)</p><p>bilaterais inibiu o reflexo do tail-flick por calor nocivo com um aumento</p><p>significativo nas descargas espontâneas da maioria dos neurônios externos, mas</p><p>não dos neurônios internos. Esses resultados fornecem evidências de que os</p><p>neurônios desligados podem ser os principais neurônios eferentes no RVM</p><p>envolvidos na analgesia de EA ( Wang e Chen, 1993 ) A estimulação do NRM</p><p>potencializou o efeito inibitório induzido pela acupuntura, enquanto a lesão</p><p>deste núcleo, ou os funículos dorsolaterais (DLF) contendo fibras descendentes do</p><p>NRM, reduziram significativamente o efeito da acupuntura ( Du e Zhao, 1975 ) No</p><p>entanto, quando a EA em fibras aferentes C de excitação de alta intensidade foi</p><p>aplicada, a EA facilitou o disparo espontâneo em alguns neurônios NRM</p><p>responsivos a estímulos nocivos, mas inibiu suas respostas nociceptivas. Após a</p><p>transecção do DLF, os neurônios NRM ainda estavam ativados pela EA, mas os</p><p>efeitos pós-inibitórios da EA nas respostas nociceptivas foram claramente</p><p>reduzidos. É sugerido que o EA pode ativar o NRM, uma área supraespinhal que</p><p>medeia um circuito de feedback negativo modulando a dor, induzindo analgesia</p><p>por meio da inibição descendente ( Liu et al., 1986, 1990 )</p><p>EA em '' Zusanli '' (ST-36), '' Neiguan '' (PC 6) ou '' Neiting '' (ST-44) induziu</p><p>efeitos analgésicos claros em testes comportamentais e expressão de Fos,</p><p>especificamente no PAG ventrolateral ( vlPAG) ( de Medeiros et al., 2003; Guo et</p><p>al., 2004; Sheng et al., 2000 ) Além disso, resultados semelhantes foram</p><p>encontrados no Arco, CM, Cd, Ac e amígdala.</p><p>O Cd é bem conhecido como parte constitutiva do sistema extrapiramidal na</p><p>modulação da função motora. Evidências convincentes mostraram que a cabeça</p><p>do Cd tem um papel no alívio da dor em animais ( Grupo de Anestesia por</p><p>Acupuntura, 1976 ; Departamento de Fisiologia, 1979; Schmidek et al., 1971;</p><p>Zhang et al., 1980 ) e pacientes ( Grupo Coordenador de Anestesia por</p><p>Acupuntura, 1977 ) Além disso, outros estudos descobriram que as lesões da</p><p>cabeça do Cd atenuaram a analgesia EA ( Zhang et al., 1978 ), indicando que</p><p>desempenha papel crucial neste processo ( He e Xu, 1981; He et al., 1985 ) O Hab,</p><p>uma importante estação de retransmissão entre o prosencéfalo límbico e o</p><p>tronco cerebral, recebe fibras aferentes originárias de várias áreas do</p><p>prosencéfalo límbico e envia fibras eferentes para extensas regiões do tronco</p><p>cerebral ( Herkenham e Nauta,</p><p>1977, 1979; Wang e Aghajanian, 1977 ) A habenula lateral (LHab) está implicada</p><p>no processamento da dor ( Departamento de Fisiologia, 1977 ) As respostas</p><p>nociceptivas nos neurônios do LHab foram evocadas por estimulação nociva e a</p><p>excitação do LHab por microinjeção de EU- o glutamato diminuiu o limiar da dor (</p><p>Wang et al., 1987 ) Os resultados eletrofisiológicos mostraram que a estimulação</p><p>elétrica e a lesão do LHab produziram uma diminuição e aumento das descargas</p><p>espontâneas de neurônios no NRM, respectivamente, sugerindo que a excitação</p><p>do LHab tem uma ação inibitória sobre o NRM ( Wang et al., 1980 )</p><p>Consequentemente, o LHab pode desempenhar um papel regulador negativo na</p><p>acupuntura</p><p>analgesia. A atividade dos neurônios LHab induziu um efeito antagônico na</p><p>analgesia da acupuntura. Visto que os projetos do Hab para o NRM contribuem</p><p>para o controle da descida, foram encontrados os efeitos da interrupção do NRM</p><p>na analgesia da acupuntura inibida pelo LHab. O efeito antagonista induzido pela</p><p>excitação do LHab na analgesia da acupuntura foi abolido pela microinjeção de</p><p>lidocaína no NRM ( Liu e Wang, 1988 ), sugerindo que a acupuntura pode</p><p>promover a ação inibitória descendente do NRM ao inibir o LHab, fortalecendo</p><p>assim o efeito analgésico.</p><p>3,5. Estudos de imagem funcional em analgesia por acupuntura</p><p>As regiões do cérebro acima associadas à analgesia por acupuntura foram</p><p>predominantemente identificadas em experimentos com animais. Recentemente,</p><p>os estudos sobre as correlações entre neuroimagens e acupuntura no cérebro</p><p>humano têm aumentado por meio de ressonância magnética funcional (fMRI) e</p><p>tomografia por emissão de pósitrons (PET) ( Fang et al., 2004; Hsieh et al., 2001;</p><p>Hui et al., 2000; Kong et al., 2002; Wu et al., 1999, 2002; Yan et al., 2005; Zhang et</p><p>al., 2003a, b, 2004 ), que aprofundam muito nosso conhecimento sobre os</p><p>mecanismos centrais subjacentes à analgesia da acupuntura e impulsionam a</p><p>exploração da acupuntura.</p><p>Vários estudos de fMRI revelaram que a estimulação por agulhamento de</p><p>Hegu (LI-4), Zusanli (ST-36) ou Yanlingquan (GB 34) é capaz de modular a atividade</p><p>no sistema nervoso central humano, incluindo estruturas cerebrais límbicas /</p><p>paralímbicas e subcorticais ( Li et al., 2000; Wu et al., 1999; Yan et al., 2005 )</p><p>Quando a sensação de '' De-Qi '' foi evocada pela acupuntura, muitas regiões do</p><p>cérebro, incluindo PAG e NRM no mesencéfalo, ínsula, núcleo dorsomedial do</p><p>tálamo, hipotálamo, núcleo accumbens e córtex somatossensorial-motor primário</p><p>foram ativadas, enquanto algumas regiões exibiram desativação, como a parte</p><p>rostral do córtex cingulado anterior, a amígdala e o complexo hipocampal ( Wu et</p><p>al., 1999 ) Como mencionado acima, a sensação de De-Qi está intimamente</p><p>associada à e fi ciência da analgesia por acupuntura em pacientes; portanto, as</p><p>mudanças induzidas pelo De-Qi nas imagens cerebrais contribuirão para a</p><p>compreensão dos mecanismos centrais da acupuntura. Um estudo recente</p><p>mostrou ainda que a sensação de De-Qi induzida por acupuntura sem dor aguda</p><p>gerou diminuições de sinal generalizado em várias áreas do cérebro, incluindo o</p><p>pólo frontal, córtex VMPF, córtex cingulado, hipotálamo, formação reticular e o</p><p>vermis cerebelar, enquanto a acupuntura- sensação induzida de De-Qi com dor</p><p>aguda, o sinal eliciado aumenta em várias áreas, incluindo o pólo frontal e o</p><p>cingulado anterior, médio e posterior ( Hui et al., 2005 ) Um achado semelhante</p><p>foi adquirido por varredura no modo 3-D de PET, em que a acupuntura ativou</p><p>muitas regiões do cérebro, incluindo o cíngulo anterior ipsilateral, a ínsula</p><p>bilateralmente, o cerebelo bilateralmente, o giro frontal superior ipsilateral e o</p><p>giro frontal superior ipsilateral e o giro frontal contralateral medial e inferior giros</p><p>frontais ( Biella et al., 2001 )</p><p>Para determinar se a estimulação de pontos de acupuntura nos mesmos</p><p>segmentos espinhais poderia induzir diferentes respostas centrais, a imagem do</p><p>cérebro com fMRI foi usada em 12 indivíduos destros saudáveis. A estimulação</p><p>dos pontos de acupuntura Zusanli / Sanyinjiao (ST-36 / SP6) ativou</p><p>especificamente o córtex frontal orbital e o hipocampo desativado, enquanto a</p><p>estimulação dos pontos de acupuntura Yanglingquan / Chengshan (GB34 / BL57)</p><p>ativou o tálamo dorsal e inibiu a área motora primária e o córtex pré-motor .</p><p>Assim, a estimulação de pontos de acupuntura nos mesmos segmentos espinhais</p><p>induziu padrões de resposta cerebral distintos, embora sobrepostos. Isso apóia a</p><p>noção de que pontos de acupuntura são relativamente específicos ( Zhang et al.,</p><p>2004 ) Curiosamente, um outro estudo mostrou que a estimulação de pontos de</p><p>acupuntura clássicos eliciou ativação significativamente maior sobre o hipotálamo</p><p>e córtex somatossensitivo-motor primário e desativação sobre o segmento rostral</p><p>do córtex cingulado anterior</p><p>Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375 363</p><p>do que a estimulação de não-pontos de acupuntura. Quando pontos de</p><p>acupuntura relacionados à visão localizados na face lateral do pé, que são</p><p>usados para tratar doenças oculares na medicina tradicional chinesa, foram</p><p>estimulados bilateralmente, a ativação do córtex visual bilateral (lobos occipitais)</p><p>foi encontrada por fMRI ( Siedentopf et al., 2002 ) A estimulação do olho por luz</p><p>direta resulta em ativação semelhante nos lobos occipitais por fMRI. Mas não</p><p>houve ativação nos lobos occipitais após a estimulação de pontos não-acupuntura</p><p>( Wu et al., 2002 )</p><p>Juntas, a acupuntura ativa algumas estruturas, como PAG e NRM,</p><p>contribuindo para a modulação inibitória descendente ( Liu et al., 2000 ) e</p><p>desativa várias áreas límbicas que contribuem para modular a emoção da dor,</p><p>como a ínsula, o córtex cingulado anterior (ACC), etc. ( Lei et al., 2004; Gao et al.,</p><p>2004; Preço, 2.000 ) Evidências crescentes demonstram que o ACC desempenha</p><p>um papel importante na modulação facilitadora descendente ( Zhang et al., 2005b</p><p>) É, portanto, sugerido que a acupuntura é efetivamente capaz de modular a</p><p>homeostase central para produzir analgesia no tratamento de pacientes,</p><p>apoiando a noção de que</p><p>a acupuntura regula o equilíbrio de '' Yin '' e '' Yang '' na</p><p>antiga teoria dos meridianos.</p><p>4. Funções de transmissores e moduladores na analgesia de acupuntura</p><p>No início dos anos 70, um elegante estudo do grupo de Han revelou que</p><p>quando o líquido cefalorraquidiano de coelhos doadores que receberam</p><p>acupuntura foi infundido nos ventrículos cerebrais de coelhos receptores, o limiar</p><p>de dor dos receptores aumentou, sugerindo fortemente o envolvimento de</p><p>mediadores químicos centrais em analgesia de acupuntura ( Grupo de Pesquisa,</p><p>1974 ) A partir de então, muitas descobertas em estudos com humanos e animais</p><p>demonstraram que a analgesia da acupuntura é um processo fisiológico</p><p>complexo mediado por vários transmissores e moduladores. Han e seus colegas</p><p>fizeram contribuições importantes para este campo ( Han e Terenius, 1982; Han,</p><p>2003 )</p><p>4.1. Peptídeos opióides</p><p>É bem conhecido que os três grupos principais de peptídeos opióides,</p><p>b- endorfina, encefalinas e dinorfinas, e seus m-, d- e k-</p><p>receptores são amplamente distribuídos em terminais aferentes primários</p><p>periféricos e áreas do SNC relacionadas à nocicepção e dor, e desempenham um</p><p>papel fundamental na antinocicepção central e periférica ( Basbaum e Jessell,</p><p>2001; Fields et al., 2005 ) A descoberta de peptídeos opioides endógenos</p><p>intensificou a exploração do papel dos peptídeos opioides na analgesia de</p><p>acupuntura. Em 1977, a primeira descoberta estimulante mostrou que a</p><p>naloxona, um antagonista do receptor opioide específico, reverteu parcialmente o</p><p>efeito analgésico da acupuntura na dor na polpa dentária induzida por</p><p>estimulação elétrica em seres humanos ( Mayer et al., 1977 ) Este resultado foi</p><p>avaliado rapidamente pela teoria de detecção sensorial em indivíduos saudáveis</p><p>e confirmado em pacientes com dor crônica ( Jiang et al., 1978 ) Outras</p><p>observações mostraram que a EA aumentou o conteúdo de b-</p><p>Substâncias imunorreativas semelhantes à endorfina no LCR ventricular de</p><p>pacientes com tumores cerebrais ( Chen e Pan, 1984 ) e no LCR lombar de</p><p>pacientes com dor crônica ( Sjolund et al., 1977 ), bem como no coelho PAG (</p><p>Zhang et al., 1981 ) Além disso, a naloxona bloqueou a inibição induzida por EA de</p><p>respostas nociceptivas em neurônios do corno dorsal no gato ( Pomeranz e</p><p>Cheng, 1979 ) e analgesia de EA reversa na chave ( Ha et al., 1991 ) Mas,</p><p>resultados conflitantes também foram relatados em sujeitos humanos ( Chapman</p><p>et al., 1983 ) Além disso, camundongos CXBK deficientes em receptores de</p><p>opiáceos mostraram baixa analgesia induzida por EA ( Peets e Pomeranz, 1978</p><p>) Além disso, a analgesia de acupuntura foi potencializada pela proteção de</p><p>peptídeos opióides endógenos usando inibidores de peptidase, como D- amina</p><p>ácidos, D- fenilalanina e bacitracina ( Ehernpreis et al., 1978; Han et al., 1981; Zhou</p><p>et al., 1984 ) Subseqüentemente, com base nessas descobertas, os efeitos dos</p><p>peptídeos opioides na analgesia da acupuntura têm sido amplamente estudados.</p><p>4.1.1. Peptídeos opióides periféricos</p><p>O envolvimento do sistema opioide periférico na modulação da dor</p><p>inflamatória foi bem documentado ( Stein, 1991; Stein et al., 2003 ) Em ratos com</p><p>inflamação induzida por CFA, intraplantar, mas não intraperitoneal, a injeção de</p><p>metiodeto de naloxona, um antagonista do receptor opioide de ação periférica,</p><p>eliminou o efeito analgésico 30 min após o tratamento com EA ( Sekido et al., 2003</p><p>) Injeção intraplantar de um anticorpo contra b- endorfina e um antagonista do</p><p>fator liberador de corticotropina também reduziram a analgesia da IA, sugerindo</p><p>fortemente que os opioides periféricos liberados pela IA no local inflamatório</p><p>estão envolvidos na modulação da dor inflamatória ( Zhang et al., 2005a )</p><p>4.1.2. Peptídeos opióides centrais</p><p>Evidências convincentes demonstraram que a analgesia de EA dependente da</p><p>frequência é mediada pelos diferentes subtipos de receptores opióides ( Han,</p><p>2003; Kimet al., 2004; Wang et al., 2005; Zhang et al., 2004a ) A evidência direta</p><p>vem de um estudo usando radioimunoensaio de perfusatos espinhais de ratos.</p><p>EA em baixa frequência (2 Hz) facilita a liberação de encefalina, mas não dinorfina,</p><p>enquanto EA em alta frequência (100 Hz) estimula a liberação de dinorfina, mas</p><p>não encefalina no rato ( Fei et al., 1987; Han, 2003 ) Essas descobertas foram</p><p>totalmente confirmadas em humanos ( Han et al., 1991 ) Por administração</p><p>intratecal de vários antagonistas específicos ou anti-soros de subtipos de</p><p>receptores opióides, estudos adicionais mostraram que os efeitos analgésicos</p><p>induzidos por EA de 2 e 100 Hz foram diferencialmente reduzidos pelo bloqueio de</p><p>m- / d-, e k- receptores, sugerindo fortemente que EA de baixa e alta</p><p>frequência são mediados por m- / d- receptores e k- receptores na medula</p><p>espinhal do rato, respectivamente, sob as condições fisiológicas de dor ( Fig. 3 ) (</p><p>Han, 2003; Wang et al., 2005 ) Ele mostrou que a endomorfina é um peptídeo</p><p>opioide recentemente caracterizado com alta seletividade para m- receptores (</p><p>Zadina et al., 1997 ) Uma vez que o EA de 2 Hz é altamente eficaz em acelerar a</p><p>liberação de b- endorfina e encefalinas com alta seletividade para m- e d-</p><p>receptores no SNC, 2 Hz EA deve ser eficaz em acelerar a liberação de</p><p>endomorfina cerebral exercendo um efeito antinociceptivo. Injeção</p><p>intracerebroventricular de anti-soro de endomorfina ou m-</p><p>antagonista do receptor CTOP antagonizou de forma dependente da dose 2 Hz,</p><p>mas não 100 Hz EA analgesia em camundongos ( Huang et al., 2000 ) No entanto,</p><p>em condições patológicas, k- os receptores parecem não estar envolvidos na</p><p>analgesia da IA. Em ratos com dor inflamatória, a analgesia induzida por EA de 2 e</p><p>100 Hz é mediada por m- / d-</p><p>receptores, mas não k- receptores ( Zhang et al., 2004b ) Em ratos com dor</p><p>neuropática, EA de 2 Hz induziu um efeito robusto e mais duradouro do que 100</p><p>Hz. Também, m- / d- receptores, mas não k- receptores, medeiam os efeitos de</p><p>alívio nos comportamentos de dor induzidos por EA de 2 Hz ( Kim et al., 2004; Sun</p><p>et al., 2004 ) Outros estudos mostraram que as lesões dos núcleos arqueados</p><p>aboliram a analgesia induzida pela IA de baixa frequência, mas não a IA de alta</p><p>frequência, enquanto as lesões seletivas dos núcleos parabraquiais atenuados</p><p>pela IA de alta frequência induziam analgesia, mas não a IA de baixa frequência (</p><p>Wang et al., 1990, 1991 ) Parece que a analgesia induzida por EA de baixa e alta</p><p>frequência pode ser mediada por diferentes núcleos cerebrais que expressam</p><p>receptores opióides.</p><p>Além da relação entre a frequência da EA e os núcleos cerebrais, diferentes</p><p>intensidades da EA podem estar associadas a núcleos cerebrais que expressam</p><p>receptores opióides. A microinjeção de naloxona no núcleo submédio do tálamo</p><p>(Sm) bloqueou a analgesia de EA de alta intensidade, mas não de baixa</p><p>intensidade, enquanto o resultado oposto ocorreu quando a naloxona foi injetada</p><p>no pré-retal anterior</p><p>364 Z.-Q. Zhao / Progress in Neurobiology 85 (2008) 355-375</p><p>Fig. 3. Peptídeos opioides e receptores opioides envolvidos na analgesia induzida por</p><p>eletroacupuntura de diferentes frequências: (a) 2 Hz (vermelho), 100 Hz (azul), 15 Hz (roxo). Dyn</p><p>(dinorfina A); b- Fim ( b- endorfina); Em (endomorfina); Enk (encefalinas). Sinergismo: a ativação</p><p>simultânea de todos os três tipos de receptores opióides produz um efeito analgésico sinérgico.</p><p>(b) Modelo para o efeito analgésico sinérgico produzido pela estimulação alternada de baixa e</p><p>alta frequência. A estimulação em 2 Hz facilita a liberação de encefalina (vermelho); que em 100</p><p>Hz estimula a liberação de dinorfina (azul). As áreas sobrepostas (roxo) indicam a interação</p><p>sinérgica entre os dois peptídeos. (com permissão de Han, 2003 )</p><p>núcleo (APtN) no rato ( Zhu et al., 2004b ) Esses resultados sugerem que os</p><p>receptores opióides no Sm e APtN podem estar envolvidos em A d / C e A b</p><p>analgesia de EA mediada por fibra aferente, respectivamente.</p><p>Como mencionado acima, muitos núcleos e regiões cerebrais estão</p><p>envolvidos no processamento</p>