newton1981 (1)

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A cafeína também foi administrada a um único sujeito por via 
intravenosa em doses de 300, 500 e 750 mg. A cafeína foi rapidamente 
absorvida e estava completamente disponível em todas as doses. A 
taxa de eliminação aparente de primeira ordem constante diminuiu 
linearmente com a dose e foi de 0,163 _+ 0,081h -~ para 50 mg e 0,098 
_+ 0,027h I para 750 mg. A depuração corporal total não foi afetada 
pela dose e foi de 0,98 _+ 0,38 ml/min/kg. Houve uma tendência para 
aumentar o volume aparente de distribuição com o aumento da dose. 
Existia uma relação linear entre a área sob a concentração plasmática, 
curva de tempo e dose e concentração plasmática normalizada pela 
dose, os gráficos de tempo eram sobreponíveis. Essas descobertas 
sugerem que a cafeína obedece à farmacocinética linear ao longo da 
faixa de dose investigada.
A cafeína é provavelmente o alcaloide natural mais amplamente 
ingerido. Está presente em uma variedade de bebidas: a dosagem 
média é de 83 mg/xícara de café coado e 41 rag/xícara de chá (Burg 
1975). Também ocorre em cacau, chocolate e refrigerantes derivados 
de nozes de Cola acuminata (até 55 mg/garrafa de 12 oz). O consumo 
mundial anual de café sozinho excede 4 milhões de toneladas, o que 
em alguns países implica um consumo de 100 g/pessoa/ano (Levi 
1967). Além disso, está incluído em muitos medicamentos, 
particularmente estimulantes de venda livre e misturas para dor de 
cabeça.
A atenção foi atraída para os possíveis efeitos hipertensivos deletérios 
da cafeína (Robertson et al. 1978) e uma associação foi sugerida entre 
o consumo de café e um risco aumentado de infarto do miocárdio (Jick 
et al. 1973). Análises epidemiológicas recentes, no entanto, indicaram 
que o consumo pesado de café não desempenha nenhum papel 
significativo na etiologia de doenças cardiovasculares em geral e do 
infarto do miocárdio em particular (MacCornack 1977).
Palavras- chave : cafeína; farmacocinética, plasma, saliva, eliminação 
urinária
Resumo. As concentrações de cafeína no plasma e na saliva foram 
medidas por cromatografia gás-líquido em 6 voluntários saudáveis sem 
cafeína após administração oral de 50, 300, 500 e 750 mg de cafeína.
Apesar das diferenças interindividuais significativas nos parâmetros 
farmacocinéticos, houve boa reprodutibilidade em 5 indivíduos que 
receberam 300 mg de cafeína por via oral em 3 ocasiões. Os níveis de 
cafeína salivar provavelmente refletem a concentração plasmática de 
cafeína não ligada e podem ser usados para estimar os parâmetros 
farmacocinéticos do medicamento. No geral, a razão de concentração 
saliva/plasma foi de 0,74 + 0,08, mas dentro dos indivíduos foi 
encontrada alguma dependência temporal da razão com razões mais 
altas inicialmente (mesmo após administração intravenosa) e razões 
mais baixas em intervalos de tempo mais longos após a dose. A 
eliminação urinária de cafeína foi baixa e independente da dose: 
1,83% da dose foi eliminada inalterada.
R. Newton l, LJ Broughton ~, MJ Lind ~, PJ Morrison ~, HJ Rogers j, e ID Bradbrook -~ 1Departamentos de Farmacologia e 
Farmacologia Clínica e 2Medicina Forense, Guy's Hospital Medical School London. Inglaterra
Eur J Clin Pharmacol (1981) 21:45-52
Embora não tenham sido relatados estudos detalhados relacionados à 
cafeína no homem, a cinética dose-dependente da xantina teofilina 
relacionada foi demonstrada em crianças asmáticas (Weinberger e 
Gin-
0031-6970/81/0021/0045/$01,60
Investigações sobre a farmacocinética da cafeína no homem se 
concentraram amplamente na indução e inibição de seu metabolismo 
em animais e no homem (Welch et al. 19771 Parsons e Neims 1978; 
Pat-wardhan et al. 1980). Há, no entanto, evidências de comportamento 
farmacocinético não linear em estudos com animais. Assim, em 
camundongos, a meia-vida de eliminação é prolongada de 0,6 para 1,7 
h após a administração de 5 e 25 mg/kg de cafeína, respectivamente 
(Burg e Werner 1972). Da mesma forma, estudos em ratos que 
receberam cafeína oral ou intravenosa indicaram um aumento não 
linear da área sob a concentração plasmática, curva de tempo e 
desvios da cinética de eliminação de primeira ordem (Aldridge et al. 
19771 Latini et al. 1978).
Farmacologia Clínica 
© Springer-Verlag 1981
Revista Europeia de
Farmacocinética plasmática e salivar da cafeína no homem
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Materiais e métodos
garantir que a cafeína estava ausente do plasma antes do início do 
estudo, uma amostra de sangue foi analisada para cafeína na noite 
anterior ao estudo. Após um jejum noturno, os indivíduos se reportaram 
ao laboratório e amostras de sangue e saliva mista foram coletadas 
para análises em branco. Cada indivíduo recebeu em ordem aleatória 
em ocasiões separadas base de cafeína (Sigma Chemicals) preparada 
em cápsulas de gelatina em doses de 50, 300, 500 ou 750 mg. As 
cápsulas foram engolidas com 100 ml de água. Um indivíduo recebeu 
apenas as doses de 300, 500 e 700 mg: este indivíduo também não 
produziu amostras salivares para a dose de 500 mg de cafeína. Os 
indivíduos foram autorizados a comer uma refeição leve (o que era 
padrão entre os indivíduos) 4 h após a dosagem. Amostras de sangue 
venoso (5 ml) foram coletadas em 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 
12, 24 e 48 h e amostras adicionais foram coletadas em 0,25 e 0,75 h 
após a dose de 750 mg.
Amostras de saliva mista (estimuladas pela mastigação de filme de 
parafina) foram coletadas nesses momentos. Coletas completas de 
urina de 0-24 e 24-48 h foram feitas. Um intervalo de pelo menos 4 dias 
transcorreu antes de começar o próximo teste.
Amostras de plasma, saliva e urina foram armazenadas a -20 °C até a 
análise.
1. A estimativa das concentrações de cafeína em amostras biológicas 
foi feita por cromatografia gasosa: a 0,5 ml de plasma ou saliva ou 0,2 
ml de urina em um tubo com rolha de vidro moído foram adicionados 
20 ~tl de uma solução metanólica de 100 ~g/ml de fenacetina (padrão 
interno), 0,1 ml de hidróxido de sódio 0,1 M e 3 ml de acetato de etila 
redestilado (Analar). Isso foi agitado por 20 s e o acetato de etila foi 
separado por centrifugação e quantitativamente transferido para um 
tubo cônico e evaporado até a secura em uma corrente de nitrogênio 
seco.
chansky 1977). Também foi demonstrado que a eliminação de 
metabólitos de teofilina segue cinética paralela de primeira ordem e 
Michaelis-Menten e que as metilxantinas contidas em alimentos e 
bebidas podem suprimir seu metabolismo, presumivelmente pela 
competição por vias metabólicas comuns compartilhadas (Monks et al. 
1979). Além disso, carregar indivíduos com teobromina por 
administração crônica prolonga a meia-vida desta xantina (Drouillard 
et al. 1978).
Os dados neste artigo foram, portanto, examinados particularmente do 
ponto de vista da detecção de não linearidade na farmacocinética da 
cafeína.
46 R. Newton et al.:Farmacocinética da cafeína
F- kP° (Área sob a curva)p° k~ 
(Área sob a curva),,
onde kP°c e k~'~ são as constantes de taxa de eliminação de primeira 
ordem para dosagem oral e intravenosa e (AUC)po e (AUC)iv são as 
áreas sob a curva de concentração plasmática e tempo após dosagem 
oral e intravenosa.
2. Estudo farmacocinético 6 voluntários adultos saudáveis não 
fumantes (uma mulher, cinco homens; idade média de 25 anos, 
intervalo de 21 a 36 anos; peso corporal médio de 69 kg, intervalo de 
54 a 84 kg) consentiram em participar do experimento. O protocolo foi 
aprovado pelo Comitê de Ética do Guy's Hospital. Os indivíduos se 
abstiveram de alimentos e bebidas contendo cafeína por 72h antes do 
estudo e durante toda a investigação. Para
4. A consistência da farmacocinética da cafeína foi determinada pela 
administração oral de 300 mg de cafeína a duas voluntárias e três 
voluntárias (com idades entre 18 e 24 anos).
O resíduo foi dissolvido em 20 ~tl de metanol (50 ~1 para urina) e 1-3 
gl injetados no cromatógrafo gasoso (Pye-Unicam série 104 com um 
detector de ionização de chama alcalina). A coluna era uma coluna de 
vidro borossilicato de 2,4 mx 4 mm empacotada com 3% de Poly S 179 
(Supelco Inc.) em malha Gas Chrom Q60-80 (tratada com DCMS). As 
condições operacionais foram: temperaturas-detector 330 °C, coluna 
225 °C e taxas de fluxo de gás - ar 480 ml/min, hidrogênio 37 ml/min, 
nitrogênio 75 ml/min. Os tempos de retenção para fenacetina e cafeína 
foram 1,5 e 3 min, respectivamente. A eficiência de extração de acetato 
de etila para cafeína foi de 76% a 1 ~tg/ml e 71% a 5 gg/ml. Curvas de 
calibração para plasma, saliva e urina foram executadas durante cada 
análise e foram lineares no intervalo de 0,5-50 ~tg/ml. A sensibilidade 
do ensaio foi de 0,05 gg/ml e o coeficiente de variação foi de 6,5% a 1 
~tg/ml e 1,6% a 10 ~tg/ml. O coeficiente de correlação para 
concentrações de cafeína ensaiadas e reais em amostras enriquecidas 
foi de 0,9993.
3. A biodisponibilidade da cafeína foi investigada em um único sujeito 
saudável do sexo masculino (idade 36 anos; peso 73 kg) que recebeu 
300, 500 e 750 mg de base de cafeína anidra em cápsulas de gelatina 
por via oral em ocasiões separadas. Infusões intravenosas de uma 
solução de cafeína e benzoato de sódio BPC 1954 (preparada pela 
Guy's Hospital Pharmacy) para dar doses semelhantes de cafeína 
também foram administradas em ocasiões separadas. Doses orais e 
intravenosas de cafeína foram dadas em intervalos não inferiores a 
uma semana, em cada ocasião o sujeito se absteve de cafeína 
conforme descrito acima. Amostras de sangue, coletadas em intervalos 
apropriados após a administração do medicamento, foram analisadas 
para cafeína. As durações das infusões de cafeína foram de 21, 41 e 
68 min para as doses de 300, 500 e 750 mg, respectivamente. A fração 
de biodisponibilidade F foi calculada a partir de
4
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você
Concentrações plasmáticas seguintes
Administração Oral
Resultados
XxX X
6
A relação entre a AUC e a dose é mostrada na Fig. 3. A ANOVA 
indica que as diferenças entre os indivíduos são significativamente 
(Pfoi de 0,92 a 300 mg, 0,91 a 500 mg e 
1,06 a 750 mg. As estimativas de biodisponibilidade correspondentes 
dos dados salivares foram de 1,01 para 300 mg e 0,92 para 750 mg. 
Essas estimativas, dada a variação experimental inerente, sugerem 
que a biodisponibilidade oral da cafeína é essencialmente completa a 
partir desta preparação e não fornecem nenhuma evidência para 
biodisponibilidade dependente da dose.
Consistência da Farmacocinética da Cafeína. A Tabela 3 mostra 
estimativas para a constante da taxa de eliminação, volume aparente 
de distribuição e depuração sistêmica da cafeína após administração 
oral de 300 mg a cinco indivíduos. Houve diferenças interindividuais 
significativas (Pdurante a fase inicial dos 
experimentos com cafeína administrada oralmente pode não resultar inteiramente da 
contaminação local pelo fármaco sólido.
6 820 /, 10
TEMPO (horas)
• •=• •
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Discussão
al. (1979) investigaram a cinética de excreção urinária após 
administração intravenosa de teofilina radiomarcada e descobriram 
que, enquanto a teofilina, o ácido 1,3-dimetilúrico e o ácido 1-
metilúrico foram excretados por cinética de primeira ordem aparente, 
a eliminação da 3-metil-xantina foi descrita pela cinética de Michaelis-
Menten. O destino metabólico da cafeína no homem não é 
completamente compreendido. Cornish e Christman (1957) 
descobriram que os principais metabólitos urinários eram o ácido 1-
metilúrico, o ácido 1,3-dimetilúrico, a 7-metilxantina, a 1-metilxantina 
e a 3,7-dimetilxantina, mas não conseguiram detectar nenhuma 3-
metilxantina. Schmidt e Schoyerer (1966), no entanto, encontraram 
quantidades de 3-metilxantina presentes em quantidades 
aproximadamente iguais às da 7-metilxantina.
Isso presumivelmente resulta da conversão de cafeína em teofilina 
(essa via foi descrita por Sved et al. (1976)), ou em teobromina e o 
metabolismo posterior dessas dimetilxantinas em 3-metil-xantina. 
Monks et al. (1979) propuseram que a cafeína compete com a 
teofilina pelo metabolismo, uma vez que sua omissão da dieta reduz 
significativamente a meia-vida urinária da teofilina. Portanto, é 
possível que essa via saturável possa existir para a cafeína.
As relações entre a AUC das concentrações plasmáticas e 
salivares de cafeína em relação ao tempo e à dose são lineares ao 
longo do intervalo investigado, sugerindo, no entanto, uma cinética 
linear ou não saturável.
Este critério de linearidade é inerentemente mais confiável do que 
aquele baseado em constantes de taxa de eliminação estimadas por 
computador, uma vez que utiliza os dados originais e é independente 
do modelo. As quantidades apreciáveis de cafeína na saliva resultam 
na reciclagem do fármaco no intestino.
Eliminação Renal de Cafeína Inalterada. A eliminação urinária de 
cafeína foi estimada em cinco indivíduos em quatro doses. A 
porcentagem média da dose excretada inalterada ao longo de 48h 
foi de 1,83 (intervalo de 0,26-13,12%) (Tabela 4). A depuração renal 
média de cafeína para todos os indivíduos e doses foi de 1,15 ml/min 
(intervalo de 0,09-9,17): ANOVA mostrou que a depuração renal de 
cafeína foi independente da dose administrada.
Efeitos adversos. Nenhum efeito adverso sério ocorreu durante a 
administração oral de cafeína, embora alguns indivíduos tenham 
notado dor de cabeça, palpitações e rubor na dose mais alta. A 
retirada de cafeína da dieta antes de cada teste produziu disforia (dor 
de cabeça, irritabilidade, letargia, bocejo, ineficiência e nervosismo) 
que começou 12-20 h após a retirada. Uma síndrome de abstinência 
física semelhante foi observada em uma investigação duplamente 
cega por Goldstein et al. (1969) e demonstra a dependência de 
cafeína de nossos consumidores britânicos médios de chá e café.
50 R. Newton et al.: Farmacocinética da cafeína
A depuração corporal total é independente do modelo e um 
gráfico de AUC versus dose deve produzir uma linha através da 
origem da inclinação l/C1, ou seja, a depuração corporal total é uma 
constante, independente da dose, se a cinética linear se aplicar. Isso 
foi confirmado para a cafeína no presente estudo. A depuração 
corporal total é o produto da constante da taxa de eliminação e do 
volume aparente de distribuição e se, como encontrado neste estudo, 
a constante da taxa de eliminação diminui com o aumento da dose, 
pode-se esperar que o volume aparente de distribuição aumente. 
Essa tendência foi encontrada com o aumento da dose, embora 
essa mudança não tenha sido totalmente clara (Tabela 3). A 
investigação de mais indivíduos seria necessária para confirmar essa 
observação. O volume geral aparente de distribuição determinado
Nossos resultados, como os de Axelrod e Reichenthal (1953), 
Robertson et al. (1978) e Patwardhan et al. (1980), mostram que a 
cafeína administrada oralmente é rapidamente absorvida. Ao contrário 
de Robertson et al. (1978) que administraram uma dose de 250 mg 
e observaram uma variação de seis vezes nos níveis plasmáticos 
máximos, com 300 mg a variação na concentração plasmática 
máxima foi de apenas 2,3 vezes (intervalo de 5,3 a 12,5 txg/ml). 
Possivelmente essa diferença resulta de duas doses de carga de 
250 ml de água administradas em intervalos de uma hora antes da 
cafeína por Robertson et al. (1978). As meias-vidas plasmáticas 
relatadas aqui podem ser comparadas com 2,5-4,5 h após 7 mg/kg 
de cafeína (Axelrod e Reichenthal 1953); uma média de 4 h em sete 
indivíduos (Cook et al. 1976); 3,7-9,4 h em treze não fumantes após 
0,7 a 2,2 mg/kg (Parsons e Neims 1978) e 5,5 + 2,6 (DP) h em treze 
homens normais após 250 mg (Pat-wardhan et al. 1980).
Durante a administração intravenosa de cafeína, os únicos 
efeitos adversos foram taquicardia sinusal e uma sensação subjetiva 
de dispneia e ansiedade com a dose de 750 mg. Eles se resolveram 
quando a taxa de infusão foi diminuída.
Por analogia, a secreção pode ocorrer em outras secreções 
intestinais. Esses processos são ignorados pelos modelos 
farmacocinéticos lineares clássicos e, portanto, é teoricamente 
desejável usar métodos farmacocinéticos independentes de modelo 
em vez de assumir um modelo específico simplificado (Wagner 1976).
Para fármacos com comportamento farmacocinético de primeira 
ordem, a constante da taxa de eliminação é independente da dose, 
mas para a cinética de Michaelis-Menten, a meia-vida muda com a 
dose. A relação linear observada para estimativas plasmáticas e 
salivares da constante da taxa de eliminação sugeriria, portanto, que 
a cafeína não obedece à cinética linear. Monks et
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A quantidade de cafeína inalterada excretada na urina foi muito 
pequena, tipicamente 0,5-3,5% da dose. Isso pode ser comparado 
com os resultados de Axel-rod e Reichenthal (1953) que descobriram 
que 0,5-1,5% de uma dose intravenosa de 500 mg de cafeína foi 
excretada inalterada na urina ao longo de 24 h por três homens 
normais e com os dados de Cornish e Christman (1957) que 
encontraram apenas 1% de uma dose oral de 1 g de cafeína na urina 
de dois indivíduos normais ao longo de 48 h. A depuração renal 
também foi baixa e muito menor do que a depuração sistêmica, o que 
é consistente com a extensa biotransformação da cafeína. A 
constante da taxa de eliminação, portanto, se aproxima da constante 
da taxa metabólica geral. Welch et al. (1977) mostraram que o 
metabolismo da cafeína em ratos é acelerado pela administração de 
agentes indutores enzimáticos. O controle dietético não foi imposto 
aos nossos indivíduos entre os ensaios e tais fatores poderiam 
possivelmente ter contribuído para a variabilidadena depuração 
sistêmica observada dentro e entre os indivíduos.
minado por Cook et al. (1976) e 0,90 _+ 0,17 (DP) observado por 
Parsons e Neims (1978): ambos os grupos usaram radioimunoensaio 
e seus estudos não se estenderam além de 8 horas. Parsons e Neims 
(1978), no entanto, também notaram uma maior relação S/P durante 
as primeiras 1-1,5 h, atribuindo isso à cafeína residual na boca. Em 
nosso único sujeito que recebeu cafeína intravenosa, maiores 
relações S/P iniciais foram observadas. Essa tendência para a 
relação S/P ser maior nas fases de absorção e distribuição do que 
na fase de eliminação foi observada para outras drogas, incluindo 
teofilina, após administração retal (Knop et al. 1975). Em neonatos, 
a razão S/P para cafeína foi de 0,71 com um coeficiente de variação 
de 44% sobre a faixa terapêutica (até 13 ~tg/ml) para apneia (Khanna 
et al. 1980). Horning et al. (1977) estudaram um paciente medindo 
cafeína por cromatografia gasosa-espectrometria de massa e 
encontraram uma razão saliva/plasma de 0,55.
Se as concentrações de cafeína salivar e plasmática forem 
plotadas em ordem temporal, como sugerido por Galeazzi et al. 
(1976), na maior parte, são obtidos loops de histerese anti-horários. 
Isso implica que o "compartimento salivar" pode ser 
farmacocineticamente "mais profundo" do que o "compartimento 
plasmático". A cafeína salivar provavelmente representa a fração não 
ligada do fármaco no plasma. Axelrod e Reichenthal (1953) 
encontraram 15% de ligação à proteína plasmática humana, mas um 
estudo mais recente de Patwardhan et al. (1980) deu valores de 31,4 
+ 1,9% para homens e 31,5 + 4,5% para mulheres. Esses últimos 
valores são consoantes com a razão S/P geral encontrada no 
presente estudo.
Nossos resultados sugerem que, embora haja um aumento no 
t,~2 plasmático com o aumento das doses orais de cafeína, a 
depuração corporal total permanece constante.
Concentração plasmática superponível, curvas de tempo após 
cafeína oral e intravenosa foram descritas por Axelrod e Reichenthal 
(1953) no homem e por Welch et al. (1977) em ratos. Além disso, 
concentrações plasmáticas virtualmente idênticas foram encontradas 
após administração oral de 10mg/kg de cafeína a bebês prematuros, 
conforme foram medidas após doses semelhantes intravenosamente 
a outros bebês (Aranda et al. 1979).
Essas observações indicam biodisponibilidade virtual ou completa do 
medicamento e complementam nossas próprias descobertas.
A característica mais importante da cinética linear é a 
superposição e a Fig. 2 mostra que esse princípio não é violado pela 
cafeína na faixa de dosagem considerada aqui. Em um resumo 
preliminar, Christensen et al. (1980) fizeram observações semelhantes 
e sugeriram que a cafeína obedece à cinética linear em uma faixa 
de dosagem de "1 a 8 xícaras de café".
em nossos indivíduos pode ser comparado com valores de 0,61 + 
0,8 l/kg (Parsons e Neims 1978) e 0,54 + 0,181/kg (Patwardhan et 
al. 1980). Tais volumes aparentes de distribuição são consoantes 
com a sugestão de Axelrod e Reichenthal (1953) de que a cafeína é 
distribuída nos órgãos em proporção ao seu conteúdo de água, uma 
vez que a água corporal total como uma porcentagem do peso 
corporal é de cerca de 55%.
Isso implica que o metabolismo da cafeína em indivíduos livres de 
cafeína na faixa de dose investigada obedece à cinética de primeira 
ordem. Parece provável, no entanto, que a cafeína demonstre 
comportamento farmacocinético não linear em ratos e camundongos, 
possivelmente relacionado ao seu metabolismo diferente dessa 
substância. Essa diferença é importante para toxicologistas.
As medições de cafeína salivar fornecem um método não 
invasivo de monitoramento dos níveis plasmáticos de cafeína, mas 
as concentrações salivares são menores do que as do plasma. Elas 
aparentemente refletem passivamente a eliminação de cafeína do 
plasma. Como os tempos para atingir o pico de concentração de 
cafeína no plasma e na saliva não são significativamente diferentes, 
parece que essa difusão passiva é relativamente rápida. A razão S/
P de 0,74 encontrada no presente trabalho é menor do que a razão 
de 1,02 determinada
Agradecimentos. Somos gratos ao nosso colega, Sr. Frank House, 
por muitas discussões e conselhos úteis sobre estatística. RN, LB e 
ML foram apoiados por bolsas de estudo do MRC durante seu curso 
intercalado de BSc.
Muitas das previsões terríveis sobre os efeitos desse composto 
amplamente ingerido na espermatogênese, teratogênese e outras 
funções foram feitas, como foi apontado por Palm et al. (1978), por 
extrapolação dos resultados obtidos nessas espécies em níveis de 
dose irrealistas.
5 euR. Newton et al.: Farmacocinética da cafeína
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