Controle microbiologico de insumos

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OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
 > Identificar microrganismos patogênicos em produtos farmacêuticos.
 > Detectar a presença de metabólitos tóxicos em produtos farmacêuticos.
 > Estabelecer conduta técnica adequada à não contaminação microbiológica.
Introdução
O objetivo do controle de qualidade dos produtos farmacêuticos é garantir a 
segurança, a eficácia e a aceitabilidade desses produtos pelo consumidor, o qual, 
com o passar do tempo e a crescente facilidade de acesso à informação, tem se 
tornado cada vez mais exigente. A utilização segura de produtos farmacêuticos 
envolve análises do controle de qualidade, como a análise microbiológica de 
matérias-primas e do produto acabado. Esses produtos devem ser produzidos, 
de acordo com as exigências particulares de cada um, visando à eliminação com-
pleta dos microrganismos ou respeitando os limites microbianos impostos pelas 
normas reguladoras. 
Controle de 
qualidade 
microbiológico 
de produtos 
farmacêuticos
Cristina Lorena Massocatto
Neste capítulo, vamos apresentar os tipos de produtos farmacêuticos de 
acordo com a presença ou ausência de microrganismos. Especificamente, vamos 
descrever a classificação desses produtos, os principais grupos de microrganismos 
e toxinas que estão envolvidos em sua contaminação, aspectos relacionados à 
análise e, por fim, a conduta técnica adequada à não contaminação microbiológica.
Contaminação microbiana em produtos 
farmacêuticos
Os produtos fiscalizados pela vigilância sanitária, como medicamentos e seus 
insumos, bem como correlatos, devem ser produzidos de acordo com suas 
particularidades, respeitando os limites microbianos, de maneira que sua 
utilização ou consumo sejam plenamente seguros. Os limites microbianos dos 
produtos farmacêuticos podem consistir em ausência total de formas viáveis 
de microrganismos, ou seja, produtos estéreis, ou sua presença aceitável em 
quantidades definidas, limitadas ou não a determinados microrganismos, 
sendo estes denominados produtos não estéreis (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015).
São tipos de microrganismos importantes para o processo de fabricação 
e controle farmacêutico as bactérias, os fungos e os vírus. As bactérias e os 
fungos podem estar dispostos como células únicas ou aglomerados celulares, 
e exibem estruturas que propiciam sua replicação. Já os vírus, por serem 
menores e mais simples, dependem da presença de células procariontes ou 
eucariontes para se reproduzirem. 
Para obter produtos farmacêuticos dentro das especificações microbioló-
gicas desejadas, é essencial conhecer a fontes e os mecanismos responsáveis 
para as possíveis contaminações. Matérias-primas contaminadas resultam em 
produtos contaminados, e estes ainda podem ser contaminados por outros 
microrganismos, possivelmente presentes nos equipamentos, nos ambientes 
produtivos, nos operadores e nos materiais de embalagem (PINTO; KANEKO; 
PINTO, 2015). 
A replicação de microrganismos contaminantes, sobretudo de bacté-
rias Gram-negativas, ocorre de forma rápida em espaços como juntas 
e válvulas, onde água e resíduos do produto podem se acumular, formando um 
biofilme, que consiste em um risco potencial à qualidade do produto (SCOTT; 
BLOOMFIELD, 1990).
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos2
O controle microbiológico de matérias-primas segue as determinações 
estipuladas para produtos não estéreis. É necessário verificar a presença 
de microrganismos mesófilos totais (bactérias e fungos) e dos seguintes 
patógenos: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus 
e Salmonella sp. (OLIVEIRA; GAITANI, 2019). De acordo com a Farmacopeia 
Brasileira (SILVA, 2019), os limites máximos aceitáveis estabelecidos para 
matéria-prima ou base galênica são:
 � bactérias aeróbias = 103 UFC/g ou mL;
 � contagem de fungos/leveduras = 102 UFC/g ou mL;
 � pesquisa de E. coli = ausência em 1 g ou mL;
 � pesquisa de P. aeruginosa = ausência em 1 g ou mL;
 � pesquisa de S. aureus = ausência em 1 g ou mL; 
 � pesquisa de Salmonella sp. = ausência em 10 g ou mL. 
De acordo com Pinto, Kaneko e Pinto (2015), um controle de qualidade 
microbiológico eficiente dos produtos não estéreis garante que a carga mi-
crobiana presente no produto não prejudique sua qualidade ou a segurança 
do paciente. A análise tem o objetivo de verificar a ausência de microrganis-
mos patogênicos, os quais não devem estar presentes, por representarem 
um risco de aquisição de doença ou transferência de toxinas, e determinar 
a quantidade de microrganismos viáveis, os quais, estando presente em 
grandes quantidades, podem levar à deterioração da formulação, promo-
vendo alterações físicas e químicas, além de aumentar o risco de infecção e 
toxi-infecção para o usuário (SILVA, 2019).
Com relação aos produtos estéreis, os testes de esterilidade se aplicam a 
insumos farmacêuticos, medicamentos e produtos para a saúde que devem 
apresentar ausência total de microrganismos. Um resultado satisfatório 
corresponde à não detecção de microrganismo na amostra examinada, sendo 
que a extensão desse resultado ao lote depende das precauções tomadas 
no processo de fabricação, o qual deve seguir as boas práticas de fabricação 
(SILVA, 2019).
Métodos de identificação de microrganismos
Existem diferentes técnicas indicadas pelas farmacopeias para a realização 
da análise microbiológica de matérias-primas e do produto farmacêutico. 
Entre elas, destacam-se o método de filtração por membrana, o método de 
contagem em placa pelo método de pour plate, a contagem em placa pelo 
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos 3
método de espalhamento em superfície e a contagem em tubos múltiplos. 
Veja cada uma dessas técnicas em detalhes a seguir.
Método de filtração por membrana
Para possibilitar a retenção de microrganismos pelo uso de membrana fil-
trante, recomenda-se utilizar membranas com porosidade apropriada (0,45 
µm ou 0,22 µm de poro e 47 mm de diâmetro). A filtração de alíquotas do 
produto sob a forma líquida deve ser executada em câmara de fluxo laminar, 
com equipamentos para filtração e membrana esterilizados. 
O processo de filtração deve ser realizado com duas membranas filtrantes. 
Posteriormente, para a contagem de microrganismos aeróbios totais, deve-se 
colocar uma das membranas, na mesma posição, sobre placa de Petri com 
meio ágar caseína-soja e incubar a 30–35°C por quatro dias. Para a avaliação 
de fungos, a outra membrana deve ser transferida para a placa de Petri com 
meio ágar Sabouraud-dextrose e incubar a placa a 20–25°C por sete dias. Após 
a incubação, é realizada a contagem do número de colônias e expressado 
o número de unidade formadora de colônia (UFC) por grama ou mililitro do 
produto (SILVA, 2019; PINTO; KANEKO; PINTO, 2015; OLIVEIRA; GAITANI, 2019).
Método de pour plate
A técnica consiste em adicionar 1 mL da amostra preparada sob a forma 
líquida em uma placa de Petri de 9 cm. Para a contagem total de bactérias, 
deve-se verter de 15 a 20 mL de ágar caseína-soja, estéril, fundido e resfriado 
a 45–48°C, homogeneizar com movimento em “S” ou “8”, deixar sobre a ban-
cada até solidificação à temperatura ambiente e, posteriormente, incubar 
as placas invertidas a 30–35°C durante quatro dias. Para a quantificação de 
fungos, deve-se adicionar o mesmo volume de ágar Sabouraud-dextrose, 
estéril, fundido e resfriado a 45–48°C, homogeneizar com movimento em 
“S” ou “8”, deixar sobre a bancada até solidificação à temperatura ambiente 
e, posteriormente, incubar as placas invertidas a 20–25°C durante sete dias. 
Números inferiores a 250 para a contagem de bactérias e a 50 para fungos 
e leveduras, multiplicados pelo fator de diluição empregado no preparo da 
amostra, originarão o número de UFC por grama ou mililitro do produto. 
Contagens superiores exigem diluições maiores (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015; 
OLIVEIRA; GAITANI, 2019).
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos4
Método de espalhamento em superfície
Para a contagemde bactérias, verter 15–20 mL de ágar caseína-soja fundido e 
resfriado a 45–45°C em uma placa de Petri e deixar solidificar em local isento 
de microrganismos, como em câmara de fluxo laminar ou em incubadora. Para 
a contagem de fungos, realizar o mesmo procedimento, mas substituindo o 
ágar caseína-soja por ágar Sabouraud-dextrose. Adicionar 100 µL da amostra 
diluída, previamente preparada, sobre o meio e espalhar com alça de Drigalski 
com movimentos delicados. As placas deverão ser incubadas invertidas. As 
condições de incubação e os cálculos para a quantificação de carga microbiana 
são os mesmos descritos na seção “Método de pour plate” (PINTO; KANEKO; 
PINTO, 2015; OLIVEIRA; GAITANI, 2019).
Método de contagem em tubos múltiplos
A técnica dos tubos múltiplos também é conhecida como “técnica do número 
mais provável” (NMP). A técnica emprega meios líquidos e diluições seriadas 
das amostras e, para realizá-la, deve-se preparar uma série de 12 tubos 
contendo 9 mL de caseína-soja e um tubo de Durhan invertido em cada. Para 
o preparo das amostras, deve-se realizar diluição 1:10. Quando se tratar de 
amostras sólidas, deve-se adicionar 10 g da amostra com 90 mL de diluente. 
No caso de amostras líquidas, deve-se misturar 1 mL da amostra com 9 mL 
de caldo de caseína-soja. 
A análise é executada em três réplicas. No primeiro tubo, deve-se adi-
cionar 1 mL da amostra previamente diluída, depois homogeneizar e retirar 
1 mL do conteúdo do primeiro tubo, passando para o tubo seguinte para a 
amplificação da diluição. Após, deve-se repetir o procedimento anterior, 
mas envolvendo o segundo e o terceiro tubos. Os três tubos restantes serão 
utilizados como controle negativo, devendo-se adicionar 1 mL de diluente em 
cada um deles. Em seguida, deve-se incubar todos os tubos à temperatura 
de 30–35°C por três dias. Posteriormente, deve-se verificar a presença de 
turvação ou produção de gás, o que indica a presença de microrganismos 
(SILVA, 2019; OLIVEIRA; GAITANI, 2019).
Provas adicionais 
Existindo a suspeita ou a necessidade de identificar a presença de um dos 
microrganismos, a pesquisa deve ser seguida empregando-se provas bioquí-
micas e sorológicas específicas, de acordo com o microrganismo pesquisado. 
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos 5
Rotineiramente, são utilizados testes de fermentação de diferentes açúcares, 
investigação potencial de utilização de citrato como única fonte de carbono, 
reação de peroxidase e coagulase, entre outros (Quadro 1) (PINTO; KANEKO; 
PINTO, 2015). 
Quadro 1. Sistemas complementares empregados na identificação de 
microrganismos
Microrganismos
Características do comportamento microbiano 
que propiciam a identificação laboratorial 
Candida albicans Realizar o enriquecimento seletivo da amostra 
em caldo Sabouraud-dextrose por 3 a 5 dias. 
Transferir uma alçada para placas contendo ágar 
Sabouraud-dextrose e incubar a 30–35°C por 24–48 
horas. O desenvolvimento de colônias brancas no 
ágar Sabouraud-dextrose ou colônias marrons/
pretas em ágar Nickerson indicam a presença de 
C. albicans, o que deve ser confirmado com testes 
bioquímicos: assimilação de açúcares, produção de 
tubo germinativo, produção de fosfolipase e produção 
de proteinase.
Clostridium sp. Empregar o caldo para enriquecimento de Clostridium, 
visando ao enriquecimento da amostra. Transferir 
uma alçada do meio enriquecido para placas contendo 
meio de isolamento ágar Columbia e incubar em 
condições anaeróbicas a 30–35°C por 48 horas. A 
identificação de colônias catalase negativas indica a 
presença de Clostridium sp. 
Escherichia coli O enriquecimento da amostra deve ser realizado em 
caldo caseína-soja, o qual, posteriormente, deve ser 
transferido (1 mL) para 100 mL de caldo Mac Conkey e 
incubado a 42–44°C por 24–48 horas. Transferir uma 
alçada desse meio para placas com ágar Mac Conkey 
e incubar 30–35°C por 18–72 horas. Colônias de cor 
vermelha indicam a presença de E. coli. A confirmação 
ocorre pela realização de testes bioquímicos: ágar 
eosina-cloreto de metiltionínio, ágar tríplice açúcar-
ferro, citrato de Simmons, indol, vermelho de metila e 
teste de Voges-Proskauer. 
(Continua)
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos6
Microrganismos
Características do comportamento microbiano 
que propiciam a identificação laboratorial 
Pseudomonas 
aeruginosa 
Transferir uma alçada da amostra do caldo de 
caseína-soja, pré-incubado por 24 horas, para 
placas com ágar cetrimida, utilizando o método 
de estrias em superfície, e incubar a 30–35°C por 
18–72 horas. O desenvolvimento de colônias com 
diferentes características pode indicar a presença de 
P. aeruginosa. Assim, devem ser submetidas a testes 
bioquímicos para confirmação: citocromo-oxidase, 
fluoresceína, crescimento a 41°C. 
Salmonella Transferir 0,1 mL do caldo de caseína de soja incubado 
por 24 horas para 10 mL de caldo Rappaport-
Vassiliadis e incubar a 30–35°C por 18–24 horas. Na 
sequência, transferir uma alçada desse meio para 
placas com ágar xilose lisina desoxicolato e incubar a 
30–35°C por 18–48 horas. O crescimento de colônias 
grandes, de cor vermelha com ou sem o centro preto, 
indica a presença de Salmonella. Para a confirmação, 
realizar testes bioquímicos adicionais: ágar tríplice 
açúcar-ferro, lisina-descarboxilase, citrato de 
Simmons, uréase e fermentação de lactose. 
Staphylococcus 
aureus
Transferir uma alçada da amostra do caldo de caseína-
soja pré-incubado por 24 horas para placas com ágar 
sal manitol-vermelho de fenol e incubar a 30–35oC 
por 18–72 horas. O crescimento de colônias amarelas 
circundadas por zona diferente, de cor amarelo 
forte, indica a possível presença de S. aureus. Para a 
confirmação, realizar testes bioquímicos: coagulase 
e desoxirribonuclease, além da coloração de Gram 
(Gram-positivo). 
Metabólitos tóxicos em produtos 
farmacêuticos
Os pirogênios consistem em qualquer substância capaz de causar febre 
em humanos ou animais e podem ser agrupados em pirogênios exógenos e 
endógenos. Os pirogênios exógenos são originados fora do corpo e, quando 
injetados, induzem o aumento da temperatura, como os pirogênios de origem 
microbiana, sendo o lipopolissacarídeo (uma endotoxina) o mais significativo. 
Já os pirogênios endógenos são produzidos internamente no hospedeiro, em 
resposta ao estímulo pirogênio exógeno (WILLIAMS, 2001). 
(Continuação)
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos 7
As endotoxinas são substâncias de alto peso molecular capazes de pro-
vocar alterações funcionais no organismo humano. Muitas vezes, essas subs-
tâncias se encontram associadas à membrana externa de bactérias como as 
Gram-negativas, grupo que constitui a mais significativa fonte de pirogênio 
(substâncias que causam febre) para a indústria farmacêutica (WILLIAMS, 2001). 
Embora a maior parte dessas endotoxinas permaneça ligada às estruturas 
celulares até a desintegração, uma pequena parte pode ser liberada, na forma 
solúvel, por culturas de bactérias jovens ou por Gram-negativas como E. coli, 
Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus e outros agentes 
patogênicos em crescimento. Dessa forma, a detecção e a eliminação de 
endotoxinas em produtos farmacêuticos são essenciais (GUIMARÃES, 2017). 
Apesar de serem termoestáveis, ciclos extensos de calor seco, condi-
ções alcalinas ou ácidas e polimixina B, sob certas condições, podem 
inativar as endotoxinas. As características das endotoxinas de exibirem relativa 
estabilidade térmica e provocar o aumento da temperatura quando administra-
das por via parenteral tornam suas detecção e eliminação fundamentais para 
produtores de parenterais (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015). 
Além das endotoxinas de bactérias Gram-negativas, outras substâncias 
causam reações pirogênicas. Cepas de estreptococos do grupo A produzem 
toxinas eritrogênicas, que causam avermelhamento da pele e são potentes 
pirogênios. A Mycobaterium tuberculosis, além de sercausadora da tubercu-
lose, produz duas substâncias pirogênicas e pode induzir febre pela interação 
com fagócitos, granulomas reativos ou via sistêmica. O vírus são os principais 
microrganismos causadores de episódios pirogênicos em humanos. Com 
relação aos fungos, estudos têm demonstrado alta ação pirogênica quando 
injetados via endovenosa (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015). 
No Quadro 2, estão representados os principais procedimentos de detecção 
de endotoxinas in vitro. 
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos8
Quadro 2. Principais procedimentos laboratoriais para a detecção de 
endotoxinas
Técnica Características do procedimento laboratorial 
Ponto final de 
gelificação 
Mais simples e amplamente utilizada para a 
detecção de endotoxinas. Permite a detecção 
e a quantificação de endotoxinas com base na 
reação de gelificação do reagente de lisado de 
amebócito de Limulus (LAL), o qual coagula em 
contato com as endotoxinas bacterianas. O ensaio 
pode avaliar o nível aproximado de endotoxinas 
de uma solução do produto, com diluições 
subsequentes, permitindo definir a máxima 
diluição com resultado positivo de gelificação. A 
concentração é estimada multiplicando a mais alta 
diluição positiva pela sensibilidade do LAL. 
Ensaio turbimétrico Baseia-se na característica de que qualquer 
aumento na concentração de endotoxina leva 
ao aumento proporcional na turbidez devido à 
precipitação de coagulogênio no lisado. 
A sensibilidade da metodologia é de 0,005 UE/mL.
Método cromogênico Baseia-se na medida de um cromóforo liberado 
por um peptídeo cromogênico pela reação das 
endotoxinas com o lisado. A intensidade da cor 
é proporcional à quantidade de endotoxinas 
bacterianas. 
Micotoxinas
Ainda, pode-se destacar a possível presença de micotoxinas em produtos 
farmacêuticos. As micotoxinas correspondem a metabólitos secundários de 
origem fúngica. Essas substâncias podem constituir moléculas complexas, com 
características variadas e elevada toxicidade para seres humanos e animais. 
Os fungos que exibem capacidade de produzir esses compostos (pois nem 
todas as espécies de fungos são produtoras de micotoxinas) apresentam 
grande capacidade de adaptação, podendo se desenvolver em diferentes 
substratos. As espécies micotoxigênicas mais importantes pertencem aos 
gêneros Aspergillus, Penicillium e Fusarium (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015). 
Os métodos analíticos aplicados à identificação de micotoxinas se baseia 
na extração da substância para um solvente orgânico (fase líquida), seguida 
da purificação do extrato para remover as impurezas e separar as toxinas 
(etapa que ocorre por meio da utilização de colunas de extração em fase 
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos 9
sólida), e, por fim, das detecções qualitativa e quantitativa da micotoxina, 
geralmente envolvendo técnicas cromatográficas. Nesses casos, a cromato-
grafia líquida de alta eficiência (CLAE) é a técnica mais empregada (TRUCKESS, 
2000; VENTURA et al., 2004). 
Já foram desenvolvidos imunoensaios, como o Enzyme-linked immuno-
sorbent assay (Elisa), visando à identificação laboratorial de micotoxinas por 
kits de detecção para aflatoxinas, ocratoxinas, fumonisinas, zearalenonas e 
desoxinivalenol (OLIVEIRA; PRADO; JUNQUEIRA, 2000; TRUCKESS, 2000; YONG; 
COUSIN, 2001). 
A identificação de espécies fúngicas micotoxigênicas consiste em 
um importante alerta para a possível presença de micotoxinas nos 
produtos. Porém, não é sinônimo de presença de micotoxinas, sendo indicada 
a avaliação de seu potencial toxigênico (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015).
Conduta técnica adequada à não 
contaminação microbiológica
De acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada nº 301, de 21 de agosto de 
2019 (BRASIL, 2019), a qual dispõe sobre as boas práticas de fabricação de 
medicamentos, a contaminação microbiológica consiste na introdução não 
desejada de microrganismos em matéria-prima, produto intermediário e/ou 
terminado durante as etapas de produção como amostragem, pesagem, for-
mulação, produção (re)embalagem, armazenamento ou transporte. A mesma 
resolução reporta que o detentor de uma autorização para fabricação deve 
fabricar produtos seguros, de qualidade e eficazes, de forma a não colocar 
os usuários em risco. 
Para alcançar a tão buscada qualidade, é essencial a participação e o 
comprometimento de toda a equipe, nos diversos níveis da organização, bem 
como dos fornecedores e distribuidores. Além disso, deve existir um sistema 
de qualidade farmacêutica adequado e funcionando, o qual deve incorporar as 
boas práticas de fabricação e gerenciamento dos riscos de qualidade. Para a 
obtenção de formas farmacêuticas que atendam às normativas existentes, é 
necessário o estabelecimento de uma estratégia de controle microbiológico.
Pinto, Kaneko e Pinto (2015) mencionam que a qualidade microbiológica 
do produto final está relacionada à qualidade dos princípios ativos e dos 
excipientes utilizados na fabricação. Além disso, o planejamento do processo 
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos10
produtivo deve priorizar condutas que propiciem a inocuidade dos produtos 
fabricados. Sempre que possível, a produção deve ser realizada empregando 
condições sanitárias adequadas e em reatores fechados, o que diminui a 
possibilidade de contaminação. Ainda, todos os recipientes de estocagem 
das matérias-primas devem ser limpos e protegidos de contaminação. 
Formulações farmacêuticas englobam fármaco, diluentes ou excipien-
tes, os quais podem atuar como substâncias estimulantes ou inibidoras 
do crescimento microbiano. Formulações aquosas propiciam o desenvolvi-
mento de microrganismos, enquanto produtos secos, como pós, comprimidos, 
liofilizados e outros com baixos níveis de água, exibem condições menos 
favoráveis ao crescimento microbiano. No entanto, microrganismos podem 
estar presentes em grandes quantidades nessas formulações, exigindo o uso 
de métodos de eliminação ou diminuição da carga microbiana por técnicas 
físicas e/ou químicas. 
Durante o planejamento do processo produtivo, ao estabelecer as etapas 
de controle microbiológico, deve-se avaliar as características dos fármacos, 
excipientes, conservantes, pH, tensão superficial, osmolalidade, potencial 
redox, acondicionamento, embalagem, fechamento e estocagem (Quadro 3). 
Cada etapa do processo deve ser cuidadosamente avaliada quanto à possi-
bilidade de contaminação microbiana. A partir da identificação dos riscos, 
deve-se estabelecer estratégias de controle que garantam a segurança do 
produto (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015). 
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos 11
Quadro 3. Fatores a serem considerados ao se estabelecer uma estratégia 
de controle microbiológico na produção de produtos farmacêuticos
Fatores
Características em torno dos fatores a 
serem consideradas ao se estabelecer uma 
estratégia de controle microbiológico na 
produção de produtos farmacêuticos 
Fármacos Todos os fármacos podem ser degradados por 
microrganismos, embora alguns princípios ativos exibam 
a propriedade de inibir o crescimento de determinados 
microrganismos.
Excipientes Alguns excipientes possibilitam o crescimento 
microbiano, como o amido e o açúcar, enquanto outros 
o inibem, como os surfactantes, os detergentes e os 
agentes quelantes. 
Conservantes Geralmente, são adicionados apenas a fórmulas 
multidoses. Em formas farmacêuticas apresentadas como 
dose única, não é comum sua adição na formulação, de 
modo que não é incentivada por agências regulatórias.
pH Um pH extremo, menor que quatro e maior que dez, inibe 
a maioria dos microrganismos, mas não todos. Fórmulas 
com pH distantes de 7,0 tornam o crescimento microbiano 
lento. 
Tensão superficial Bactérias Gram-negativas podem ter o crescimento 
estimulado em condição de baixa tensão superficial, 
enquanto as bactérias Gram-positivas têm seu 
desenvolvimento inibido em tensões superficiais 
inferiores a 50 mN/m.
OsmolalidadeFormulações que exibem alta pressão osmótica 
suprimem o desenvolvimento de muitos microrganismos. 
Potencial redox Microrganismos aeróbicos se desenvolvem em potencial 
redox entre 100–500 mV; anaeróbicos, em torno de –420 
mV; microrganismos facultativos, na faixa de 150 mV a 
–600 mV. 
Condições de 
estocagem
Produtos farmacêuticos armazenados sob refrigeração 
e congelamento reduzirão a proliferação dos 
microrganismos, mas o uso de baixas temperaturas pode 
não ser a melhor opção, considerando o controle durante 
transporte e a necessidade de descongelamento antes 
do uso. 
Controle de qualidade microbiológico de produtos farmacêuticos12
Outra medida cujo foco é a qualidade da cadeia produtiva farmacêutica 
é a água utilizada nos processos de preparações, a qual deve atender à 
legislação vigente, que exige avaliações físico-químicas e microbiológicas 
com periodicidade. Os requisitos de qualidade exigidos dependerão de sua 
finalidade e de seu emprego dentro do sistema produtivo, sendo o sistema 
de purificação a ser utilizado definido com o intuito de atender ao grau de 
pureza requerido (OLIVEIRA; GAITANI, 2019). 
A água para injetáveis é empregada na formulação de produtos farma-
cêuticos parenterais de pequeno e grande volumes. É, ainda, utilizada na 
limpeza de equipamentos e utensílios que entram em contato com os produtos 
estéreis durantes sua produção (SILVA, 2019). De acordo com a Farmacopeia 
Brasileira (SILVA, 2019), a água para injetáveis deve atender aos seguintes 
parâmetros microbiológicos:
 � contagem do número total de bactérias heterotróficas ≤ 10 UFC/100 mL;
 � endotoxinas