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C A P Í T U L O 15 SUMÁRIO DO CAPÍTULO O FÍGADO 603 Síndromes Clínicas 604 Insuficiência Hepática 604 Icterícia e Colestase 605 Encefalopatia Hepática 606 Cirrose 607 Hipertensão Portal 608 Shunts Portossistêmicos 609 Doença Hepática Induzida por Drogas ou Toxinas 610 Hepatite Aguda e Crônica 611 Hepatite Viral 614 Outras Infecções Virais do Fígado 620 Hepatite Autoimune 620 Doença Hepática Induzida por Drogas e Toxinas 621 Doença Hepática Gordurosa Alcoólica e Não Alcoólica 621 Doença Hepática Alcoólica 623 Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) 625 Lesão Mediada por Droga/Toxina com Esteatose 625 Doenças Colestáticas do Fígado 626 Colestase Neonatal 626 Colestase Induzida por Sepse 626 Cirrose Biliar Primária 627 Colangite Esclerosante Primária 628 Colestase Induzida por Drogas/ Toxinas 629 Doenças Metabólicas Hereditárias 629 Hemocromatose 629 Doença de Wilson 630 Deficiência de a1-Antitripsina 631 Doenças Circulatórias 632 Fluxo Sanguíneo Prejudicado para o Fígado 632 Fluxo Sanguíneo Prejudicado Através do Fígado 633 Obstrução do Efluxo Venoso Hepático 634 Outras Doenças Inflamatórias e Infecciosas 635 Abscessos Hepáticos 635 Doenças Granulomatosas 635 Tumores e Nódulos Hepáticos 635 Tumores Benignos 635 Lesões Precursoras de Carcinoma Hepatocelular 636 Carcinomas Hepatocelulares 637 DOENÇAS DA VESÍCULA BILIAR E DO TRATO BILIAR EXTRA-HEPÁTICO 639 Doenças da Vesícula Biliar 639 Colelitíase (Cálculos Biliares) 639 Colecistite 641 Doenças dos Ductos Biliares Extra-hepáticos 642 Coledocolitíase e Colangite 642 Cirrose Biliar Secundária 642 Atresia Biliar 642 Tumores 643 Carcinoma da Vesícula Biliar 643 Colangiocarcinomas 643 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar* O FÍGADO O fígado e seus acompanhantes, a árvore biliar e a vesícula biliar, são considerados juntos devido à proximidade anatômica e às suas funções inter-relacionadas, e também devido às caracterís- ticas comuns de algumas doenças que afetam esses órgãos. Este capítulo foca principalmente o fígado porque, sem dúvida, ele possui o principal papel na fisiologia normal e é o local para o desenvolvimento de ampla gama de doenças. Localizado no cruzamento entre o trato digestório e o res- tante do corpo, o fígado exerce o crítico trabalho de manter a homeostasia metabólica do corpo. Isso inclui o processamento de aminoácidos, carboidratos, lipídios e vitaminas da dieta, e a síntese de muitas proteínas plasmáticas e a detoxificação e excreção para a bile de produtos de eliminação endógenos e xeno- bióticos. Assim, não é surpreendente que o fígado seja vulnerável a ampla variedade de insultos metabólicos, tóxicos, microbianos e circulatórios. Em alguns casos, o fígado é o local da doença primária. Em outros, o comprometimento hepático é secundário a algumas das doenças mais comuns em seres humanos, como descompensação cardíaca, diabetes e infecções extra-hepáticas. O fígado possui enorme reserva funcional, e a regeneração sempre ocorre, com exceção da mais fulminante das doenças hepáticas. A remoção cirúrgica de 60% do fígado em uma pessoa normal é acompanhada de descompensação hepática mínima e transitória, com recuperação da maioria de sua massa por regeneração em um intervalo de 4-6 semanas. Em pacientes que apresentam necrose hepática maciça, a recuperação quase perfeita pode ocorrer se o paciente sobreviver ao insulto meta- bólico da falência hepática. A reserva funcional e a capacidade regenerativa do fígado mascaram o impacto clínico da lesão hepática inicial. Entretanto, com a progressão da doença difusa ou a interrupção do fluxo sanguíneo ou biliar, as consequências As contribuições dos Drs. Jim Crawford e Nelson Fausto nas edições anteriores para este capítulo são de reconhecido agradecimento. tahir99-VRG & vip.persianss.ir C A P Í T U L O 15604 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar da função hepática transtornada tornam-se graves e até com ameaça à vida. SÍNDROMES CLÍNICAS As principais síndromes clínicas da doença hepática são insu- ficiência hepática, cirrose, hipertensão portal e colestase. Essas condições possuem manifestações clínicas características (Tabe- la 15-1) e uma bateria de testes para sua avaliação (Tabela 15-2), sendo a biópsia hepática o padrão-ouro de procedimento para o diagnóstico. Insuficiência Hepática A consequência clínica mais grave da doença hepática é a insu- ficiência hepática. Ela frequentemente é o ponto final do dano progressivo ao fígado, pela destruição insidiosa dos hepatócitos ou por ondas individualizadas e repetitivas de dano parenqui- matoso. De forma menos comum, a insuficiência hepática se desenvolve como resultado da destruição súbita e maciça do fígado. Qualquer que seja a sequência, 80-90% da capacidade funcional hepática já deve ter sido perdida antes que suceda a insuficiência hepática. Em muitos casos, a balança é inclina- da para a descompensação por doenças intercorrentes ou por eventos que impõem demandas ao fígado. Elas incluem infecção sistêmica, distúrbios eletrolíticos, grande cirurgia, insuficiência cardíaca e sangramento gastrointestinal. Os padrões de lesão que podem causar insuficiência hepática caem em três categorias: • Insuficiência aguda do fígado com necrose hepática maciça. Mais frequentemente induzida por drogas ou por hepatite viral, a insuficiência hepática aguda é caracterizada por insuficiência hepática clínica que progrediu a partir de um conjunto inicial de sintomas para encefalopatia hepática em um intervalo de 2-3 semanas. Um curso mais longo, que pode durar até três meses, é chamado de insuficiência hepática subaguda. A histologia característica correlacionada à insuficiência hepática aguda é a necrose hepática maciça, independentemente da causa original. É uma doença rara, mas que ameaça a vida e fre- quentemente demanda o transplante hepático. • Doença hepática crônica. Esse é o caminho mais comum pa- ra insuficiência hepática e o ponto final do dano hepático crônico. Apesar de todos os componentes estruturais do fígado estarem envolvidos na fase final da doença hepática crônica, o processo inicial que leva ao dano crônico do fígado pode ser classificado como primariamente hepatocitário (ou parenquimatoso), biliar ou vascular. Independentemente dos fatores iniciadores, a doença hepática crônica frequentemente termina em cirrose, como descrito adiante. • Insuficiência hepática sem necrose franca. Essa forma é menos comum do que as formas descritas anteriormente; os hepa- tócitos podem ser viáveis, mas incapazes de desempenhar função metabólica normal. As condições em que essa forma pode ser vista com mais frequência são a lesão mitocondrial na síndrome de Reye, o fígado gorduroso da gravidez e algumas doenças decorrentes da toxicidade por drogas e toxinas. Características Clínicas Os sinais clínicos da insuficiência hepática por doenças crônicas do fígado são muito semelhantes, independentemente da causa da doença. Icterícia é um achado quase invariável. A síntese e a secreção deficientes de albumina pelo fígado levam a hipoalbu- minemia, que predispõe ao edema periférico. A hiperamoniemia é atribuída ao mau funcionamento do ciclo da ureia no fígado. Os sinais e sintomas da doença crônica incluem o eritema palmar (um reflexo da vasodilatação local) e angiomas em aranha da pele. Cada angioma é uma arteríola central dilatada pulsátil da qual irradiam pequenos vasos. Também pode ocorrer metabolismo prejudicado dos estrogênios e, consequentemente, hiperestro- genemia, que, no homem, leva a hipogonadismo e ginecomastia. A Tabela 15-1 Consequências Clínicas das Doenças Hepáticas Sinais Característicos da Disfunção Hepática Grave Icterícia e colestase Hipoalbuminemia Hiperamoniemia Hipoglicemia Eritema palmar Angiomas em aranha Hipogonadismo Ginecomastia Perda de peso Atrofia muscular Hipertensão Portal Associada à Cirrose Ascite com ou sem peritonite bacteriana espontânea Esplenomegalia Varizes esofágicas Hemorroidas Cabeçapor hepatite C atualmente é cerca de 10.000 ao ano e excedeu as 22.000 mortes por ano em 2008. *O risco de carcinoma hepatocelular é de 1-4% ao ano. Figura 15-12 Hepatócitos em vidro despolido na hepatite B crônica, causados pelo acúmulo de HBsAg no citoplasma, que possui grandes inclusões citoplasmáticas róseas, granulosas e opacas na coloração por hematoxilina e eosina; a imunomarcação (detalhe) confirma a tumefação do retículo endoplasmático com o antígeno de superfície viral (marrom). HBsAg, antígeno de superfície do vírus da hepatite B. C A P Í T U L O 15618 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Curso Clínico O período de incubação para a hepatite C varia de 2-26 semanas, com média entre 6-12 semanas. A hepatite C aguda é assintomática em 75% das pessoas afetadas e pode não ser percebida. Assim, não se conhece muito sobre essa fase da doença. O RNA do HCV pode começar a ser detectado no sangue, no intervalo de dias a oito semanas, a depender do inóculo inicial. As elevações de aminotransferases séricas ocorrem em 2-12 semanas. Apesar de os anticorpos neutralizantes anti-HCV se desenvolverem no intervalo de semanas a poucos meses, eles não conferem imunidade eficiente (Fig. 15-14). Respostas imunes fortes, envolvendo células CD4+ e CD8+ , estão associadas a infecções autolimitadas pelo HCV, mas não se sabe por que apenas uma minoria de pessoas é capaz de se curar da infecção. Na infecção persistente, o RNA circulante do HCV é detectá- vel, e as aminotransferases apresentam episódios de elevação ou elevação contínua apresentando valores flutuantes. Em pequena porção das pessoas afetadas, os níveis de aminotransferases são normais mesmo quando já há alterações histológicas no fígado. O aumento da atividade enzimática pode ocorrer na ausência de sintomas clínicos, provavelmente refletindo os eventos de necrose de hepatócitos. A infecção persistente é a característica diferencial da infecção por HCV, ocorrendo em 80-85% dos pacientes com doença aguda subclínica ou assintomática (Fig. 15-13). A cirrose se desenvolve em 20% das pessoas persistentemente infectadas: ela pode estar presente no momento do diagnóstico ou levar 20 anos para se desenvolver. Alternativamente, os pacientes podem ter infecção crônica por HCV por décadas sem progredir para cirrose. A hepatite fulminante é rara. A hepatite C confere um risco elevado para o carcinoma hepatocelular. Vírus da Hepatite D Também chamado de vírus da hepatite delta, o HDV é um vírus de RNA único que tem uma deficiência de replicação, causando infecção apenas quando é encapsulado pelo HBsAg. Assim, apesar de taxonomicamente distinto do HBV, o HDV é totalmente dependente da coinfecção pelo HBV para sua multiplicação. A hepa- tite delta se origina de duas formas: (1) uma coinfecção aguda após a exposição a soro contaminado por HDV e HBV, e (2) uma superinfecção de portador crônico de HBV com um novo inóculo de HDV. Nas coinfecções, a infecção por HBV deve ser a primeira a se estabelecer para que quantidades suficientes de HBsAg sejam produzidas para originar os vírions de HDV. A maioria das pessoas coinfectadas possui viremias indetectáveis e se recupera completamente. De forma contrária, na maioria das pessoas superinfectadas há uma aceleração da hepatite, progredindo para hepatite crônica mais grave 4-7 semanas depois. A infecção pelo HDV tem distribuição mundial, com taxas de prevalência com cerca de 8% entre os portadores de HBsAg no sudoeste da Itália, aumentando para 40% na África e no Oriente Médio. Surpreendentemente, a infecção por HDV não é comum no Sudeste Asiático e China, áreas em que a infecção por HBV é endêmica. Períodos epidêmicos têm acon- tecido nas áreas subtropicais de Peru, Colômbia e Venezuela. Nos Estados Unidos, a infecção com o HDV é altamente res- trita a viciados em drogas e pessoas que recebem múltiplas transfusões sanguíneas (p. ex., hemofílicos), que têm taxa de prevalência de 1-10%. MORFOLOGiA Microscopicamente, a hepatite C crônica apresenta todas as características típicas da hepatite crônica descritas ante- riormente, mas também apresenta algumas características particulares: (1) alteração gordurosa, resultado tanto do metabolismo de lipídios alterado nos hepatócitos infectados como da resistência à insulina e da tão famosa síndrome metabólica (descrita adiante); (2) infiltrados linfoides nos tratos portais, algumas vezes formando verdadeiros folículos linfoides (Fig. 15-7); e (3) a lesão de ducto biliar, que pode estar relacionada com a infecção direta de colangiócitos pelo vírus. Figura 15-14 Sequência de marcadores sorológicos da hepatite C. A, infecção aguda com resolução. B, Progressão para infecção crônica. veja o texto para abreviações. 619Hepatite aguda e crônica O RNA do HDV e o antígeno do HDV (HDV Ag) são detec- táveis no sangue e no fígado logo antes e nos primeiros dias de uma doença aguda assintomática. O anticorpo IgM anti-HDV é o mais confiável indicador de exposição recente ao HDV e está presente em altas concentrações apenas transitoriamente no período imediatamente após a infecção. A coinfecção aguda por HDV e HBV é mais bem indicada pela detecção da IgM tanto contra o HDVAg como contra o HBcAg (denotando uma nova infecção com HBV). Com a hepatite crônica delta surgindo a partir da superinfecção por HDV, o HBsAg está presente no soro, e os anticorpos anti-HDV (IgM e IgG) persistem em baixos títulos por meses ou mais. Vírus da Hepatite E A hepatite por HEV é uma infecção transmitida entericamente, disseminada por água contaminada, ocorrendo principalmente nos primeiros anos da infância. O HEV é endêmico na Índia, onde a doença é causada por contaminação fecal da água po- tável. As taxas de prevalência dos anticorpos IgG anti-HEV aproximam-se de 40% na população da Índia. Epidemias foram descritas na Ásia, na África subsaariana e no México. Infecções esporádicas parecem ser raras; elas têm sido vistas principal- mente em viajantes e contribuem para mais de 50% dos casos de hepatite viral aguda esporádica na Índia. Na maioria dos casos, a doença é autolimitada; o HEV não está associado a doença hepática crônica ou viremia persistente. Uma característica marcante da in- fecção é a alta mortalidade entre mulheres grávidas, cerca de 20%. O período de incubação médio após a exposição é de seis semanas (intervalo entre 2-8 semanas). O HEV é um herpesvírus não envelopado, com RNA de fita simples. Um antígeno específico, o HEVAg, pode ser identifica- do no citoplasma dos hepatócitos durante a infecção ativa. Os vírus podem ser detectados nas fezes, e os anticorpos IgG e IgM anti-HEV são detectáveis no soro. Características e Desfechos Clínicos para a Hepatite Viral Inúmeras condições clínicas podem se desenvolver após a ex- posição aos vírus causadores de hepatite: • Infecção assintomática aguda: apenas evidência sorológica • Hepatite aguda: anictérica ou ictérica • Hepatite fulminante: necrose hepática maciça ou submaciça com insuficiência hepática aguda • Hepatite crônica: com ou sem progressão para cirrose • Estado de portador crônico assintomático, sem doença aparente Nem todos os vírus hepatotrópicos provocam cada uma des- sas condições clínicas (Tabela 15-6). Como mencionado ante- riormente, a persistência viral e o desenvolvimento de doença crônica são muito mais comuns após a infecção por HCV do que por HBV. Uma vez que outras causas, infecciosas e não infecciosas, principalmente drogas e toxinas, podem levar essencialmente às mes- mas condições, as avaliações sorológicas são decisivas para o diagnós- tico da hepatite viral e para a identificação do tipo viral. Breves sumários dos desfechos clínicos da hepatite viral são apresentados a seguir. Infecção Assintomática. Não surpreende que os pacientes com infecção assintomática sejam identificados apenas aci- dentalmente, com base nas aminotransferases séricas mini- mamente elevadas ou após o fato, pela presença de anticorpos antivirais.Hepatite Viral Aguda. Qualquer um dos vírus hepatotrópicos pode causar hepatite viral. As infecções agudas são facilmente identificáveis nas infecções por HBV, mas apenas raramente diagnosticadas nas infecções com HCV. Apesar de a descrição a seguir ser baseada principalmente nas infecções por HBV, a hepatite viral aguda, independentemente do agente, pode ser dividida em quatro fases: (1) período de incubação, (2) fase pré-ictérica sinto- mática; (3) fase ictérica sintomática (com icterícia e esclera ictérica) e (4) convalescença. O pico de infectividade, atribuído à presença de partículas virais infecciosas circulantes, ocorre durante os últimos dias assintomáticos do período de incubação e os primeiros dias dos sintomas agudos. A fase pré-ictérica é marcada por sintomas constitucionais inespecíficos. O mal-estar é seguido por alguns dias de fadiga generalizada, náusea e perda de apetite. Os sintomas inconstantes são perda de peso, febre de baixo grau, dores de cabeça, dores musculares e articulares. Cerca de 10% dos pacientes com hepatite B aguda desenvol- vem uma síndrome semelhante à doença do soro, que consiste em febre, erupção cutânea e artralgias, atribuíveis a com- plexos imunes circulantes. A verdadeira origem de todos esses sintomas é sugerida por níveis elevados de aminotransferases séricas. O exame físico pode revelar fígado levemente aumen- tado, doloroso à palpação. Em alguns pacientes, os sintomas inespecíficos são mais graves, com febre mais alta, calafrios, tremores e cefaleia, algumas vezes acompanhados de dor no quadrante superior direito e aumento do fígado doloroso à palpação. De forma surpreendente, à medida que a icterícia aparece e esses pacientes entram na fase ictérica, outros sin- tomas melhoram. A icterícia é causada predominantemente por hiperbilirrubinemia conjugada, que produz urina de cor escura. Com o dano hepatocelular e o consequente defeito na conjugação da bilirrubina, a hiperbilirrubinemia não conju- gada também pode ocorrer. As fezes se tornam mais claras, e a retenção de sais biliares pode causar prurido. Uma fase ictérica é comum em adultos (mas não em crianças) infectados com HAV, presente em cerca de metade dos casos envolvendo HBV e ausente na maioria dos casos de infecção por HCV. Em poucas semanas ou talvez alguns meses, a icterícia e a maioria dos outros sintomas sistêmicos desaparecem à medida que começa a convalescença. Hepatite Fulminante. Em proporção muito pequena dos pa- cientes com hepatite aguda A, B, D ou E, a insuficiência hepática aguda pode resultar de necrose hepática maciça. Com exceção dos indivíduos imunossuprimidos, o HCV quase nunca causa insuficiência hepática aguda. Os casos com curso mais lento, de várias semanas ou meses, são geralmente chamados de “necrose hepática subaguda”; o fígado apresenta tanto necrose maciça quanto hiperplasia regenerativa. Como discutido adiante, as drogas e as substâncias químicas também podem causar necrose hepática maciça. Hepatite Crônica. A hepatite crônica é definida pela presença de evidência sintomática, bioquímica ou sorológica de doença hepática continuada ou recidivando durante mais de seis meses, com inflamação e necrose histologicamente documentadas. Embora os vírus de hepatite sejam responsáveis pela maioria dos casos, há muitas causas de hepatite crônica (descritas adiante), como autoimunidade, drogas e toxinas, doença de Wilson e deficiência de a1-antitripsina (A1AT). A etiologia, e não o padrão histopatológico, é o indicador mais importante da probabilidade de desenvolvimento de he- patite crônica progressiva. Em particular, o HCV é reconhecido por causar hepatite crônica que evolui para cirrose (Fig. 15-13), independentemente das características histológicas encontradas na avaliação inicial. As características clínicas da hepatite crônica são extrema- mente variáveis, e não são preditivas do resultado. Em alguns pacientes, os únicos sinais de doença crônica são elevações persistentes de transaminases séricas. O sintoma mais comum é fadiga; os sintomas menos comuns são mal-estar, perda de apetite e, ocasionalmente, surtos de icterícia branda. Os achados C A P Í T U L O 15620 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar físicos são poucos, sendo os mais comuns angiomas aracneifor- mes, eritema palmar, dor hepática à palpação, esplenomegalia e hepatomegalia brandas. Os estudos laboratoriais podem revelar prolongamento do tempo de protrombina e, em alguns casos, hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia e elevações brandas nas concentrações de fosfatase alcalina. Ocasionalmente, em casos de HBV e HCV, complexos antígeno-anticorpo circulantes produzem doença de complexos imunes na forma de vasculite (subcutânea ou visceral) (Capítulo 9) e glomerulonefrite (Capí- tulo 13). A crioglobulinemia é encontrada em cerca de 50% dos pacientes com hepatite C. O curso clínico é altamente variável. Pessoas com hepatite C podem apresentar remissão espontânea ou ter uma doença de curso indolente sem progressão por anos. Alternativamente, alguns pacientes apresentam doença rapidamente progressiva e desenvolvem cirrose em poucos anos. As principais causas de morte em pacientes com hepatite crônica estão relacionadas à cirrose — especificamente, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, hematêmese maciça das varizes esofágicas e carcinoma hepatocelular. Estado de Portador. Um portador é um indivíduo assintomático que alberga o vírus e, portanto, pode transmiti-lo. No caso dos vírus hepatotrópicos, os portadores são aqueles que: • Abrigam um ou mais vírus, mas estão livres de sintomas ou de alterações histológicas importantes na biópsia hepática • Apresentam dano hepático evidente na biópsia (p. ex., so- mente atividade necroinflamatória branda e fibrose que per- manece nos estágios iniciais, não cirróticos), mas que estão essencialmente livres de sintomas ou deficiências Os dois tipos de portador constituem reservatórios de infec- ção. A infecção por HBV no início da vida, particularmente por transmissão vertical durante o parto, produz estado de portador em 90-95% dos casos. Ao contrário, apenas 1-10% das infecções por HBV adquiridas na idade adulta dão origem ao estado de portador. As pessoas com a imunidade debilitada são particularmente suscetíveis de se tornar portadores. A situação é menos clara com o HDV, apesar de existir um risco bem definido e baixo de hepatite D pós-transfusão, indicativo do estado de portador em associação com a infecção pelo HBV. Estima-se que cerca de 0,2-0,6% da população geral dos Estados Unidos seja portadora do HCV. Outras Infecções Virais do Fígado • A infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) pode causar hepatite moderada durante a fase aguda da mononucleose infecciosa. • A infecção pelo citomegalovírus, particularmente nos recém-nas- cidos ou imunocomprometidos, pode causar as alterações citomegálicas típicas desse vírus em quase todas as células do fígado, inclusive hepatócitos, colangiócitos e células en- doteliais. • O herpes simples pode infectar hepatócitos em recém- nascidos ou em imunossuprimidos, levando ao aparecimento de alterações citopáticas características e necrose hepática. • A febre amarela, que tem sido a principal e mais grave causa de hepatite em países tropicais, causa apoptose de hepatócitos que pode ser extensa. Os hepatócitos apoptóticos são in- tensamente eosinofílicos e chamados de corpos de Councilman em homenagem ao patologista que os descreveu. Não é fre- quente, mas em crianças e pessoas imunocomprometidas a hepatite pode ser causada por vírus da rubéola, adenovírus ou infecções enterovirais. RESUMO Hepatite Viral • No alfabeto dos vírus hepatotrópicos, algumas formas mnemônicas podem ser úteis: As vogais (hepatites A e E) nunca causam hepatite crônica, só aguda. Somente as consoantes (hepatite B, C e D) possuem potencial para causar doença crônica (C para consoante e para crônica). A hepatite B pode ser transmitidapor sangue, nascimento e “relação sexual” (como se diz no Reino Unido; todas as palavras iniciam com b em inglês). A hepatite C é o único vírus que origina doença mais fre- quentemente crônica do que não (quase nunca detectada agudamente; 85% ou mais dos pacientes desenvolvem hepatite crônica, 20% dos quais vão desenvolver cirrose). A hepatite D, o agente delta, é um vírus defeituoso, re- querendo coinfecção com o vírus da hepatite B para sua própria capacidade de infectar e replicar. A hepatite E é endêmica em região equatorial e frequen- temente é epidêmica. • As células inflamatórias na hepatite viral aguda e crônica são principalmente células T; o padrão da lesão é que é diferente, e não a natureza do infiltrado. • A biópsia na hepatite crônica viral é mais importante para a graduação e o estadiamento da doença, que são usados para avaliar a evolução do tratamento. • Pacientes com infecções por HBV e HCV de longa duração estão em maior risco de desenvolver carcinoma hepatoce- lular, mesmo na ausência de cirrose estabelecida. Hepatite Autoimune A hepatite autoimune é uma hepatite crônica com caracterís- ticas histológicas que podem ser indistinguíveis daquelas da hepatite viral crônica. Essa doença pode percorrer uma evolução indolente ou grave e tipicamente responde de forma intensa à terapia imunossupressora. Os aspectos salientes incluem: • Predominância feminina (70%) • Ausência de marcadores sorológicos virais • Concentrações elevadas de IgG sérica (valores maiores que 2,5 g/dL) • Altos títulos séricos de autoanticorpos em 80% dos casos • Presença de outras formas de doença autoimune, vista em até 60% dos pacientes, incluindo artrite reumatoide, tireoidite, síndrome de Sjögren e colite ulcerativa A hepatite autoimune pode ser dividida em subtipos de acor- do com os autoanticorpos produzidos, mas a relevância dessa classificação para o manejo clínico é incerta. Muitos pacientes apresentam anticorpos circulantes antinucleares, anticorpos antimúsculo liso, antimicrossomos de rins/fígado e antiantígeno solúvel de pâncreas/fígado. Esses anticorpos podem ser detec- tados por imunofluorescência ou ensaios imunoenzimáticos. Acredita-se que os principais responsáveis pelo dano celular na hepatite autoimune sejam as células T auxiliares CD4 + . A hepa- tite autoimune pode se manifestar com hepatite crônica branda ou grave. A resposta à terapia imunossupressora geralmente 621Doença hepática gordurosa alcoólica e não alcoólica é drástica, apesar de a remissão completa da doença não ser comum. O risco de cirrose, a principal causa de morte, é de 5%. MORFOLOGiA Apesar de a hepatite autoimune compartilhar padrões de lesão com as hepatites virais aguda e crônica, o tempo de progressão das alterações histológicas é diferente. Na hepatite viral, a fibrose tipicamente ocorre em decorrência de anos ou décadas de acú- mulo de lesão parenquimatosa, enquanto na hepatite autoimune parece haver uma fase inicial de lesão celular grave e inflamação seguida de rápida cicatriz. O importante, mas com causas não definidas, é que essa onda inicial de dano aos hepatócitos e ne- crose geralmente é subclínica. A evolução clínica se correlaciona com um número limitado de padrões histológicos: • Lesão muito grave aos hepatócitos com necrose con- fluente disseminada • Inflamação marcante concomitante a cicatrização avançada • Cirrose burned-out (não característisca), associada a pouca lesão celular ou inflamação. Esta última categoria é o achado mais encontrado no diagnóstico, mas, destacada a cautela clínica, a hepatite autoimune tem especificamen- te levado a número crescente de diagnósticos precoces. É importante salientar que o infiltrado mononuclear da hepatite autoimune frequentemente possui plasmócitos abundantes. Doença Hepática Induzida por Drogas e Toxinas Muitas drogas têm efeitos que podem mimetizar as característi- cas da hepatite viral aguda ou crônica ou da hepatite autoimune. • Como já descrito, a toxicidade do acetaminofeno é uma das prin- cipais causas de insuficiência aguda levando ao transplante de fígado. As características histológicas podem ser indis- tinguíveis das da hepatite A aguda fulminante ou hepatite B. • A isoniazida é um exemplo de hepatotoxina idiossincrásica que pode causar hepatite crônica que mimetiza precisamente a hepatite viral crônica que pode ou não se resolver com a remoção do agente causal. • Outras drogas (p. ex., minociclina e nitrofurantoína) ou to- xinas podem induzir uma hepatite autoimune com todas as características histológicas e clínicas típicas dessa doença: autoanticorpos, IgG elevada e infiltrados hepáticos cheios de plasmócitos. Esses casos, algumas vezes, respondem ao tratamento com imunossupressores, mas outras vezes não, progredindo para cirrose independentemente da retirada do agente causador. DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA ALCOÓLICA E NÃO ALCOÓLICA O consumo excessivo de álcool é a principal causa de doença gordurosa do fígado em adultos e pode se manifestar histolo- gicamente por esteatose, esteato-hepatite e cirrose. Nos últimos anos, tem se tornado evidente que outra entidade, a chamada doença gordurosa não alcoólica (DHGNA), pode mimetizar todo o espectro de alterações hepáticas tipicamente associadas com o abuso de álcool. A DHGNA (descrita em mais detalhes adiante) está associada com resistência à insulina, obesidade, diabetes melito, hipertensão e dislipidemias, em conjunto chamadas de síndrome metabólica. Uma vez que as alterações morfológicas da doença hepática alcoólica e não alcoólica são indistinguíveis, elas são mostradas juntas, seguidas por características clínicas distintivas para cada entidade. MORFOLOGiA Três categorias de alterações hepáticas são observadas na doença hepática gordurosa. Elas podem estar presentes em qualquer combinação: esteatose (fígado gorduroso), hepatite (alcoólica ou esteato-hepatite) e fibrose. Esteatose Hepática. O acúmulo hepatocelular de gordura começa tipicamente nos hepatócitos centrolobulares. As gotas lipídicas variam de pequenas (microvesiculares) a grandes (ma- crovesiculares); as maiores ocupam e expandem a célula e des- locam o núcleo para a periferia da célula. À medida que a estea- tose se torna mais extensa, o acúmulo de lipídios se dissemina a partir da veia central para hepatócitos no meio do lóbulo e nas regiões periportais (Fig. 15-15). Macroscopicamente, o fígado gorduroso com esteatose disseminada é grande (pesando de 4-6 kg ou mais), um órgão macio, amarelo e gorduroso. Esteato-hepatite. Essas alterações são mais pronunciadas no uso de álcool do que na DHGNA, mas podem ser vistas em graus variados de intensidade na doença do fígado gorduroso por qualquer causa: • Balonização dos hepatócitos. Células ou focos de células isolados sofrem tumefação e necrose; como na es- teatose, essas características são mais evidentes nas regiões centrolobulares. • Corpos de Mallory. Eles consistem em emaranhados de filamentos intermediários (incluindo queratinas 8 e 18 ubiquitinizadas) e são visíveis como inclusões citoplasmáticas eosinofílicas nos hepatócitos em degeneração (Fig. 15-16). • Reação neutrofílica. Uma infiltração predominantemente neutrofílica permeia o lóbulo e acumula-se em torno dos hepatócitos em degeneração, particularmente aqueles que Figura 15-15 Doença gordurosa do fígado. A esteatose macrovesicular é mais proeminente em volta da veia central e se estende para os tratos portais com aumento de sua gravidade. A gordura intracitoplasmática é vista como vacúolos claros. Há certo grau de fibrose (corada em azul) presente em um padrão caracteristicamente perissinusoidal de “cerca de galinheiro” (tricromo de Masson). (Cortesia da Dra. Elizabeth Brunt, Washington University in St. Louis, St. Louis, Missouri.) C A P Í T U L O 15622 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar contêm corpos de Mallory. Linfócitos e macrófagos também entram nos tratos portais ou parênquima(Fig. 15-16, A e B). Esteato-hepatite com fibrose. A doença gordurosa do fíga- do de qualquer tipo tem um padrão distinto de fibrose. Como as outras modificações, a fibrose aparece primeiro na região cen- trolobular como esclerose de veia central. A fibrose peris- sinusoidal aparece em seguida no espaço de Disse da região cen- trolobular e então se espalha para fora, circundando hepatócitos individuais ou pequenos grupos em um padrão de cerca de galinheiro (Fig. 15-15). Essas linhas de fibrose eventualmente podem se ligar aos tratos portais e começar a condensar, origi- nando os septos fibrosos centrais-portais. À medida que isso se torna mais proeminente, o fígado se torna mais nodular e de aparência cirrótica. Uma vez que a maioria das causas que originam a doença gordurosa persiste, a contínua subdivisão de nódulos estabelecidos por novas cicatrizes perissinusoidais leva à clássica cirrose de Laennec ou micronodular. No início do seu desenvolvimento, o fígado é amarelo-bronze, gorduroso e aumentado. Entretanto, com a persistência do dano e com o pas- sar dos anos, o fígado se transforma em um órgão castanho, con- traído, não gorduroso e composto de nódulos cirróticos que são geralmente menores que 0,3 cm em diâmetro — menores do que o que é típico para a maioria das hepatites virais (Fig. 15-17). O fígado cirrótico em seu estado terminal pode evoluir para uma fase “burned-out”, que não apresenta alterações gordurosas ou outras características típicas (Fig. 15-18). A maioria dos casos de cirrose criptogênica, sem etiologia clara, é agora reconhecida como NASH “burned-out”. Figura 15-16 A, Hepatite alcoólica com aglomerado de células inflamatórias marcando o local de um hepatócito necrótico. Um corpo de Mallory-Denke está presente em outro hepatócito (seta). B, Esteato-hepatite com muitos hepatócitos balonizados (cabeças de setas) contendo corpos de Mallory-Denke proeminentes; aglomerados de células inflamatórias também são vistos; detalhe mostrando imunomarcação para queratinas 8 e 18 (marrom), com a maioria dos hepatócitos, inclusive aqueles com vacúolos de gordura, mostrando marcação citoplasmática normal, mas na célula balonizada (linha pontilhada) as queratinas estão colapsadas dentro dos corpos de Mallory-Denke, deixando o citoplasma “vazio”. (Cortesia da Dra. Elizabeth Brunt, Washington University in St. Louis, St. Louis, Missouri.) Figura 15-17 Cirrose alcoólica. A nodularidade difusa típica da superfície é induzida pela cicatriz fibrosa subjacente. Nessa vista em detalhe, o tama- nho médio do nódulo é de 3 mm. A tonalidade esverdeada é causada pela estase biliar. Figura 15-18 Esteato-hepatite levando a cirrose. Nódulos pequenos aprisionados em tecido fibroso de coloração azul; nesse estágio “burned-out”, o acúmulo de gordura não é mais visto (tricromo de Masson). 623Doença hepática gordurosa alcoólica e não alcoólica Doença Hepática Alcoólica O consumo excessivo de álcool causa mais de 60% dos casos de doença hepática crônica nos países ocidentais e contribui para 40-50% das mortes devido à cirrose. As seguintes estatísticas atestam a magnitude do problema nos Estados Unidos: • Mais de 10 milhões de americanos são alcoólicos. • O abuso do álcool é a quinta causa de morte, sendo respon- sável por 80.000-85.000 mortes anualmente. Dessas mortes, 20.000 são atribuídas à cirrose terminal; outras 10.000-12.000 são resultado de acidentes automobilísticos. • Cerca de 25-30% dos pacientes hospitalizados têm problemas relacionados ao uso abusivo do álcool. O consumo crônico do álcool tem uma variedade de efeitos (Capítulo 7). De máximo impacto, no entanto, são as três for- mas distintas, ainda que se sobreponham, de doença hepática já descritas: (1) esteatose hepática, (2) hepatite alcoólica e (3) cirrose, chamadas coletivamente de doença alcoólica do fígado (Fig. 15-19). Cerca de 90-100% dos alcoólicos desenvolvem doença gor- durosa (p. ex., esteatose hepática) e, destes, 10-35% desenvol- vem hepatite alcoólica, enquanto somente 8-20% dos alcoólicos crônicos desenvolvem cirrose. Esteatose, hepatite alcoólica e fibrose podem se desenvolver independentemente, então não configuram necessariamente uma sequência de alterações. O carcinoma hepatocelular se origina em 10-20% dos pacientes com cirrose alcoólica. PATOGENIA A ingestão em curto prazo de até 80 g de álcool por dia (5-6 cervejas ou ±200 mL de destilado com 40% de álcool) geral- mente produz alterações hepáticas brandas reversíveis, como o fígado gorduroso. A ingestão diária crônica de 40-80 g é con- siderada um fator de risco limite para lesão grave. Por motivos que devem estar relacionados com o metabolismo gástrico do etanol e diferenças na composição corporal, as mulheres são mais suscetíveis do que os homens a lesão hepática. Parece que a frequência e o tipo de bebida que é consumido podem afetar o risco de desenvolvimento de doença hepática. Por exem- plo, o consumo excessivo causa mais lesão hepática do que o consumo baixo e estável. Deve existir suscetibilidade individual, possivelmente genética, porém nenhum marcador genético de suscetibilidade foi identificado. Na ausência de compreensão clara dos fatores que influenciam o dano hepático, nenhum limite superior seguro de consumo de álcool pode ser proposto. O metabolismo do etanol pela álcool desidrogenase e pelo sistema microssomal de oxidação do etanol é discutido no Capítulo 7. Como mencionado, a indução do citocromo P-450 pelo uso crônico do álcool leva a aumento da transformação de outras drogas em metabólitos tóxicos. Em particular, esse efeito pode acelerar o metabolismo do acetaminofeno em compostos altamente tóxicos e aumentar o risco de lesão hepática, mesmo com doses terapêuticas. São discutidos a Figura 15-19 Doença hepática alcoólica. As inter-relações entre esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose são mostradas, juntamente com uma representação das características morfológicas-chave em nível microscópico. Como explicitado no texto, deve-se notar que esteatose, hepatite alcoólica e cirrose também podem se desenvolver independentemente e não como uma sequência de eventos. C A P Í T U L O 15624 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Características Clínicas A esteatose hepática pode ser inócua ou tornar-se evidente sob a forma de hepatomegalia com elevação branda das concentrações séricas de bilirrubina e fosfatase alcalina. A disfunção hepática grave é incomum. A abstinência de álcool e o fornecimento de dieta adequada constituem tratamento suficiente. Há uma estimativa de que 15-20 anos de uso abusivo do álcool são necessários para desenvolver cirrose alcoólica, mas a he- patite alcoólica pode ocorrer logo depois de semanas ou meses de consumo excessivo. O início é tipicamente agudo e, frequente- mente, segue o surto de consumo particularmente excessivo. Os sintomas e as alterações laboratoriais podem variar de mínimos a graves. A maioria dos pacientes apresenta mal-estar, anorexia, perda de peso, desconforto abdominal superior, hepatomegalia dolorosa à palpação e febre. Os achados laboratoriais típicos são hiperbilirrubinemia, fosfatase alcalina elevada e, muitas vezes, leucocitose neutrofílica. A alanina aminotransferase e a as- partato aminotransferase séricas estão elevadas, mas geralmente abaixo de 500 U/mL. O prognóstico é imprevisível; cada surto de hepatite apresenta cerca de 10-20% de risco de morte. Com surtos repetitivos, a cirrose aparece em cerca de um terço dos pacientes dentro de poucos anos; a hepatite alcoólica também pode ser superposta por cirrose. As manifestações da cirrose alcoólica são semelhantes às de outras formas de cirrose, apresentadas antes. Comumente, os primeiros sinais da cirrose estão relacionados a complicações da hipertensão portal. O estigma da cirrose (p. ex., abdome grosseiramente distendido com ascite, extremidades desgas- tadas e cabeça de medusa) pode ser a característica de apresen- tação. Alternativamente,o paciente pode primeiro apresentar hemorragia de varizes ou encefalopatia hepática. Em outros casos, há início insidioso de mal-estar, fraqueza, perda de peso e de apetite, que precedem o aparecimento de icterícia, ascite e edema periférico. Os achados laboratoriais refletem a doença hepática em desenvolvimento, com aminotransferases séricas elevadas, hiperbilirrubinemia, elevação variável de fosfatase alcalina, hipoproteinemia (globulinas, albumina e fatores de coagulação) e anemia. Finalmente, a cirrose pode ser clinica- mente silenciosa, descoberta somente na necropsia ou quando um estresse, como infecção ou trauma, pende a balança para a insuficiência hepática. Em alcoólicos crônicos, o álcool pode ser a maior fonte de calorias da dieta, deslocando outros nu- trientes e levando a má nutrição e a deficiências de vitaminas (p. ex., tiamina, vitamina B12). Desses efeitos, a função digestiva é dificultada, principalmente com relação a dano crônico nas mucosas gástrica e intestinal, e pancreatite. O prognóstico em longo prazo de pacientes alcoólicos com doença é variável. O aspecto mais importante do tratamento é a abstinência de álcool. A taxa de sobrevida de cinco anos é próxima de 90% em abstêmios que estão livres de icterícia, ascite ou hematêmese, mas cai para 50-60% em pessoas que continuam a beber. Entre os pacientes com doença hepática alcoólica avançada, as causas imediatas de morte são: • Insuficiência hepática • Hemorragia gastrointestinal maciça • Infecção intercorrente (para a qual as pessoas afetadas são predispostas) • Síndrome hepatorrenal • Carcinoma hepatocelular em 3-6% dos casos RESUMO Doença Hepática Alcoólica • A doença hepática alcoólica tem três manifestações prin- cipais: esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose, que podem ocorrer sozinhas ou combinadas. • O consumo de 50-60 g/dia de álcool é considerado o limite para o desenvolvimento de doença hepática alcoólica. • A cirrose tipicamente se desenvolve depois de 10-15 anos de consumo de álcool ou mais, porém ocorre somente em pequena proporção de alcoólicos crônicos; a cirrose alcoó- lica tem as mesmas características morfológicas e clínicas da cirrose causada por hepatite viral. • Os múltiplos efeitos patológicos do álcool incluem as mudanças no metabolismo de lipídios, diminuição da ex- portação de lipoproteínas e morte celular causada por espécies reativas de oxigênio e citocinas. seguir os efeitos deletérios do álcool e seus subprodutos sobre a função hepatocelular. A esteatose hepatocelular resulta de vários mecanismos: (1) desvio de substratos para longe do catabolismo e na dire- ção da biossíntese de lipídios, devido à geração de um excesso de nicotinamida-adenina dinucleotídeo reduzido resultante do metabolismo do etanol pela álcool desidrogenase e acetaldeído desidrogenase; (2) montagem e secreção prejudicadas de lipo- proteínas; e (3) catabolismo periférico aumentado de gordura. As causas da hepatite alcoólica são incertas, mas ela pode se originar de um ou mais dos seguintes subprodutos do etanol e seus metabólitos: • Acetaldeído (o principal metabólito do etanol) induz a peroxidação lipídica e a formação de conjugados acetaldeí- do-proteína, destruindo ainda mais a função citoesquelética e de membrana. • O álcool afeta diretamente a organização do citoesqueleto (como ilustrado pelos corpos de Mallory-Denk), a função mitocondrial e a fluidez de membrana. • Espécies reativas de oxigênio geradas durante a oxida- ção do etanol pelo sistema microssomal oxidativo do etanol reagem com as membranas e proteínas e as danifica. As espécies reativas de oxigênio também são produzidas por neutrófilos, que infiltram áreas de necrose de hepatócitos. • Inflamação mediada por citocinas e dano celular são a principal característica da hepatite alcoólica e da doença hepática alcoólica de forma geral. O TNF é considerado o principal efetor da lesão; iL-1, iL-6 e iL-8 também podem con- tribuir. O principal estímulo para a produção de citocinas na doença hepática alcoólica é a produção de espécies reativas de oxigênio, mencionadas anteriormente, e os produtos micro- bianos (p. ex., endotoxina) derivados das bactérias entéricas. Já que a geração de acetaldeído e radicais livres é máxima na região centrolobular, essa região á a mais suscetível a lesão tóxica. A fibrose pericelular e a fibrose sinusoidal se desen- volvem nessa área do lóbulo. Uma hepatite viral concorrente, particularmente a hepatite C, é o principal acelerador da doen- ça hepática em alcoólicos. A prevalência de hepatite C entre pessoas com doença alcoólica é de cerca de 30% (e vice-versa). Por motivos desconhecidos, a cirrose se desenvolve apenas em pequena porção de alcoólicos crônicos. Com a abstinência completa, pode ser obervada alguma regressão da fibrose em todos os casos, e o fígado micronodular se transforma, com regeneração, em um órgão cirrótico macronodular; raramente há regressão de toda a cirrose. 625Doença hepática gordurosa alcoólica e não alcoólica Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) A DHGNA é uma condição comum na qual a doença hepática gordurosa se desenvolve em pessoas que não consomem álcool. O fígado apresenta qualquer um dos três tipos de alterações descritas anteriormente (esteatose, esteato-hepatite e cirrose). O nome esteato-hepatite não alcoólica (NASH) é usado para descrever características clínicas evidentes de dano hepático, como transaminases elevadas e características histológicas de hepatite já descritas. A DHGNA é consistentemente associada com resistência à insulina e síndrome metabólica (descrita a seguir). Outras anomalias comumente associadas são: • Diabetes tipo 2 (ou com histórico familiar da condição) • Obesidade, principalmente obesidade central (índice de mas- sa corpórea maior que 30 kg/m2 em brancos e maior do que 25 kg/m2 em asiáticos) • Dislipidemia (hipertrigliceridemia, baixa lipoproteína de colesterol de alta densidade, alta lipoproteína de colesterol de baixa densidade) • Hipertensão PATOGENIA A síndrome metabólica é definida pela existência de pelo me- nos duas das seguintes condições: obesidade, resistência à in- sulina, dislipidemia e hipertensão. Em pacientes com síndrome metabólica, a presença de diabetes tipo 2 e obesidade é o me- lhor fator preditivo de fibrose grave e progressão da doença. A resistência à insulina resulta do acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos por pelo menos um dos três mecanismos: • Oxidação de ácidos graxos prejudicada • Aumento da síntese e da captura de ácidos graxos • Diminuição da secreção hepática da lipoproteína do coles- terol de muito baixa densidade Hepatócitos repletos de gordura são altamente sensíveis a produtos de peroxidação de lipídios gerados por estresse oxidativo, que podem danificar membranas mitocondriais e plasmáticas, causando apoptose. Como consequência do es- tresse oxidativo ou por liberar, a partir do tecido adiposo visceral, quantidades de TNF, iL-6 e de valores elevados da quimiocina MCP-1, contribuem para o dano hepático e a in- flamação. Algumas moléculas têm surgido como importantes em regular tais processos, como a adiponectina e a leptina. A DHGNA é a causa mais comum de elevação incidental de transaminases séricas. A maioria das pessoas com esteatose é assintomática; os pacientes com esteato-hepatite ativa ou fi- brose também podem ser assintomáticos, mas alguns podem apresentar fadiga, mal-estar, dor no quadrante superior direito ou sintomas mais graves de doença hepática crônica. A biópsia hepática é necessária para o diagnóstico. Felizmente, a frequên- cia de progressão da esteatose para a esteato-hepatite ativa e da esteato-hepatite ativa para a fibrose é baixa. Apesar disso, a DHGNA é considerada condição de contribuição significativa para a patogenia da cirrose criptogênica. Uma vez que compartilham características comuns, a inci- dência de doença da artéria coronária é aumentada em pacientescom DHGNA. O tratamento atual para DHGNA é direcionado à redução da obesidade e à diminuição da resistência à insulina. Ensaios clínicos com pioglitazona, um ativador do fator de trans- crição PPAR-g, que modula a expressão dos genes sensíveis à insulina, em pacientes não diabéticos com esteato-hepatite, com- provada por biópsia, demonstraram benefício significativo, evi- denciado pela reversão das alterações histológicas da DHGNA. Mudanças no estilo de vida (dieta e exercícios) parecem ser a forma mais eficiente de tratamento. A DHGNA pediátrica está se tornando um problema crescente à medida que a síndrome metabólica e a DHGNA se aproximam de proporções epidêmicas. Nas crianças, o aparecimento de lesões histológicas é um pouco diferente: a inflamação e a cicatrização tendem a ser mais evidentes nos tratos portais e nas regiões periportais, e os infil- trados mononucleares predominam, em vez dos infiltrados neutrofílicos. RESUMO Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica • A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) está associada com síndrome metabólica, obesidade, diabetes tipo 2 e dislipidemia e/ou hipertensão. • A DHGNA pode apresentar todas as alterações associadas à doença hepática alcoólica: esteatose, esteato-hepatite (NASH) e cirrose, apesar de algumas características da esteato-hepatite (como balonização do hepatócito, corpos de Mallory-Denk e infiltração neutrofílica) frequentemente serem menos proeminentes do que elas são na lesão rela- cionada ao álcool. • A DHGNA pediátrica vem sendo cada vez mais reconhecida como um problema da epidemia de obesidade que se es- palha aos grupos com idade infantil, apesar de seus padrões histológicos diferirem um pouco daqueles que são vistos em adultos. Lesão Mediada por Droga/Toxina com Esteatose A esteatose possui ampla gama de causas, inclusive abuso de álcool, nutrição parenteral total, amiodarona e metotrexato. Uma categoria especial que merece ênfase envolve a lesão mitocon- drial que origina uma esteatose microvesicular difusa, geralmen- te associada com disfunção hepática grave e potencialmente fatal. O exemplo clássico é a síndrome de Reye, uma doença rara que afeta primeiramente crianças menores de quatro anos de idade que tiveram doença viral grave. O início é deflagrado por vômitos destrutivos e acompanhado por irritabilidade ou letargia e hepatomegalia. Os valores de bilirrubina, amônia e aminotransferases séricas são essencialmente normais. Apesar de a maioria dos pacientes se recuperar, cerca de 25% progridem para coma, acompanhado de elevações nos valores séricos de bilirrubina, amônia e aminotransferases. A morte ocorre por deterioração neurológica progressiva ou falência hepática. Os sobreviventes das doenças mais graves podem ficar com com- plicações neurológicas permanentes. A síndrome de Reye tem sido associada com a administração de aspirina em doenças virais; enquanto não há evidência defi- nitiva de que os salicilatos têm o papel principal nessa condição, como precaução, a aspirina é contraindicada em crianças e ado- lescentes com doenças febris. Os agentes que são conhecidos por causar disfunção mitocondrial semelhante são tetraciclina e valproato, assim como toxinas da fruta ackee de vez, típica da Jamaica. Os regimes de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), usados para o HIV, também podem causar as mes- mas lesões histológicas, mas, por motivos desconhecidos, esses pacientes não apresentam morbidade significativa. C A P Í T U L O 15626 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar MORFOLOGiA O achado patológico-chave é a esteatose microvesicular hepatocelular. A microscopia eletrônica da mitocôndria do hepatócito revela aumento pleomórfico e claro da matriz, com ruptura das cristas e perda de corpos densos. Especificamente na síndrome de Reye, geralmente o edema cerebral está presen- te. Os astrócitos estão tumefatos e podem ocorrer alterações mitocondriais semelhantes àquelas vistas no fígado. Não há in- flamação, como é notável em qualquer infecção viral. Músculos esqueléticos, rins e coração também podem apresentar alteração gordurosa microvesicular e alterações mitocondriais, apesar dessas alterações serem mais sutis do que as do fígado. DOENÇAS COLESTÁTICAS DO FÍGADO As doenças colestáticas do fígado incluem as condições que levam a disfunção hepatocelular primária (p. ex., colestase neo- natal, colestase induzida por drogas, sepse) ou lesões aos ductos biliares, incluindo algumas que são mecânicas (p. ex., obstrução dos grandes ductos por cálculos ou tumor) ou inflamatórias (como doenças autoimunes). Para ser mais didático, porém, as doenças dos ductos biliares são claramente divididas em intra-hepáticas ou extra-hepáticas porque as doenças podem afetar os segmentos intra e extra-hepáticos, e exclusivamente as doenças dos ductos biliares extra-hepáticos ainda podem causar efeitos secundários dentro do fígado. Este tópico dis- cutirá primeiro as mais importantes doenças colestáticas do fígado, um grupo heterogêneo de condições que têm como suas características marcantes os sinais clínicos e sintomas da colestase; a obstrução biliar é considerada uma das doenças dos ductos biliares extra-hepáticos. Colestase Neonatal Como mencionado anteriormente, elevações brandas tran- sitórias na bilirrubina sérica não conjugada são comuns em recém-nascidos normais. A hiperbilirrubinemia conjugada prolongada que dura mais do que os primeiros 14 dias de vida é chamada de colestase neonatal. As principais causas são atresia biliar extra-hepática, discutida adiante, e uma variedade de ou- tras doenças chamadas coletivamente de hepatites neonatais. A he- patite neonatal não é uma entidade específica nem os distúrbios são necessariamente inflamatórios. Em lugar disso, o achado de colestase neonatal deve provocar uma busca diligente de doenças reconhecidas como tóxicas, metabólicas ou infecciosas do fígado. Com grande cautela sobre a etiologia e as melhores ferramentas diagnósticas, a hepatite neonatal idiopática constitui apenas 10-15% dos casos de hepatite neonatal. A apresentação clínica nas crianças com qualquer uma das formas de colestase neonatal é razoavelmente típica, com ic- terícia, urina escura, fezes claras ou acólicas e hepatomegalia. Defeitos na síntese hepática em graus variados, como hipopro- trombinemia, podem estar presentes. A diferenciação entre as duas causas mais comuns de colestase neonatal — atresia extra-hepática e hepatite idiopática — tem grande importância porque o tratamento definitivo da atresia biliar requer inter- venção cirúrgica, enquanto a cirurgia pode interferir negativa- mente no curso clínico de uma criança com hepatite idiopática neonatal. Felizmente, a distinção entre essas doenças pode ser feita em 90% dos casos usando dados clínicos e biópsia hepática. Colestase Induzida por Sepse A sepse pode afetar o fígado de várias formas. Elas incluem os efeitos diretos da infecção bacteriana intra-hepática (p. ex., formação de abscessos ou colangite bacteriana), a isquemia causada por choque séptico (particularmente quando o fígado é cirrótico) ou em resposta a produtos microbianos circulantes. O último, aparentemente, promove mais a colestase induzida por sepse, particularmente quando a infecção sistêmica é devida a organismos gram-negativos. A alteração mais comum é a colestase canalicular, com a bile presa no interior do canalículo centrolobular (Fig. 15-20, A). Os achados histológicos incluem ativação intensa das células de Kupffer e inflamação portal branda, mas a necrose de hepató- citos é escassa ou ausente. A colestase ductular é um achado mais grave, onde os canais de Hering e os ductos biliares na interface dos tratos portais e parênquima se tornam dilatados e contêm Figura 15-20 A, Colestase da sepse. Tampões de bile proeminentes estão presentes em canalículos dilatados na região centrolobular. B, Colestase ductular. Concreções de bile, escuras e grandes dentro de canaisde Hering evidentemente dilatados e ductos na interface portal-parenquimal. Essa característica, indicativa de sepse grave corrente ou bloqueadora, é relacionada à endotoxemia. (B, Cortesia do Dr. Jay Lefkowitch, Columbia Unversity, New York.) 627Doenças colestáticas do fígado grandes tampões de bile (Fig. 15-20, B). Essa alteração, que não é uma característica típica da obstrução biliar, frequentemente acompanha ou antecede o desenvolvimento do choque séptico. Cirrose Biliar Primária A cirrose biliar primária (CBP) é uma doença hepática colestática crônica, progressiva, e em alguns casos fatal, caracterizada por destruição dos ductos biliares intra-hepáticos, inflamação portal e cicatrização, e desenvolvimento de cirrose e insuficiência he- pática ao longo de anos a décadas (7). A característica principal da CBP é a destruição não supurativa dos ductos biliares intra-hepáticos de pequeno e médio porte. A CBP acomete principalmente mulheres de meia-idade, com pico de incidência entre 40-50 anos de idade. O nome é um pouco inadequado porque o estágio final da CBP não é sempre cirrótico. Alguns pacientes podem morrer ou ser submetidos ao transplante por causa da hipertensão portal grave na ausência de cirrose bem estabelecida, apesar de outros, geralmente apresentando colestase severa intratável, serem totalmente cirróticos. PATOGENIA Mais de 90% das pessoas com CBP apresentam altos títulos de autoanticorpos contra diversas desidrogenases ácidas mitocon- driais. Ainda não está claro por que a resposta imune está diri- gida nessas enzimas e por que os ductos biliares intra-hepáticos são o alvo desse ataque imune. Evidências recentes sugerem que a exposição a certos xenobióticos podem modificar pro- teínas mitocondriais provocando um possível gatilho para a resposta imune. Curso Clínico O início da CBP é insidioso, mas a doença frequentemente chama a atenção enquanto o paciente ainda está assintomático através da descoberta de fosfatase alcalina sérica elevada nos exames laboratoriais de rotina. O diagnóstico é feito normalmente pela demonstração de anticorpos antimitocondriais e achados carac- terísticos na biópsia. Os pacientes frequentemente apresentam prurido e, geralmente, mostram ter doença avançada. Os pacientes não tratados progridem para descompensação hepática associada com hipertensão portal, com sangramentos MORFOLOGiA A morfologia da CBP é mais relevante no fase pré-cirrótica. Os ductos biliares interlobulares são ativamente destruídos por inflamação linfocítica ou plasmocítica, com ou sem granulomas (lesão ductal florida) (Fig. 15-21). Algumas biópsias, contudo, não exibem lesões destrutivas ativas e mostram apenas ductos biliares portais. Os espaços portais antes das lesões ductais exibem proliferação ductular biliar, inflamação e necrose do parênquima periportal adjacente. isso leva ao desenvolvimen- to de fibrose septal portal-portal (Fig. 15-22). A hepatite de de varizes e encefalopatia hepática, após um período de duas ou mais décadas. Entretanto, o tratamento oral inicial com ácido urso- deoxicólico melhora significativamente o curso da doença, retardando drasticamente sua progressão. Esses mecanismos de ação ainda são desconhecidos, apesar de parecerem incluir a inibição da apoptose do epitélio biliar e a inibição da resposta imune. A hiperbilirrubinemia é uma característica tardia e geralmente significa uma incipiente descompensação hepática. As condições extra-hepáticas as- sociadas incluem o ressecamento dos olhos e da boca, da sín- drome de Sjögren, e esclerodermia, tireoidite, artrite reumatoide, fenômeno de Raynaud e doença celíaca. Tabela 15-7 Características Principais da Cirrose Biliar Primária e Colangite Esclerosante Primária Parâmetro Cirrose Biliar Primária Colangite Esclerosante Primária Idade 50 anos em média (30-70) 30 anos em média Gênero 90% feminino 70% masculino Curso clínico Progressivo Imprevisível, mas progressivo Condições associadas Síndrome de Sjögren (70%) Escleroderma (5%) Doença na tireoide (20%) Doença inflamatória intestinal (70%) Pancreatite (≤25%) Doenças fibrosantes idiopáticas (fibrose retroperitoneal) Sorologia 95% AMA-positivo 20% ANA-positivo 40% ANCA-positivo 0-5% AMA-positivo (baixo título) 6% ANA-positivo 65% ANCA-positivo Radiologia Normal Constrituras dos grandes ductos biliares; poda dos pequenos ductos Lesão ductal Lesões floridas e perda apenas de pequenos ductos Destruição inflamatória dos ductos extra-hepáticos e dos grandes ductos intra-hepáticos; obliteração fibrótica dos ductos intra-hepáticos médios e pequenos AMA, anticorpo antimitocondrial; ANA, anticorpo antinuclear ; ANCA, anticorpo citoplasmático antineutrófilo. Figura 15-21 Cirrose biliar primária. Um trato portal está acentuadamen- te expandido por um infiltrado de linfócitos e plasmócitos. Note a reação granulomatosa a um ducto biliar sofrendo destruição (lesão ductal florida). C A P Í T U L O 15628 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Colangite Esclerosante Primária A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença coles- tática crônica, caracterizada por fibrose progressiva e destrui- ção dos ductos biliares extra-hepáticos e intra-hepáticos de todos os tamanhos (Tabela 15-7). Uma vez que as alterações nos ductos ocorrem em regiões, a colangiografia, realizada en- doscopicamente ou como auxílio da imagem por ressonância magnética (IRM), mostra um aspecto de contas característico nos segmentos afetados da árvore biliar devido a estreitamentos que se alternam com ductos do tamanho normal ou dilatados. interface e lobular branda também pode estar presente. As características, algumas vezes, não são as mesmas da hepatite autoimune; essa síndrome de sobreposição é diagnosticada apenas quando o componente hepático é muito evidente e há achados sorológicos típicos de hepatite autoimune. Existem duas vias para a doença hepática avançada, am- bas levando anos ou décadas de evolução. Alguns pacientes desenvolvem hipertensão portal intensa; na avaliação his- tológica, esses fígados possuem nodularidade disseminada sem a cicatriz adjacente vista na cirrose — uma característica chamada de hiperplasia nodular regenerativa. Alguns fígados frequentemente são maiores do que o normal e podem apresentar leve formação de nódulos que difere dos nódulos claros da cirrose. Ainda não se sabe por que essas mudanças hepatocitárias ocorrem em uma doença que aparentemente é de natureza primariamente biliar. Outros pacientes seguem uma via clássica de perda de ductos crescente e disseminada, levando a cirrose e colestase profunda. O acúmulo de bile nessa colestase crônica não é centrolo- bular, como ocorre nas síndromes colestáticas induzidas por drogas ou por sepse, mas é periportal/perisseptal e associada com degeneração plumosa, marcada por hepatócitos ba- lonizados e contendo bile, frequentemente com corpos de Mallory-Denk proeminentes. Essas células, morfologicamente semelhantes àquelas vistas na hepatite alcoólica, diferem por sua localização periportal em vez de localização centrolobular. Tais fígados em estados terminais mostram cirrose e cor verde viva, adequada ao estado ictérico geral (Fig. 15-23). Por haver pequena perda de hepatócitos, a hiperplasia nodular regene- rativa frequentemente leva a hepatomegalia cedo no curso da doença, o que distingue da hepatite crônica e do alcoolismo. A CEP é comumente vista em associação com doença intestinal inflamatória (Capítulo 15), particularmente colite ulcerativa, que coexiste em aproximadamente 70% dos pacientes afetados. Alternativamente, a prevalência de CEP entre as pessoas com colite ulcerativa é de cerca de 4%. Essa doença tende a ocorrer entre a terceira e a quinta década de vida, mais frequentemente após o desenvolvimento de doença intestinal inflamatória. Os homens são afetados com mais frequência do que as mulheres, em uma proporção de 2:1. A causa da CEP é desconhecida. A associação com a colite ulcerativa,a ligação com alguns alelos de HLA-DR e a presença de anticorpos citoplasmáticos antinucleares com localização perinuclear (Capítulo 10) em 80% dos casos sugere que é uma doença mediada pelo sistema imunológico. MORFOLOGiA Os achados característicos da CEP são diferentes nos ductos extra-hepáticos e intra-hepáticos grandes em relação aos ductos menores. Os ductos maiores apresentam inflamação crônica que se sobrepõe à inflamação aguda, muito seme- lhante às lesões de mucosa da colite ulcerativa. Essas áreas inflamadas levam ao estreitamento dos ductos mais amplos, tanto pelo edema e inflamação que estreitam o lúmen quanto pela subsequente deposição de fibrose na cicatrização. Os ductos menores, por sua vez, frequentemente apresentam pouca inflamação e uma fibrose concêntrica, chamada geralmente de fibrose em casca de cebola, em torno dos lumens dos ductos atróficos (Fig. 15-24). Eventualmente, os lumens podem desaparecer, deixando para trás uma cicatriz fibrosa sólida semelhante a um cordão, a virtualmente diagnós- tica cicatriz-lápide (tombstone scar). Como a probabilidade da amostragem de lesões ductais tão pequenas em uma coleta aleatória por biópsia de agulha é minúscula, o diagnóstico não depende de biópsia, mas de imagens radiológicas dos ductos extra-hepáticos e intra-hepáticos maiores. Em resposta à perda de ductos, assim como na CBP, proli- feração ductular, fibrose septal portal-portal e cirrose são os eventos seguintes. O fígado com doença avançada é então normalmente cirrótico e esverdeado. A neoplasia biliar in- traepitelial pode aparecer e ser um sinal de aproximação do colangiocarcinoma, uma complicação fatal vista na minoria dos pacientes. Figura 15-23 Cirrose biliar primária terminal. Corte sagital demonstra o aumento do fígado, a nodularidade indicativa de cirrose e a coloração esverdeada devida à colestase. Figura 15-22 Exemplo de reação ductal em um septo fibroso. (Cortesia do Dr. Matthew Yeh, University of Washington, Seattle, Washington.) 629Doenças metabólicas hereditárias Curso Clínico Os pacientes assintomáticos podem atentar para os valores persistentemente elevados de fosfatase alcalina sérica. Outros pacientes apresentam sintomas relacionados à colangite aguda — infecção que complica estreitamentos biliares assintomáti- cos preexistentes — como febre, sensibilidade no quadrante superior direito e, algumas vezes, icterícia. Os pacientes que se encontram em estágios finais podem apresentar fadiga progressiva, prurido e icterícia crônica. A CEP geralmente tem curso lento, ao longo de muitos anos. O colangiocarcinoma se desenvolve em 10-15% dos pacientes com CEP, com tempo médio de cinco anos entre o diagnóstico e a transformação maligna. Colestase Induzida por Drogas/Toxinas A colestase é uma característica comum da lesão hepática induzida por drogas ou toxinas e pode ser vista sozinha ou associada com outros achados hepáticos. Quando a lesão hepatocitária é mínima, ela é chamada de colestase mode- rada, que é caracterizada por tampões de bile canaliculares e/ou tumefação de hepatócitos centrolobulares e acúmulo citoplasmático de pigmento biliar. A hepatite colestática, na qual os achados de colestase (fosfatase alcalina e bilirrubina séricas elevadas, colestase canalicular e hepatocelular) e de hepatite (transaminases séricas elevadas, hepatite de interface e lobular) coexistem, é uma indicação de lesão induzida por droga ou toxina. Causas comuns ou bem conhecidas de tal lesão incluem o anabólico C17 alquilado ou contraceptivos esteroides, nutrição parenteral total e antibióticos. Doenças que se assemelham à CEP e CBP, associadas não só com co- lestase, mas com perda real de ductos biliares, incluem as lesões hepáticas causadas por clorpromazina, amitriptilina e arsenicais orgânicos. DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS Apesar de existir um número relativamente grande de doenças hepáticas metabólicas herdadas, nesta seção apenas algumas condições comuns selecionadas são discutidas: hemocromatose, doença de Wilson e deficiência de A1AT. Hemocromatose A hemocromatose hereditária se refere a deficiências genéticas caracterizadas pelo acúmulo excessivo de ferro no corpo, a maior parte do qual é depositado no fígado, pâncreas e coração. Há pelo menos quatro variantes genéticas de hemocromatose heredi- tária. A forma mais comum é uma doença autossômica recessiva com início na vida adulta causada por mutações no gene HFE. As formas adquiridas de hemocromatose com fontes conhecidas de ex- cesso de ferro são chamadas de hemocromatose secundária. Entre as mais importantes estão múltiplas transfusões, eritropoiese ineficaz (talassemia b e síndromes mielodisplásicas) e ingestão aumentada de ferro. Como discutido no Capítulo 11, o conteúdo de ferro corporal total varia de 2-6 g nos adultos normais; cerca de 0,5 g é armaze- nado no fígado, 98% estando nos hepatócitos. Na hemocroma- tose hereditária, o ferro é acumulado durante a vida da pessoa afetada a partir da absorção intestinal excessiva. O acúmulo total de ferro pode exceder 50 g, com mais de um terço dessa quantidade acumulando-se no fígado. Os casos completamente desenvolvidos exibem (1) cirrose (vista em todos os pacientes), (2) diabetes melito (em 75-80% dos pacientes) e (3) pigmentação da pele (em 75-80% dos pacientes). PATOGENIA O conteúdo de ferro corporal total é rigorosamente regulado, uma vez que as limitadas perdas diárias de ferro são equipara- das pela absorção gastrointestinal. Na hemocromatose he- reditária, a regulação da absorção intestinal de ferro da dieta é defeituosa, levando à acumulação líquida de ferro de 0,5-1 g/ano. O gene da hemocromatose hereditária, responsável pela forma mais comum dessa doença, é chamado HFE. Está localizado no braço curto do cromossomo 6. Ele codifica uma proteína que é semelhante em estrutura ao HLA classe i. O papel da HFE na regulação da absorção de ferro é complexo e não é totalmente compreendido. A expressão da proteína HFE mutante nos enterócitos do intestino delgado leva a uma absorção inapropriada e aumentada do ferro e de sua ligação à transferrina, a principal molécula carreadora de ferro no sangue. Mas o HFE não é o único responsável, e suas interações com outras proteínas, particularmente a hepicidina, produzida pelo fígado, gera uma rede de controle do metabolismo do ferro que está sendo elucidada aos poucos. Aparentemente, o HFE e os outros genes que estão envolvi- dos em formas menos comuns de hemocromatose hereditária regulam a hepicidina, o hormônio de ferro produzido pelo fígado. A hepicidina normalmente diminui o efluxo de ferro a partir dos intestinos e dos macrófagos para o plasma e inibe a absorção de ferro. Quando as concentrações de hepicidina estão reduzidas, há aumento na absorção de ferro. Camundon- gos nos quais o gene da hepicidina foi deletado, desenvolvem sobrecarga de ferro semelhante à hemocromatose, e camun- dongos que têm superexpressão de hepicidina desenvolvem deficiência grave de ferro, estabelecendo assim o papel princi- pal da hepicidina em regular a absorção de ferro. Como deve ser esperado, as concentrações de hepicidina estão baixas em todas as formas genéticas conhecidas de hemocromatose, inclusive a forma mais comum causada por mutações no gene HFE. As interconexões entre as funções desses vários genes e a síntese de hepicidina ainda estão sendo descobertas. Figura 15-24 Colangite esclerosante primária. Um ducto biliar sofrendo degeneração está aprisionado em uma cicatriz concêntrica densa “em casca de cebola”. C A P Í T U L O 15630 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Características Clínicas Predominante em homens (em uma proporção de 5-7:1), com apresentação clínica um pouco mais cedo, parcialmente por causa das perdas fisiológicas de ferro (com menstruação ou gravidez) que retardam a acumulação de ferro nas mulheres. Nas formas mais comuns, causadas pelas mutações no HFE, os sintomas geralmente aparecem naquinta e sexta décadas de vida nos homens e mais tarde nas mulheres. Com a triagem po- pulacional, detectou-se que mesmo portadores homozigotos da mutação mais comum do HFE (C28Y) têm penetrância variável; assim, a progressão da doença é imprevisível. As principais manifestações incluem hepatomegalia, pig- mentação da pele (particularmente das áreas expostas ao sol), homeostasia descontrolada da glicose ou diabetes melito franco devido à destruição das ilhotas pancreáticas, disfunções cardíacas (arritmias, miocardiopatia) e artrite atípica. Em alguns pacientes, a queixa de apresentação é a perda de libido e impotência. A tríade clássica de cirrose com hepatomegalia, pigmentação da pele e diabetes melito pode não se desenvolver até tarde no curso da doença. A morte pode resultar de cirrose, carcinoma hepatocelular ou car- diopatia. O tratamento da sobrecarga de ferro não elimina o risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, uma vez que o dano oxidativo ao DNA produzido pelo ferro é acumulativo e irreversível. O risco de carcinoma hepatocelular em pacientes com hemocromatose é 200 vezes maior que na população geral. Felizmente, a hemocromatose hereditária pode ser diagnos- ticada muito tempo antes que tenha ocorrido um dano tecidual irreversível. A triagem envolve a demonstração de níveis muito altos de ferro e ferritina séricos, exclusão de causas secundá- rias de sobrecarga de ferro e biópsia do fígado, se indicada. A triagem dos membros da família dos probandos também é importante. O curso natural da doença pode ser alterado por uma variedade de intervenções, principalmente flebotomia e o uso de quelantes de ferro para diminuir o conteúdo corporal total de ferro. Os pacientes diagnosticados na fase subclínica, pré-cirrótica, e tratados com flebotomia regular têm expectativa de vida normal. Os heterozigotos também apresentam leve aumento na absorção e acúmulo de ferro. Doença de Wilson Essa doença recessiva autossômica é marcada pela acumulação de concentrações tóxicas de cobre em muitos tecidos e órgãos, principalmente fígado, cérebro e olho. As causas são mutações com perda de função no gene ATP7B, e mais de 300 já foram identificadas. Esse gene, localizado no cromossomo 13, codifica uma ATPase transportadora de íon metálico que se localiza no complexo de Golgi dos hepatócitos. Cerca de um em 100 A hemocromatose hereditária se manifesta tipicamente após o acúmulo de 20 g de estoque de ferro. independentemente da fonte, o ferro em excesso parece ser diretamente tóxico aos tecidos por um dos seguintes mecanismos: • Peroxidação lipídica por meio de reação de radicais livres catalisadas pelo ferro • Estimulação da formação de colágeno • Interações diretas do próprio ferro com o DNA MORFOLOGiA As alterações morfológicas na hemocromatose hereditária são caracterizadas principalmente por deposição de he- mossiderina nos seguintes órgãos (em ordem crescente de gravidade): fígado, pâncreas, miocárdio, hipófise, glândula suprarrenal, glândulas tireoide e paratireoide, articulações e pele. No fígado, o ferro torna-se evidente primeiro sob a forma de grânulos amarelo-ouro de hemossiderina no citoplasma dos hepatócitos periportais, os quais se coram em azul com a coloração do azul da Prússia (Fig. 15-25). Com a carga de ferro cada vez maior, há comprometimento progressivo do resto do lóbulo, juntamente com a pigmentação do epitélio dos ductos biliares e células de Kupffer. O ferro é uma hepatotoxina direta, e a ausência de inflamação é característica. Nessa fase, o fígado é tipicamente ligeiramente maior que o normal, denso e castanho-chocolate. Os septos fibrosos se desenvolvem lenta- mente, ligando os tratos portais uns aos outros e levando, em última análise, a um padrão de cirrose no fígado intensamente pigmentado (marrom muito escuro a negro). Em indivíduos normais, o conteúdo de ferro do tecido hepático não fixado é menos de 1.000 mg/g de peso seco de fígado. Os pacientes adultos com evidências clínicas de hemocromatose he- reditária exibem acima de 10.000 mg de ferro por grama de peso seco; concentrações acima de 22.000 mg de ferro por grama de peso seco são associadas ao desenvolvimento de fibrose e cirrose. O pâncreas torna-se intensamente pigmentado, tem fibrose intersticial difusa e pode exibir alguma atrofia parenquimatosa. A hemossiderina é encontrada nas células acinares e das ilhotas, e às vezes no estroma fibroso intersticial. Muitas vezes, o cora- ção está aumentado e tem grânulos de hemossiderina dentro das fibras miocardíacas. A pigmentação pode produzir notável coloração castanha no miocárdio. Pode aparecer delicada fibro- se intersticial. Embora a pigmentação da pele seja parcialmente atribuível à deposição de hemossiderina nos macrófagos e fibroblastos dérmicos, a maior parte da pigmentação resulta da produção aumentada de melanina na epiderme. A combinação desses pigmentos confere uma cor cinza-ardósia característica à pele. Com deposição de hemossiderina nos revestimentos sinoviais articulares, pode desenvolver-se uma sinovite aguda. Há também deposição excessiva de pirofosfato de cálcio, que danifica a cartilagem articular e algumas vezes origina uma poliartrite incapacitante chamada de pseudogota. Os testícu- los podem ser pequenos e atróficos, mas normalmente não estão pigmentados. Figura 15-25 Hemocromatose hereditária. A deposição de ferro he- patocelular é azul nessa lâmina corada com azul da Prússia. A arquitetura parenquimatosa é normal. 631Doenças metabólicas hereditárias indivíduos é portador assintomático, e a incidência populacional da doença é de aproximadamente 1:30.000; assim, ela é muito menos comum do que a hemocromatose hereditária. PATOGENIA A fisiologia normal do cobre envolve a seguinte sequência: 1. Absorção do cobre ingerido (2-5 mg ao dia) 2. Transporte pelo plasma, complexado com albumina 3. Captação hepatocelular, seguida de ligação a uma a2-globu- lina (apoceruloplasmina) para formar a ceruloplasmina 4. Secreção de ceruloplasmina no plasma, que responde por 90-95% do cobre plasmático 5. Captação hepática das ceruloplasminas senescentes, des- sialiladas, a partir do plasma, seguida da degradação lisos- somal e secreção de cobre livre na bile. Na doença de Wilson, as primeiras etapas da absorção do cobre e o transporte para o fígado são normais. Entretanto, sem a atividade da ATP7B, o cobre não pode ser passado para apoceruloplasmina e por isso não pode ser excretado na bile, a via primária do corpo para eliminação de cobre. Assim, o cobre acumula-se progressivamente nos hepatócitos, aparentemente causando lesão tóxica por um mecanismo em três etapas: (1) promovendo a formação de radicais livres, (2) ligando-se aos grupamentos sulfidrila das proteínas celulares e (3) deslocando outros metais em metaloenzimas hepáticas. É geralmente em torno dos cinco anos de idade que o cobre não ligado à ceruloplasmina derrama-se do fígado lesado para dentro da circulação. O cobre livre gera oxidação e pode levar a hemólise. Ele também pode se depositar em muitos ou- tros tecidos, como cérebro, córneas, rins, ossos, articulações e glândulas paratireoides. Concomitantemente, a excreção urinária de cobre aumenta de modo acentuado. MORFOLOGiA O fígado, frequentemente, suporta o impacto da lesão na doença de Wilson, com alterações hepáticas variando de relativamente pequenas a dano maciço e mimetizando muitas outras doenças. Assim, a doença de Wilson pode mimetizar a doença hepática gordurosa, com esteatose leve a moderada, esteato-hepatite e mesmo alguns padrões semelhantes de cicatrização. Os padrões de hepatite aguda e crônica simulam os da hepatite viral. A hepatite aguda, em sua forma mais grave, pode se manifestar com insuficiência hepática fulminante. A hepatite crônica pode exibir também características de doença hepática gordurosa, inclusive com infiltrado mononuclear e hepatite de interface, com esteatose, hepatócitos balonizadose contendo corpos de Mallory-Denk. Com a progressão da hepatite crônica, a cirrose se desenvolverá. A deposição de excesso de cobre pode muitas vezes ser demonstrada por colorações especiais (p. ex., coloração com rodanina para cobre, coloração com orceína para proteína associada a cobre). Uma vez que o cobre também se acumula na colestase obstrutiva crônica, e como a histologia não é capaz de distinguir confiavelmente a doença de Wilson de outras causas de doença hepática, a demonstração de conteúdo hepático de cobre excedendo 250 mg/g de peso seco é extremamente útil para fazer o diagnóstico. No cérebro, a lesão tóxica afeta principalmente os gânglios basais, particularmente o putâmen, que demonstra atrofia e mesmo cavitação. Quase todos os pacientes com comprome- timento neurológico desenvolvem lesões oculares chamadas anéis de Kayser-Fleischer (depósitos verdes a castanhos de cobre na membrana de Descemet no limbo da córnea), o que justifica a nomenclatura alternativa dessa condição como degeneração hepatolenticular. Características Clínicas A idade de início e a apresentação clínica da doença de Wilson são extremamente variáveis, mas a doença raramente se ma- nifesta antes dos seis anos de idade ou em pessoas idosas. A apresentação mais comum é a doença hepática aguda ou crônica. Manifestações neuropsiquiátricas, incluindo alterações compor- tamentais brandas, psicose franca ou uma síndrome semelhante à doença de Parkinson, são os aspectos iniciais na maioria dos casos restantes. De forma distinta de todas as outras formas de cirrose, o carcinoma hepatocelular é bastante incomum na doença de Wilson. A presença de anéis de Kayser-Fleischer ou de aumento importante de conteúdo hepático de cobre em in- divíduo com baixos valores de ceruloplasmina sérica reforça o diagnóstico. O reconhecimento precoce e a terapia de quelação do cobre em longo prazo (como com D-penicilamina) e sais de zinco (que diminuem a captura do cobre no intestino) alteram drasticamente o curso usual de deterioração progressiva. Deficiência de a1-Antitripsina A deficiência de a1-antitripsina (A1AT) é um transtorno reces- sivo autossômico marcado por concentrações séricas anor- malmente baixas desse importante inibidor de proteases. A função principal da a1-antitripsina é a inibição de proteases, particularmente a elastase de neutrófilos liberada em sítios inflamatórios. A deficiência de a1-antitripsina leva ao desen- volvimento de enfisema pulmonar porque a falta relativa dessa proteína permite que enzimas destrutivas dos tecidos operem desordenadamente (Capítulo 12). A doença hepática resulta da retenção da a1-antitripsina mutante no fígado. PATOGENIA A a1-antitripsina é uma pequena glicoproteína plasmática (394 aminoácidos), sintetizada predominantemente por hepatócitos. O gene AAT, localizado no cromossomo 14, é muito polimórfico, e pelo menos 75 formas de a1-antitripsina foram identificadas. A maioria das variedades alélicas produz concentrações normais ou levemente reduzidas de a1-antitripsina sérica. Porém, os homozigotos para o alelo Z (genótipo PiZZ) possuem níveis circulantes de a1-antitripsina que são apenas 10% do normal. Os alelos AAT são autossômicos codominantes e, consequentemen- te, os heterozigotos PiMZ têm níveis plasmáticos intermediários de AAT. O polipeptídeo PiZ contém um único aminoácido subs- tituído que resulta em dobragem inadequada do polipeptídio nascente no retículo endoplasmático do hepatócito. Assim, como a proteína mutante não pode ser secretada pelo hepató- cito, ela se acumula no retículo endoplasmático e deflagra uma resposta à proteína mal dobrada, que pode induzir a apoptose (Capítulo 1). Curiosamente, todas as pessoas com o genótipo PiZZ acumulam a1-antitripsina no fígado, porém apenas 8-20% desenvolvem doença hepática clínica. As manifestações podem estar relacionadas à tendência genética pela qual os indivíduos suscetíveis são menos capazes de degradar a a1-antitripsina acumulada no interior de hepatócitos. C A P Í T U L O 15632 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar MORFOLOGiA Os hepatócitos na deficiência de a1-antitripsina contêm inclu- sões globulares citoplasmáticas redondas a ovais, compos- tas de a1-antitripsina retida, uma glicoproteína que é fortemente positiva na coloração de ácido periódico Schiff (Fig. 15-26). Na microscopia eletrônica, eles estão no interior do retículo endoplasmático agranular e, algumas vezes, no granular. A lesão hepática associada à homozigosidade PiZZ pode variar desde colestase intensa com necrose de hepatócitos em recém-nascidos a cirrose infantil, com hepatite crônica a fogo lento ou cirrose que se torna aparente apenas tarde na vida. Curso Clínico De todos os recém-nascidos com deficiência de a1-antitripsina, 10-20% exibem colestase. Em crianças mais velhas, adolescentes e adultos, os sintomas de apresentação podem ser relacionados a hepatite crônica, cirrose ou doença pulmonar. A doença pode permanecer silenciosa até a cirrose aparecer na meia-idade ou mais tarde na vida. O carcinoma hepatocelular se desenvolve em 2-3% dos adultos com genótipo PiZZ, mas nem sempre no contexto da cirrose. O tratamento e a cura da doença hepática grave são o transplante ortotópico de fígado. RESUMO Doenças Metabólicas Hereditárias • A hemocromatose é caracterizada pelo acúmulo de ferro no fígado, pâncreas, coração, hipófise, articulações e outros tecidos. Ela é geralmente causada por mutações no gene HFE, que codifica uma proteína que influencia a captação intestinal de ferro. • A doença de Wilson é resultado da acumulação de cobre no fígado, cérebro e olhos; é causada pela mutação no gene para transportador de íons metálicos ATP7B. • A deficiência de a1-antitripsina em indivíduos com genótipo PiZZ causa enfisema pulmonar (devido ao aumento da ativi- dade da elastase) e doença hepática (causada pelo acúmulo de a1-antitripsina mal dobrada). DOENÇAS CIRCULATÓRIAS Dado o enorme fluxo de sangue através do fígado, não é de surpreender que as perturbações circulatórias exerçam conside- rável impacto sobre ele. Esses transtornos podem ser agrupados conforme esteja prejudicado o fluxo sanguíneo para, através ou a partir do fígado (Fig. 15-27). Fluxo Sanguíneo Prejudicado para o Fígado Comprometimento da Artéria Hepática Infartos do fígado são raros, graças ao duplo suprimento san- guíneo para o fígado. A interrupção da artéria hepática prin- cipal nem sempre produz necrose isquêmica do órgão, devido ao fluxo arterial retrógrado através de vasos acessórios e do suprimento venoso portal que sustenta o parênquima hepático. A única exceção é a trombose da artéria hepática em fígado transplantado, que geralmente leva à perda do órgão. Trombose ou compressão dos ramos intra-hepáticos da artéria hepática por poliarterite nodosa (Capítulo 9), em- bolia, neoplasia ou sepse pode resultar em infarto local do parênquima. Obstrução e Trombose da Veia Porta O bloqueio da veia porta extra-hepática pode ser insidioso e bem tolerado ou pode ser um evento catastrófico e potencialmente letal; a maioria dos casos cai em algum lugar nesse intervalo. Doença oclusiva da veia porta ou de seus ramos principais tipicamente produz dor abdominal e, na maioria dos casos, ascite e outras manifestações de hipertensão portal, principal- mente varizes esofágicas, que são propensas a romper-se. O comprometimento agudo do fluxo sanguíneo visceral leva a congestão profunda e a infarto intestinal. A obstrução da veia porta extra-hepática pode originar-se de: Figura 15-27 Distúrbios circulatórios hepáticos. As formas e as manifes- tações clínicas do fluxo sanguíneo prejudicado são comparadas. Figura 15-26 Deficiência de a1-antitripsina. Coloração com ácido pe- riódico-Schiff do fígado, realçando os grânulos citoplasmáticos vermelhos característicos. (Cortesia do Dr. I. Wanless, Toronto General Hospital, Toronto, Ontário, Canadá.) 633Doenças circulatórias • Sepse peritoneal (p. ex.,de medusa — pele abdominal Complicações Devidas à Insuficiência Hepática Coagulopatia Encefalopatia hepática Síndrome hepatorrenal Hipertensão portopulmonar Síndrome hepatopulmonar Tabela 15-2 Avaliação Laboratorial das Doenças do Fígado Categoria de Testes Medição no Soro* Integridade dos hepatócitos Enzimas hepatocelulares citosólicas† Aspartato aminotransferase sérica (AST) Alanina aminotransferase sérica (ALT) Lactato desidrogenase sérica (LDH) Função excretora biliar Substâncias secretadas na bile† Bilirrubina sérica Total: não conjugada mais conjugada Direta: conjugada somente Delta: ligada covalentemente à albumina Bilirrubina na urina Ácidos biliares séricos Enzimas da membrana plasmática (por lesão do canalículo biliar) † Fosfatase alcalina sérica g-glutamil transpeptidase sérica 59-nucleotidase sérica Função dos hepatócitos Proteínas secretadas para dentro do sangue Albumina sérica‡ Tempo de protrombina† (fatores V, VII, X, protrombina, fibrinogênio) Metabolismo dos hepatócitos Amônia sérica† Teste de exalação com aminopirina (desmetilação hepática) ‡ Eliminação de galactose (injeção intravenosa) ‡ *Os testes mais comuns estão em itálico. †Uma elevação significa doença hepática. ‡Uma diminuição significa doença hepática. tahir99-VRG & vip.persianss.ir 605Síndromes clínicas insuficiência hepática aguda pode se manifestar por icterícia ou encefalopatia hepática, mas os outros sinais clínicos caracterís- ticos da doença crônica do fígado estão ausentes ao exame físico. A insuficiência hepática ameaça a vida por uma série de razões. O acúmulo de metabólitos tóxicos pode ter uma série de efeitos, e os pacientes são altamente suscetíveis à insuficiên- cia de múltiplos sistemas de órgãos. Assim, insuficiência res- piratória com pneumonia e sepse combinam-se à insuficiência renal para tirar a vida de muitos pacientes com insuficiência hepática. Desenvolve-se coagulopatia atribuível à síntese hepática prejudicada dos fatores da cascata de coagulação. A tendência hemorrágica resultante pode levar a sangramento gastrointes- tinal maciço, bem como a sangramento em outros locais. A absorção intestinal de sangue impõe uma carga metabólica ao fígado, o que piora a extensão da insuficiência hepática. A perspectiva da insuficiência hepática é particularmente grave para pessoas com doença crônica do fígado. Evolução descendente rápida é usual, com a morte ocorrendo dentro de semanas a alguns meses em cerca de 80% dos casos. Cerca de 40% dos pacientes com insuficiência hepática aguda podem se recu- perar espontaneamente. O transplante de fígado na insuficiência hepática aguda ou crônica pode ser curativo. As condições que contribuem para morbidade acentuada e eventual mortalidade associadas à doença hepática grave são discutidas a seguir. Icterícia e Colestase A icterícia resulta da retenção da bile. A formação da bile pelo fígado serve para duas funções principais. Primeiro, a bile cons- titui a principal via para eliminação de bilirrubina, colesterol em excesso e xenobióticos que são insuficientemente hidros- solúveis para serem excretados na urina. Segundo, os ácidos biliares secretados e as moléculas de fosfolipídios promovem a emulsificação da gordura da dieta na luz do tubo digestório. A formação da bile é um processo complexo que pode ser facil- mente interrompido por uma gama de lesões hepáticas. Assim, icterícia, a alteração amarela da cor da pele e escleras (icterus), ocorre devido à retenção sistêmica de produtos da bilirrubina em valores séricos acima de 2,0 mg/dL (o valor normal em adultos é abaixo de 1,2 mg/dL). A colestase é definida como a retenção sistêmica, não só de bilirrubina, mas de outros solutos eliminados na bile (particularmente ácidos biliares e colesterol). Bilirrubina e Ácidos Biliares A bilirrubina é o produto final da degradação do heme (Fig. 15-1). A maior parte da produção diária (0,2-0,3 g) é derivada da de- gradação de eritrócitos senescentes pelo sistema fagocítico mononuclear, com o restante sendo derivado primariamente do metabolismo das hemoproteínas hepáticas. A destruição excessiva de progenitores eritroides na medula óssea devido à apoptose intramedular (eritropoiese ineficaz) é importante causa de icterícia em doenças hematológicas (Capítulo 11). Qualquer que seja a fonte, a heme oxigenase oxida o heme a biliverdina, que é então reduzida a bilirrubina pela biliverdina redutase. A bilirrubina assim formada fora do fígado, no interior de células do sistema fagocítico mononuclear (inclusive o baço), é liberada para se ligar à albumina sérica. O processamento hepático da bilirrubina envolve a seguinte sequência de eventos: 1. Captação mediada por transportador na membrana sinusoidal 2. Ligação à proteína citosólica e entrega ao retículo endoplas- mático 3. Conjugação com uma ou duas moléculas de ácido glicurônico pela bilirrubina UDP-glicuroniltransferase 4. Excreção de glicuronídeos de bilirrubina atóxicos hidros- solúveis na bile. A maioria dos glicuronídeos de bilirrubina é desconjugada por b-glicuronidases bacterianas e degradada a urobilinogênios incolores. Os urobilinogênios e o resíduo de pigmento intacto são, em grande parte, excretados pelas fezes. Aproximadamente 20% dos urobilinogênios formados são reabsorvidos no íleo e cólon, retornados ao fígado e pron- tamente reexcretados na bile. Os ácidos biliares conjugados e não conjugados também são reabsorvidos no íleo e retornam ao fígado pela circulação êntero-hepática. Figura 15-1 Metabolismo e eliminação da bilirrubina. 1, A produção normal de bilirrubina (0,2-0,3 g/dia) provém principalmente da degra- dação de eritrócitos circulantes senescentes, com pequena contribuição da degradação de proteínas teciduais contendo heme. 2, A bilirrubina extra-hepática é ligada à albumina sérica e transportada ao fígado. 3 e 4, Captação hepatocelular (3) e glicuronidação (4) pela glicuronosiltransferase nos hepatócitos geram monoglicuronídios e diglicuronídios de bilirrubina, que são hidrossolúveis e prontamente excretados na bile. 5, Bactérias intes- tinais desconjugam a bilirrubina e a degradam até urobilinogênios incolores. Os urobilinogênios e o resíduo dos pigmentos intactos são excretados nas fezes, com alguma reabsorção e reexcreção na bile. tahir99-VRG & vip.persianss.ir C A P Í T U L O 15606 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar A colestase, que resulta da retenção do fluxo biliar devido a uma disfunção hepatocelular ou a uma obstrução biliar in- tra-hepática ou extra-hepática, também pode se manifestar como icterícia. Entretanto, em alguns casos, o prurido é um sintoma de apresentação, sem que a sua patogenia seja conhecida. Xantomas cutâneos (acúmulos focais de colesterol) às vezes aparecem, resultado de hiperlipidemia e excreção prejudicada de coles- terol. Um achado laboratorial característico é a fosfatase alcalina sérica elevada, uma enzima presente no epitélio dos ductos biliares e na membrana canalicular dos hepatócitos. Uma isozima diferente de fosfatase alcalina normalmente está presente em muitos outros tecidos, como o osso, de modo que a origem hepática dos níveis aumentados no soro deve ser verificada. Outras ma- nifestações do fluxo biliar reduzido são má absorção intestinal, incluindo absorção inadequada de vitaminas lipossolúveis A, D e K. A obstrução biliar extra-hepática é frequentemente sus- cetível de alívio cirúrgico. Em contraste, a colestase causada por doenças da árvore biliar intra-hepática ou insuficiência secretória hepatocelular (coletivamente chamadas de colestase intra-hepática) não pode ser beneficiada por cirurgia (exceto transplante), e a condição do paciente pode ser piorada por um procedimento operatório. Assim, há certa urgência em se fazer o diagnóstico correto da causa da icterícia e colestase. RESUMO Icterícia e Colestase • A icterícia ocorre quando a retenção da bilirrubina eleva os valores séricos acima de 2,0 mg/dL. • A hepatite e a obstruçãodiverticulite aguda ou apendicite levando a pileflebite na circulação esplâncnica) • Pancreatite que dá início a trombose da veia esplênica, a qual se propaga para a veia porta • Doenças trombogênicas e tromboses pós-cirúrgicas • Invasão vascular por tumor primário ou secundário no fígado que progressivamente oclui o influxo portal para o fígado (ex- tensões de carcinoma hepatocelular podem mesmo ocluir a veia porta principal) • Síndrome de Banti, na qual a oclusão subclínica da veia porta (como por sepse umbilical neonatal ou cateterismo da veia umbilical) produz um canal vascular fibrótico parcialmente recanalizado, que se apresenta como esplenomegalia ou varizes esofágicas, anos mais tarde • Cirrose, apesar de não ser causa de obstrução extra-hepática, reduz o fluxo de sangue nas veias porta e, assim, proporciona uma condição para a trombose da veia porta extra-hepática A trombose intra-hepática de uma radícula da veia porta, quando aguda, não causa infarto isquêmico, mas em lugar disso resulta em área nitidamente demarcada de coloração vermelho-azulada (chamada infarto de Zahn). Não há necrose, e as únicas mudanças morfológicas são atrofia hepatocelular e congestão acentuada nos sinusoides distendidos. A esclerose hepatoportal é uma condição crônica, geralmente idiopática (talvez autoimune), branda, de esclerose progressiva do trato portal levando a influxo venoso portal prejudicado. As causas identificáveis incluem distúrbios mieloproliferativos associados com hipercoagulabilidade do sangue, peritonite ou exposição a arsenicais. Fluxo Sanguíneo Prejudicado Através do Fígado A mais comum causa intra-hepática de obstrução do fluxo san- guíneo é a cirrose, como descrito anteriormente. Além disso, a oclusão física dos sinusoides ocorre em um pequeno mas notável grupo de doenças. Na anemia falciforme, os sinusoides hepáticos tornam-se atulhados de eritrócitos afoiçados, levando à necrose parenquimatosa panlobular. A coagulação intravascular disseminada (CID) pode causar oclusão dos sinusoides. Isso, em geral, não tem consequência, exceto como parte da eclâmpsia, na qual a oclusão dos sinusoides periportais e a necrose pa- renquimatosa podem ocorrer. O subsequente derramamento de sangue abaixo da cápsula pode precipitar uma hemorragia intra-abdominal fatal. Congestão Passiva e Necrose Centrolobular A congestão passiva e a necrose centrolobular são manifes- tações hepáticas de comprometimento circulatório sistêmico consideradas em conjunto por representarem um continuum morfológico. A descompensação cardíaca direita leva a conges- tão passiva do fígado e, se persistente, pode causar necrose cen- trobular e fibrose perivenular nas áreas de necrose. Na maioria dos casos, a única evidência clínica da necrose centrolobular é uma pequena elevação dos níveis de aminotransferase sérica, apesar de alguns pacientes apresentarem hiperbilirrubinemia e fosfatase alcalina elevada. MORFOLOGiA Na descompensação cardíaca direita, o fígado está ligeira- mente aumentado, tenso e cianótico, com bordos arredon- dados. Microscopicamente, há congestão dos sinusoides centrolobulares. Com o tempo, os hepatócitos centro- lobulares tornam-se atróficos, resultando em cordões de células hepáticas acentuadamente atenuados. Uma com- plicação incomum da congestão crônica prolongada e grave é a chamada esclerose cardíaca. O padrão de fibrose é típico, uma vez que é predominantemente centrolobular. Raramente há o desenvolvimento de septos fibróticos em ponte e cirrose. insuficiência cardíaca esquerda ou choque pode levar a hipo- perfusão e hipóxia hepáticas. Nesse caso, as duas áreas mais dependentes do fluxo arterial (recebendo poucos nutrientes pela veia porta) — especificamente os hepatócitos centrolo- bulares e os ductos biliares — sofrem necrose isquêmica. A combinação da hipoperfusão pelo lado esquerdo e congestão retrógrada direita age sinergicamente para gerar lesão definida centrolobular de hemorragia e necrose (Fig. 15-28). O fígado exibe aspecto variado, mosqueado pela necrose, e hemorragia centrolobular, alterando-se com palidez mediazonal em um aspecto chamado de fígado em noz-moscada pela seme- lhança com os cortes de uma noz-moscada. Figura 15-28 Necrose hemorrágica centrolobular (fígado em noz-mos- cada). A, O corte de fígado, no qual os principais vasos sanguíneos são visíveis, é notável por sua aparência variegada, mosqueada, vermelha, representando a hemorragia em regiões centrolobulares do parênquima. B, Na observação ao microscópio, a região centrolobular é invadida por células sanguíneas vermelhas e os hepatócitos não são claramente vistos. Os tratos portais e o parênquima periportal estão intactos. C A P Í T U L O 15634 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Obstrução do Efluxo Venoso Hepático Trombose da Veia Hepática (Síndrome de Budd-Chiari) A síndrome de Budd-Chiari resulta da trombose de uma ou mais veias hepáticas principais e é caracterizada por hepatomegalia, ascite e dor abdominal. A trombose da veia hepática é associa- da a distúrbios mieloproliferativos primários (especialmente policitemia vera), gravidez, período de pós-parto, uso de con- traceptivos orais, hemoglobinúria noturna paroxística e cânceres intra-abdominais, particularmente o carcinoma hepatocelular. Todas essas condições produzem tendências trombóticas ou, no caso de cânceres de fígado, fluxo sanguíneo lento. Alguns casos são causados pela obstrução mecânica do efluxo san- guíneo, como por um abscesso maciço intra-hepático ou cisto parasitário ou por obstrução da veia cava inferior ao nível das veias hepáticas por trombo ou tumor. Cerca de 10% dos casos são idiopáticos. Figura 15-30 Síndrome obstrutiva sinusoidal (conhecida oficialmente como doença venoclusiva). A veia central está ocluída por células e colá- geno recém-formado (seta). Há também fibrose nos espaços sinusoidais. O tecido fibroso está corado em azul pela coloração do tricromo de Masson. (Cortesia do Dr. Matthew Yeh, University of Washington, Seattle, Washington.) Figura 15-29 Síndrome de Budd-Chiari. A trombose das veias hepáticas principais causou extrema congestão no fígado. MORFOLOGiA Com trombose de desenvolvimento agudo das grandes veias hepáticas ou da porção hepática da veia cava inferior, o fígado está intumescido e vermelho-púrpura e tem cápsula tensa (Fig. 15-29). Microscopicamente, o parênquima hepático afetado revela congestão centrolobular grave e necrose. A fibrose centrolobular desenvolve-se nos casos em que a trombose é de desenvolvimento mais lento. As veias princi- pais podem conter trombos recentes totalmente oclusivos, oclusão subtotal ou, em casos crônicos, trombos aderentes organizados. A mortalidade atribuída à síndrome de Budd-Chiari aguda e não tratada é alta. A pronta criação cirúrgica de um desvio venoso portossistêmico permite o fluxo inverso através da veia porta e melhora consideravelmente o prognóstico; a dilatação direta da obstrução caval pode ser possível durante a angiografia. A forma crônica dessa síndrome é menos grave, e mais de dois terços dos pacientes estão vivos depois de cinco anos. Síndrome de Obstrução Sinusoidal Descrita originalmente em jamaicanos bebedores de chá de erva contendo alcaloide de pirrolizidina, a síndrome de obstrução sinusoidal foi chamada formalmente de doença venoclusiva. A nova designação indica mais especificamen- te que a condição é causada pela lesão tóxica do endotélio sinusoidal. As células endoteliais danificadas juntam-se e esfacelam, levando à formação de um trombo que bloqueia o fluxo sinusoidal. O dano endotelial permite a passagem de eritrócitos para dentro do espaço de Disse e também a proliferação de células estreladas e fibrose dos ramos termi- nais da veia hepática (Fig. 15-30). A síndrome de obstrução sinusoidal ocorre atualmente nos primeiros 20-30 dias após os transplantes de medula óssea, afetando 20% dos receptores. Acredita-se que a lesão sinusoidal seja causadapor agentes quimioterápicos, como ciclofosfamida, actinomicina D e mi- tramicina, e pela radiação total do corpo, usada nos regimes de pré e pós-transplante. A apresentação clínica se asseme- lha à síndrome de Budd-Chiari e varia de intermediária a acentuada. A síndrome de obstrução sinusoidal não resolvida após três meses de tratamento pode ser fatal. RESUMO Doenças Circulatórias • As doenças circulatórias do fígado podem ser causadas por bloqueio do fluxo sanguíneo para o fígado, defeitos na circulação intra-hepática ou obstrução do efluxo sanguíneo. • A obstrução da veia porta por trombose intra ou extra-he- pática pode causar hipertensão portal, varizes esofágicas e ascite. • A causa mais comum de bloqueio na circulação intra-hepá- tica é a cirrose. • A condição de obstrução do efluxo sanguíneo inclui a trombose da veia hepática (síndrome de Budd-Chiari) e a síndrome da obstrução sinusoidal, chamada anteriormente de doença venoclusiva. 635Tumores e nódulos hepáticos OUTRAS DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E INFECCIOSAS Abscessos Hepáticos Nos países em desenvolvimento, os abscessos hepáticos são comuns; a maioria resulta de infecções parasitárias por ame- bas, sendo menos comuns outros organismos protozoários e helmintos. Em países desenvolvidos, os abscessos hepáticos são mais raros. No Ocidente, os abscessos bacterianos são mais comuns, representando complicação de uma infecção primária em outro órgão. Os organismos atingem o fígado através de uma das seguintes vias: • Infecção ascendente no trato biliar (colangite ascendente) • Semeadura vascular, tanto portal quanto arterial, predomi- nantemente a partir do trato gastrointestinal • Invasão direta do fígado a partir de uma fonte próxima • Lesão penetrante Doenças debilitantes com deficiência imune são uma condição comum — por exemplo, idade extremamente avançada, imunos- supressão ou quimioterapia com insuficiência medular. Os abscessos hepáticos (bacterianos) podem ocorrer como lesões isoladas ou múltiplas, variando em tamanho desde poucos milímetros a lesões maciças de muitos centímetros de diâmetro. Muitos patógenos podem causar abscessos hepáticos piogênicos e, com frequência, mais de um organis- mo está envolvido. Os agentes bacterianos mais comuns são E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., pseudomonas e Streptococcus milleri. Cada vez mais Candida spp. têm sido isoladas. Devido à natureza polimicrobiana dos abscessos, a identificação dos organismos é importante. As caracterís- ticas macroscópicas e microscópicas são aquelas de todos os outros abscessos: necrose liquefativa com grande quantidade de neutrófilos. Os abscessos hepáticos estão associados a febre e, na maioria dos casos, dor no quadrante superior direito e hepatomegalia palpável. A icterícia pode ocorrer se houver obstrução biliar. A terapia com antibióticos associada a drenagem percutânea ou cirúrgica é frequentemente necessária. Se houver atraso no tratamento, principalmente em indivíduos com outras com- plicações graves coexistentes, a taxa de mortalidade associada a grandes abscessos hepáticos é de 30-90%. Com o diagnós- tico precoce e a conduta adequada, mais de 90% dos pacientes podem sobreviver. Doenças Granulomatosas Os granulomas são comuns no fígado, estando presentes em cerca de 10% dos espécimes de biópsias. Eles podem refletir uma doença sistêmica ou ser específicos do fígado. A doença granu- lomatosa pode ser classificada em quatro categorias etiológicas: • “Causa visível”, na qual o agente infeccioso pode ser visuali- zado com colorações especiais, como fungos ou organismos com características ácidas • “Causa conhecida”, na qual os organismos não podem ser vistos, mas um diagnóstico prévio (p. ex., tuberculose, sarcoi- dose sistêmica, lesões destrutivas de ductos em cirrose biliar primária sabida) explica as lesões • “Causa suspeita”, na qual a aparência do granuloma ou as correlações clinicopatológicas indicam a doença de base, tal como a necrose caseosa, que sugere fortemente infecção ou eosinofilia que indica lesões induzidas por parasitas ou por droga ou toxina • “Causa desconhecida”, que contribui com 10% dos granulo- mas hepáticos, a maioria dos quais é um achado incidental sem importância clínica. Devido à sua natureza infiltrativa, as doenças granulomatosas do fígado contribuem para a colestase intra-hepática com eleva- ção da fosfatase alcalina e g-glutamil-transpeptidase. TUMORES E NÓDULOS HEPÁTICOS O fígado e os pulmões compartilham da característica de serem os órgãos viscerais mais envolvidos em metástases. De fato, os tumores hepáticos mais comuns são carcinomas metas- táticos, com colón, pulmão e mama encabeçando a lista de sítios primários. As neoplasias hepáticas primárias são quase todos carcinomas hepatocelulares, com variação drástica em sua in- cidência em todo o mundo, como discutido a seguir. Os outros dois tipos de cânceres hepáticos primários, o hepatoblastoma (um tumor hepatocelular da infância) e o angiossarcoma (um tumor de vasos sanguíneos associado à exposição ao cloreto de vinil e ao arsênico) são muito raros para merecer uma dis- cussão aqui. As massas hepáticas podem chamar a atenção por uma va- riedade de razões. Elas podem gerar enchimento e desconforto epigástricos ou ser detectadas por exame físico de rotina. Podem ser incidentalmente detectadas por estudos radiográficos com outras indicações. Tumores Benignos As lesões benignas mais comuns no fígado são os hemangiomas cavernosos, que são idênticos àqueles que ocorrem em outras partes do corpo (Capítulo 9). Essas massas bem circunscritas consistem em canais vasculares delineados por células endote- liais e um estroma interveniente. Eles aparecem como nódulos macios, bem delimitados, vermelho-azulados, geralmente me- nores que 2 cm em diâmetro, com frequência diretamente abaixo da cápsula. Sua principal importância clínica é não confundi-los com tumores metastáticos; a sua perfuração em um procedi- mento de biópsia percutânea cega pode causar sangramento intra-abdominal grave. Os complexos de Von Meyenburg são outros achados benignos bem comuns no fígado. Acredita-se que eles sejam hamartomas congênitos de ductos biliares, estando normalmente isolados ou presentes em pequeno número. Eles são compostos por ductos semelhantes aos biliares separados por um estroma moderado, densamente colageneizado. Essas lesões não têm potencial maligno, mas quando são múltiplas podem indicar a presença de doença fibropolicística do fígado, que pode ocorrer em associação com certas formas de doença policística dos rins (Capítulo 13). Hiperplasia Nodular Focal A hiperplasia nodular focal é encontrada com mais frequência em fígados normais. É uma lesão localizada, bem delimitada, mas mal encapsulada, consistindo em nódulos de hepatócitos hiperplásicos com cicatriz central fibrosa e estrelada. Não é um neoplasma verdadeiro, mas representa a resposta a um fluxo vascular anormal através de uma anomalia vascular congênita ou adquirida que origina áreas alternadas de parênquima em regeneração e atrofia. A hiperplasia nodular focal pode variar C A P Í T U L O 15636 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar de 1 cm a muitos centímetros de diâmetro. Ela geralmente é um achado incidental, mais comum em mulheres em idade reprodutiva, nas quais pode crescer em resposta aos estrógenos, inclusive os de pílula anticoncepcional. Essas lesões não apre- sentam risco de malignidade, mas podem causar sintomas por pressionar a cápsula hepática. Adenoma de Células Hepáticas Os adenomas de células hepáticas são neoplasmas hepatocelu- lares benignos que geralmente ocorrem em mulheres em idade fértil que usaram pílulas anticoncepcionais orais e que regridem com a descontinuação de seu uso. Geralmente são tumores bem delimitados, mas não encapsulados, amarelo-bronze pálidos ou de coloração biliar, e atingem até 30 cm em diâmetro (Fig. 15- 31). Ao exame microscópico, os adenomas de célulashepáticas são compostos de lâminas e cordões de células que podem as- semelhar-se aos hepatócitos normais ou ter alguma variação no tamanho celular e nuclear. Os tratos portais estão ausentes; em seu lugar, proeminentes vasos arteriais e veias drenantes estão distribuídos através da substância do tumor. Os adenomas de células hepáticas são importantes por três razões: (1) quando se apresentam como massa intra-hepática podem ser confundidos com o mais ameaçador carcinoma hepatocelular; (2) adenomas subcapsulares têm tendência a romper-se, particularmente durante a gravidez (sob estimulação estrogênica), causando hemorragia intraperitoneal grave e (3) apesar de raramente sofrerem transformação maligna, os adenomas que portam mutações na b-catenina podem se desenvolver em um carci- noma hepatocelular. Os estudos moleculares agora classificam esses tumores em três tipos distintos: • 35-40% dos adenomas têm inativação bialélica através de mutações somáticas (90%) ou germinativas (10%) do gene HNF1A (codifica um fator de transcrição de hepatócitos) ou do gene CYP1B1 (codifica o citocromo P-450). Esses adenomas são mais comuns em mulheres, algumas vezes associados ao uso de pílulas anticoncepcionais orais, e são frequentemente amarelos devido a esteatose acentuada. Eles carregam pouco risco de transformação maligna. • 10-15% dos adenomas têm mutações ativadoras na b-cateni- na. Esses apresentam risco elevado de transformação malig- na, são mais comuns em homens e podem estar relacionados ao uso de esteroides anabolizantes e, possivelmente, a doença gordurosa não alcoólica. • Mais de 50% dos adenomas são inflamatórios, sendo as- sociados com o aumento da expressão de proteínas reativas de fase aguda, como a proteína C reativa e a amiloide sérica A no tumor, e algumas vezes no soro. Cerca de 10% des- ses tumores também apresentam mutações ativadoras na b-catenina e podem evoluir com transformação maligna. Esse tipo de adenoma é mais comum em mulheres e é fre- quentemente associado com obesidade e doença hepática gordurosa. Morfologicamente, esse subgrupo é idêntico aos adenomas, e a distinção deve ser feita pela demonstração de um fenótipo inflamatório (tal como a expressão no soro da proteína amiloide A, SAA). Lesões Precursoras de Carcinoma Hepatocelular Apesar de os adenomas de células hepáticas poderem algumas vezes ser pré-malignos, eles representam uma via rara para a transformação maligna. Os precursores mais comuns são alterações celulares e lesões nodulares encontradas no contexto de doença hepática crônica, particularmente hepatite viral crô- nica, doença hepática alcoólica e doenças metabólicas, como a deficiência de a1-antitripsina e a hemocromatose hereditária. Normalmente, eles estão em estágio avançado da doença, em particular quando a cirrose já está bem estabelecida. Porém, apesar de frequentemente se dizer que a cirrose é pré-maligna per se, isso é impreciso: os processos que levam à cirrose e à transformação maligna geralmente levam anos ou décadas para se desenvolver e correm paralelamente um ao outro e não em sequência. Displasia Celular São conhecidas duas formas de displasia hepatocelular, e am- bas são mais comuns no contexto de hepatite viral crônica. A alteração de grandes células consiste em hepatócitos dispersos, geralmente na região periportal ou perisseptal, que são maiores do que os hepatócitos normais e possuem núcleos pleomórficos e, com frequência, múltiplos (Fig. 15-32, A). Apesar de morfo- logicamente atípicas, não se acredita que essas células estejam em via de transformação maligna, mas sejam marcadores de alterações moleculares da raiz da lesão crônica que predis- põe outros hepatócitos morfologicamente normais a evoluir para transformação maligna. A alteração de pequenas células é caracterizada por hepatócitos menores do que os hepatócitos normais com núcleos de tamanho normal, frequentemente hipercromáticos, ovais ou angulados. A alteração de pequenas células pode aparecer em qualquer lóbulo hepático, frequen- temente com a formação de conjuntos vagamente nodulares. Figura 15-31 Adenoma hepático. A, Espécime de ressecção cirúrgica apresentando uma massa distinta abaixo da cápsula hepática com necrose hemorrágica (áreas vermelho-escuras). B, Fotomicrografia mostrando o adenoma, com cordões de hepatócitos com aparência normal, ausência de tratos portais e neovascularização proeminente (asteriscos). Há uma grande área de infarto. (A, Cortesia da Dra. Paulette Bioulac-Sage, Universidade de Bordeaux, Bordeaux, França.) 637Tumores e nódulos hepáticos Essa forma de displasia é considerada diretamente pré-maligna (Fig. 15-32, B). Nódulos Displásicos Os nódulos displásicos provavelmente representam a principal via para o carcinoma hepatocelular em doença hepática crônica. Em fígados cirróticos, os nódulos displásicos são distinguíveis por seu tamanho maior: a maioria dos nódulos cirróticos varia de 0,3-0,8 cm, mas nódulos displásicos frequentemente têm 1-2 cm de espessura (Fig. 15-33, A). Estes são crescimentos neo- plásicos que englobam muitos lóbulos hepáticos adjacentes, sem deslocar todos os tratos portais. Essas lesões são de alto risco de transformação maligna e de fato, algumas vezes, contêm subnódulos claramente malignos (Fig. 15-33, B). Carcinomas Hepatocelulares Epidemiologia Em uma base global, o carcinoma hepatocelular, CHC, conheci- do erroneamente como hepatoma, constitui aproximadamente 5,4% dos cânceres, mas sua incidência varia nas diferentes partes do mundo. Mais de 85% dos casos ocorrem em países com altas taxas de infecção crônica por HBV. As maiores incidências de CHC são encontradas em países da Ásia (sudeste da China, Coreia e Taiwan) e em países da África subsaariana, nos quais o HBV tem transmissão vertical e, como já discutido anteriormen- te, o estado de portador começa na infância. Além disso, muitas populações são expostas à aflatoxina, que, quando combinada com a infecção por HBV, aumenta drasticamente o risco de carcinoma hepatocelular em comparação com populações não infectadas e não expostas; dependendo do estudo, o aumento de risco estimado para CHC varia de 23-216 vezes. O pico de incidência do carcinoma hepatocelular nessas áreas é entre 30- 40 anos de idade e, em quase 50% dos casos, o tumor aparece na ausência de cirrose. Nos países do Ocidente, a incidência de carcinoma hepatocelular aumenta rapidamente devido à epidemia de hepatite C. Ela triplicou nos Estados Unidos nas Figura 15-32 A, Alteração de grande célula. Hepatócitos muito grandes com núcleos muito grandes e frequentemente atípicos são dispersos entre os hepatócitos de tamanho normal com núcleos redondos e típicos. B, Alteração de pequena célula. Os hepatócitos de aparência normal es- tão no canto direito inferior. A alteração de pequena célula é indicada por hepatócitos menores do que o normal e alta relação núcleo:citoplasma. (A e B, Cortesia do Dr. Young Nyun Park, Yonsei Medical College, Seoul, Coreia do Sul.) Figura 15-33 A, Cirrose decorrente de hepatite C com grande nódulo identificável (setas). O crescimento intranodular desse nódulo displásico sugere lesão de alto grau. B, visão histológica da região delimitada pelo quadrado pontilhado em A mostra um carcinoma hepatocelular bem diferenciado (CHC) (lado direito) e um subnódulo de CHC moderadamen- te diferenciado no seu interior (centro, esquerda). (A e B, Cortesia do Dr. Masamichi Kojiro, Kurume University, Kurume, Japão.) C A P Í T U L O 15638 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar últimas décadas, mas continua a ser 8-30 vezes menor que a incidência em alguns países da Ásia. Nas populações do Oci- dente, o carcinoma hepatocelular raramente se manifesta antes dos 60 anos de idade e, em quase 90% dos casos, os tumores se desenvolvem no contexto de cirrose. Há preponderância evidentemente masculina em todo o mundo, cerca de 3:1 em áreas de baixa prevalência, podendo chegar a 8:1 em áreas de altaprevalência. Figura 15-34 Carcinoma hepatocelular bem diferenciado apresentando distorções de estruturas normais: lâminas de hepatócitos são marcadamen- te alargadas e estruturas “pseudoacinares” frequentes (setas) — canalículos biliares anormais — geralmente contêm bile. PATOGENIA Muitos fatores gerais relevantes para a patogenia do CHC são discutidos no Capítulo 5. Somente poucos pontos merecem ênfase neste momento. • Três associações etiológicas importantes foram estabele- cidas: infecção por HBv ou HCv, cirrose alcoólica e ex- posição a aflatoxinas. Nos Estados Unidos, a DHGNA é crescente e tem se tornado um fator de risco importante para o câncer hepatocelular. Outras condições associadas incluem hemocromatose, deficiência de a1-antitripsina e tirosinemia. • Muitos fatores, incluindo idade, sexo, substâncias químicas, vírus, hormônios, álcool e nutrição, interagem no desenvol- vimento do CHC. Por exemplo, a doença mais provável de desenvolver CHC é a tirosinemia hereditária, uma condição rara, na qual quase 40% dos pacientes desenvolvem esse tumor. • Em muitas partes do mundo, inclusive no Japão e na Europa Central, a infecção crônica por HCv é o mais importante fator de risco para o desenvolvimento do carcinoma hepá- tico. • Em certas regiões do mundo, como China e sudeste da África, especialmente Moçambique, onde o HBv é endê- mico, alta exposição a aflatoxinas da dieta, derivadas do fungo Aspergillus flavus, é comum. Esses carcinogênicos são encontrados em grãos “mofados” e amendoim. A aflatoxina pode ligar-se covalentemente ao DNA celular, resultando em mutações genéticas como o TP53. Apesar do conhecimento detalhado sobre os agentes etio- lógicos do CHC, a patogenia do tumor permanece incerta. Na maioria dos casos, ele se desenvolve a partir de nódulos displásicos de alto grau com pequenas células em fígados cirróticos. Esses nódulos podem ser mono- clonais e conter aberrações cromossômicas similares àquelas vistas no CHC. A célula de origem do CHC é um tópico de grande discussão. Acredita-se que os tumores se originam tanto de hepatócitos quanto de células progenitoras (chamadas de células ductulares ou ovais). A distinção entre nódulos displásicos de alto grau e um CHC inicial é difícil mesmo em biópsias porque não há marcadores moleculares específicos para esses estágios. Um critério importante é a vascularização do nódulo, que é quase sempre uma indicação clara de malignidade. Uma característica quase universal do carcinoma hepatocelular é a presença de anomalias cromos- sômicas estruturais e numéricas, um indicativo de instabilidade genômica. A origem precisa da instabilidade genômica nesse tumor não é conhecida, mas vários fatores parecem ser importantes: • Inflamação e regeneração, vistos em todas as formas de hepatite crônica, são tidos como os principais contribuintes para as mutações adquiridas no DNA genômico. • Mutações adquiridas em oncogenes específicos (como b-catenina) e supressores de tumor (TP53) contribuem para descontrolar o crescimento e, assim, aumentar a ins- tabilidade genômica. • Os defeitos adquiridos no reparo do DNA, particularmente aqueles adquiridos no sistema de reparo de quebras da dupla fita, também perpetuam danos no DNA e podem causar defeitos cromossômicos. Nem o HBC nem o HCv contêm oncogenes. Já foi menciona- do que o gene HBV-X tem algum potencial oncogênico (Capítu- lo 5). A capacidade tumorigênica desses vírus provavelmente se relaciona primariamente à sua capacidade de causar inflamação crônica e à proliferação celular aumentada. MORFOLOGiA O CHC pode aparecer macroscopicamente como (1) massa solitária; (2) tumor multifocal, constituído de nódulos de tamanhos variados ou (3) câncer difusamente infiltrante, permeando amplamente e às vezes comprometendo o fígado inteiro, fundido imperceptivelmente para dentro de um fundo de fígado cirrótico. Particularmente nos dois últimos tipos, pode ser difícil distinguir radiologicamente os nódulos cirró- ticos regenerativos dos neoplasmas de tamanho semelhante. As massas isoladas de tumor são geralmente amareladas, pontilhadas algumas vezes por coloração de bile e áreas de hemorragia ou necrose. O CHC tem forte propensão a invadir canais vasculares. As metástases intra-hepáticas extensas são características e, ocasionalmente, longas mas- sas semelhantes a serpentes de tumor invadem a veia porta (com oclusão da circulação portal) ou a veia cava inferior, estendendo-se até o lado direito do coração. Microscopicamente, os CHC variam de bem diferenciados, que reproduzem hepatócitos organizados em padrões de cordões, trabéculas ou glandulares (Fig. 15-34), a lesões in- diferenciadas, frequentemente compostas de células gigantes multinucleadas altamente anaplásicas. Nos tumores diferen- ciados e moderadamente bem diferenciados, pode-se identificar glóbulos de bile no interior do citoplasma das células e nos pseudocanalículos entre as células. 639Doenças da vesícula biliar Características Clínicas Apesar de o CHC poder se manifestar com hepatomegalia silenciosa, ele é mais frequentemente encontrado em pessoas com cirrose sintomática. Nesses indivíduos, o rápido aumento no tamanho do fígado, súbita piora da ascite ou aparência de ascite hemorrágica, febre e dor chamam a atenção para o desenvolvimento de um tumor. Não há bons testes sorológicos de triagem para o carcinoma hepatocelular. O marcador mais comumente utilizado é o nível de alfa-fetoproteína sérica, mas ele só é elevado em tumores avançados e apenas em 50% dos pacientes. Além disso, resultados falsos positivos são obtidos em tumores do saco vitelino e em muitas condições não neo- plásicas, incluindo cirrose, hepatite crônica, gravidez normal e necrose hepática maciça. Dessa forma, esse teste não é nem específico nem sensível. A triagem radiológica de pacientes com cirrose em um intervalo de seis meses procurando por nódulos dis- plásicos ou carcinomas hepatocelulares iniciais pequenos é a prática clínica atual. O prognóstico de CHC avançado é sombrio. A ressecção cirúrgica ou ablação pode ser curativa para uma única lesão pequena (mais frequente no caso da variedade fibrolamelar), mas não previne o reaparecimento de novos CHC em fígado cronicamente doente. Porém, o transplante pode ser curativo. Podem ser encontradas inclusões hialinas acidófilas no interior do citoplasma, semelhantes a corpos de Mallory. Na maioria dos carcinomas hepatocelulares, é visto pouco estroma, o que explica a sua consistência macia. Uma variedade clinicopatológica do CHC é o carcinoma fibrolamelar. Ele ocorre em adultos jovens (20-40 anos de idade) com igual prevalência entre homens e mulheres, e não tem associação com cirrose ou outro fator de risco. Geral- mente ocorre como tumor único, com bandas fibrosas em seu interior, semelhante na sua superfície à hiperplasia nodular focal. A variedade fibrolamelar tem prognóstico melhor do que as outras variedades, mais comuns. Sem ressecção, o tempo médio de sobrevida é de sete meses. Testes clínicos recentes têm mostrado que o tratamento com sorafenibe, um inibidor de tirosina cinase de amplo espectro, proporciona algum benefício àqueles com doença avançada. Em alguns países, como Taiwan, os programas de imunização contra o HBV têm diminuído substancialmente a incidência de CHC, demonstrando que medidas preventivas podem aliviar o terrível preço dessa doença em regiões endêmicas. RESUMO Tumores do Fígado • Os tumores malignos mais comuns do fígado são os car- cinomas metastáticos, com mais frequência originados de colón, pulmão e mama. • A principal doença maligna primária é o carcinoma hepato- celular. Ele é comum em regiões da Ásia e da África, e sua incidência é crescente nos Estados Unidos. • Os principais agentes etiológicos do carcinoma hepato- celular são as hepatites B e C, cirrose alcoólica, hemo- cromatose e, mais raramente, a tirosinemia e a deficiência de a1-antitripsina. • Nas populaçõesocidentais, cerca de 90% dos carcinomas hepatocelulares se desenvolvem em fígados cirróticos; na Ásia, cerca de 50% dos casos se desenvolvem em fígados não cirróticos. • A inflamação crônica e a regeneração associada a hepatite viral podem ser fatores que predispõem ao desenvolvimen- to de carcinomas. • Os carcinomas hepatocelulares podem ser localizados ou multifocais, tender a invadir vasos sanguíneos e recapitular a arquitetura hepática normal em graus variados. DOENÇAS DA VESÍCULA BILIAR E DO TRATO BILIAR EXTRA-HEPÁTICO As doenças da vesícula biliar e do trato biliar afetam uma parte importante da população do mundo. Mais de 95% das doenças da vesícula biliar e do trato biliar são atribuíveis à colelitíase (cálculos biliares). Nos Estados Unidos, cerca de 2% do orçamento nacional de assistência à saúde é gasto com a colelitíase e suas complicações. Nesta seção, as doenças da vesícula biliar (coleli- tíase e colecistite) são discutidas primeiro, seguidas pelas consi- derações sobre algumas doenças do trato biliar extra-hepático. Deve-se ter em mente que as lesões do trato biliar extra-hepático podem se estender aos ductos biliares intra-hepáticos e que os tumores do trato biliar (colangiocarcinomas) podem ter locali- zações intra ou extra-hepáticas. DOENÇAS DA VESÍCULA BILIAR Colelitíase (Cálculos Biliares) Os cálculos biliares afligem 10-20% da população adulta nos países desenvolvidos, 20-40% nos países da América Latina e somente 3-4% nos países asiáticos. Nos Estados Unidos, cerca de um milhão de novos casos de cálculos biliares são diagnostica- dos anualmente, e dois terços das pessoas afetadas se submetem a cirurgia, com a retirada de 25-50 toneladas de cálculos! Existem dois tipos de cálculos: cálculos de colesterol, contendo monoidrato de colesterol cristalino (80% dos cálculos do Ocidente), e cálculos de pigmento, contendo sais de cálcio de bilirrubina. PATOGENIA A formação da bile é a única via importante para eliminação do excesso de colesterol do corpo, tanto como colesterol livre quanto como sais biliares. O colesterol torna-se solúvel em água pela agregação aos sais biliares e às lecitinas. Quando as concen- trações de colesterol excedem a capacidade de solubilização da bile (supersaturação), o colesterol não pode mais ficar disperso e é nucleado em cristais sólidos de monoidrato de colesterol. A formação de cálculos de colesterol é acentuada pela hipo- motilidade da vesícula biliar (estase), que promove a nu- cleação e a hipersecreção de muco, que consequentemente aprisionam os cristais, permitindo sua agregação em cálculos. A formação de cálculos de pigmentos acontece mais fre- quentemente na presença de bilirrubina não conjugada na C A P Í T U L O 15640 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar árvore biliar, como ocorre nas anemias hemolíticas e infecções biliares. Os precipitados são primeiramente sais de cálcio de bilirrubina insolúveis. Os principais fatores de risco para os cálculos biliares es- tão listados na Tabela 15-8. Mais de 80% dos indivíduos com cálculos biliares, entretanto, não apresentam fator de risco identificável além da idade e gênero. Alguns comentários sobre esses fatores de risco são: • Idade e gênero. A prevalência de cálculos biliares aumenta durante toda a vida. Nos Estados Unidos, menos de 5-6% da população abaixo dos 40 anos têm cálculos, em contraste com 25-30% das pessoas acima dos 80 anos. A prevalência em mulheres de todas as idades é duas vezes maior do que em homens. • Etnia e geografia. Os cálculos biliares de colesterol têm prevalência aproximada de 50-75% em certos grupos de nativos americanos — hopi, navajo e pima —, enquanto os cálculos de pigmento são raros; a prevalência parece estar relacionada a hipersecreção biliar do colesterol. • Hereditariedade. Além da etnia, a história familiar isolada- mente confere risco aumentado, do mesmo modo que uma variedade de erros inatos do metabolismo, como aqueles associados a síntese e secreção prejudicadas de sais biliares. • Ambientais. A influência estrogênica, incluindo anticoncep- cionais orais e gravidez, aumenta a captação e a síntese de colesterol, levando à secreção biliar excessiva de colesterol. Obesidade, rápida perda de peso e tratamento com o agente hipocolesterolêmico clofibrato também estão fortemente associados com a secreção aumentada de colesterol. • Transtornos adquiridos. Qualquer condição em que a mobilidade da vesícula biliar é reduzida predispõe a cálculos, como gravidez, rápida perda de peso e lesão da medula espinhal. Na maioria dos casos, porém, a hipomotilidade da vesícula biliar ocorre sem causa evidente. Figura 15-36 Cálculos de pigmento. Diversos cálculos biliares negros facetados estão presentes nessa vesícula sem alterações significativas sob os demais aspectos, removida de uma paciente com prótese valvular mitral mecânica, levando a hemodiálise intravascular crônica. Tabela 15-8 Fatores de Risco para Cálculos Biliares Cálculos de Colesterol Demografia: nordeste da Europa, Américas do Norte e do Sul, Estados Unidos (nativos americanos e mexicanos) Idade avançada Hormônios sexuais femininos Gênero feminino Anticoncepcionais orais Gravidez Obesidade e resistência à insulina Rápida perda de peso Estase da vesícula biliar Doenças congênitas do metabolismo de sais biliares Síndromes de dislipidemia Cálculos de Pigmento Demografia: Ásia mais do que Ocidente, rural mais do que urbano Hemólise crônica (p. ex., anemia falciforme, esferocitose hereditária) Infecção biliar Doenças gastrointestinais: doenças do íleo (p. ex., doença de Crohn), ressecção ou desvio ileal, fibrose cística com insuficiência pancreática Figura 15-35 Cálculos de colesterol. A manipulação mecânica durante colecistectomia laparoscópica causou fragmentação de vários cálculos de colesterol, revelando interiores que são pigmentados em virtude dos pigmentos biliares apreendidos. A mucosa da vesícula biliar é avermelhada e irregular como resultado de colecistites aguda e crônica coexistentes. MORFOLOGiA Os cálculos de colesterol se originam exclusivamente na vesícula biliar e consistem em 50-100% de colesterol. Os cálcu- los de colesterol puro são amarelo-claros, com proporções crescentes de carbonato de cálcio, fosfatos e bilirrubina con- tribuindo para a alteração da cor de branco-acinzentados a negros (Fig. 15-35). Eles têm forma ovoide e são firmes; podem ocorrer isoladamente, mas com mais frequência múltiplos cálculos estão presentes, com superfícies facetadas devido à aposição apertada. A maioria dos cálculos de colesterol é radiotransparente; suficiente carbonato de cálcio é encontrado, no máximo, em 20% dos cálculos para torná-los radiopacos. Os cálculos de pigmento podem se originar em qualquer local da árvore biliar e são classificados como cálculos negros e castanhos. Em geral, os cálculos negros são encontrados em bile vesicular estéril, enquanto os cálculos castanhos são encontrados em ductos intra ou extra-hepáticos infectados. Os cálculos contêm sais de cálcio de bilirrubina não conjugada e, em quantidades menores, outros sais de cálcio, glicoproteína de mucina e colesterol. Os cálculos negros são geralmente de tamanho menor, frágeis ao toque e numerosos (Fig. 15-36). Os cálculos castanhos tendem a ser únicos ou em pequeno 641Doenças da vesícula biliar número, ter consistência mole, semelhante a sabão, que resulta da presença de sais de ácidos graxos retidos pela ação das fosfolipases bacterianas nas lecitinas biliares. Em virtude dos carbonatos e fosfatos de cálcio, aproximadamente 50-75% dos cálculos negros são radiopacos. Os cálculos cas- tanhos que contêm sabões de cálcio são radiotransparentes. Características Clínicas Cerca de 70-80% dos indivíduos com cálculos biliares per- manecem assintomáticos durante toda a vida, com o risco de o desenvolvimento de sintomas diminuir ao longo do tempo. Em uma minoria, os sintomas são notáveis. Frequentemente há dor,geralmente excruciante, tipicamente localizada no quadrante superior direito ou na região epigástrica, e pode ser constante ou, menos comumente, espasmódica. Tal dor “biliar” é causada pela obstrução da vesícula biliar ou árvore biliar, ou pela inflamação da vesícula biliar em si. As complicações mais graves incluem empiema, perfuração, fístulas, inflamação da árvore biliar e coles- tase obstrutiva ou pancreatite. Quanto maior o cálculo, menor a probabilidade de ele entrar nos ductos císticos ou colédoco para produzir obstrução; os cálculos muito pequenos, ou “areia”, é que são mais perigosos. Ocasionalmente, um cálculo grande pode erodir diretamente para dentro de uma alça adjacente de intes- tino delgado, gerando obstrução intestinal (íleo de cálculo biliar). Colecistite A inflamação da vesícula biliar pode ser aguda, crônica ou aguda superposta à crônica, e quase sempre ocorre em associação com cálculos. Nos Estados Unidos, a colecistite é uma das indicações mais comuns para cirurgia abdominal. Sua distribuição epide- miológica ocorre estreitamente paralela à dos cálculos biliares. MORFOLOGiA Na colecistite aguda, a vesícula em geral está aumentada e tensa, e pode assumir uma alteração de cor vermelho-vivo ou manchada, violácea a verde-negro, conferida por hemorragias subserosas. A serosa é frequentemente coberta por fibrina e, nos casos graves, por um exsudato fibrinopurulento. Em 90% dos casos, os cálculos estão presentes, frequentemente obstruindo o colo da vesícula biliar ou o ducto cístico. A luz da vesícula biliar está cheia de bile enevoada ou turva que pode conter fibrina, sangue e pus franco. Quando o exsudato contido é virtualmente pus puro, a condição é chamada de empiema da vesícula. Nos casos brandos, a parede da vesícula está espessada, edematosa e hiperêmica. Nos casos mais graves, ela é transformada em um órgão necrótico verde-negro, condição chamada de colecistite gangrenosa. Microscopicamente, as reações inflamatórias não são distintivas e consistem nos padrões usuais de inflamação aguda (p. ex., edema, infiltração leucocitária, congestão vascular, formação de abscesso franco ou necrose gangrenosa). As alterações morfológicas na colecistite crônica são ex- tremamente variáveis e, às vezes, mínimas. A mera presença de cálculos no interior da vesícula, mesmo na ausência de inflama- ção aguda, frequentemente é tida como justificativa suficiente para o diagnóstico. A vesícula pode estar contraída, de tamanho normal ou aumentada. As ulcerações não são frequentes; a submucosa e a subserosa frequentemente estão espessadas pela fibrose. Na ausência de colecistite aguda superposta à crônica, os linfócitos murais são os únicos sinais visíveis de inflamação. Colecistite Calculosa Aguda A inflamação aguda da vesícula biliar que contém cálculos é chamada de colecistite calculosa aguda e é precipitada pela obs- trução do colo da vesícula biliar ou ducto cístico. É a complicação principal e a razão mais comum para a colecistectomia de emergência. As manifestações da obstrução podem aparecer subitamente e constituir uma cirurgia de emergência. Em alguns casos, os sin- tomas podem ser brandos e se resolver sem intervenção médica. A colecistite calculosa aguda é inicialmente o resultado de irritação química e inflamação da parede vesicular no contexto da obstrução da saída da bile. A ação de fosfolipases, derivadas da mucosa, hidrolisa a lecitina biliar para lisolecitina, que é tóxica para a mucosa. A camada mucosa de glicoproteína normal- mente protetora é rompida, expondo o epitélio da mucosa à ação detergente direta dos ácidos biliares. As prostaglandinas liberadas na parede da vesícula distendida contribuem para a inflamação na mucosa e mural. A distensão e o aumento da pressão intraluminal também podem comprometer o fluxo de sangue para a mucosa. Esses eventos ocorrem na ausência de infecção bacteriana; somente depois uma infecção bacteriana pode ocorrer. Colecistite Acalculosa Aguda Cerca de 5-12% das vesículas removidas por colecistite aguda não contêm cálculos. A maioria dos casos ocorre em paciente gravemente doente. Algumas das causas mais comuns que predispõem à retirada são: • Cirurgia principal não biliar • Trauma grave (p. ex., por acidente automobilístico) • Queimaduras graves • Sepse Outros fatores que podem contribuir incluem desidratação, es- tase da vesícula biliar, comprometimento vascular e, em último caso, infecção bacteriana. Colecistite Crônica A colecistite crônica pode ser uma sequela de ataques repetidos de colecistite aguda, mas em muitas oportunidades ela se de- senvolve na ausência aparente de ataques antecedentes. Como a colecistite aguda, é quase sempre associada à presença de cálculos. Porém, não está claro que os cálculos desempenhem um papel direto na iniciação da inflamação ou no desenvol- vimento da dor porque a colecistite acalculosa crônica causa sintomas e histologia semelhantes à da forma calculosa. Sem dúvida, a supersaturação da bile predispõe a ambas as inflama- ções crônicas e, na maioria dos casos, à formação de cálculos. Microrganismos, usualmente E. coli e enterococos, podem ser cultivados da bile em cerca de um terço dos casos. Diversa- mente da colecistite calculosa aguda, a obstrução da saída da vesícula não é um requisito na colecistite crônica. A maioria das vesículas removidas em cirurgia eletiva para cálculos biliares exibe características de colecistite crônica, tornando plausível o pensamento de que os sintomas biliares muitas vezes emergem após a coexistência, durante longo prazo, de cálculos biliares e inflamação de baixo grau. Características Clínicas A colecistite acalculosa aguda apresenta-se com dor biliar que dura pelo menos seis horas. A dor é intensa, usualmente constante, localizada na região superior do abdome e, frequentemente, irradia para o ombro direito. Outros sintomas clássicos são febre, náusea, leucocitose e prostração; a presença de hiperbilirrubine- mia sugere obstrução do ducto biliar comum. A região subcos- tal direita é acentuadamente sensível e rígida como resultado C A P Í T U L O 15642 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar de espasmo dos músculos abdominais; ocasionalmente, uma vesícula sensível, distendida, pode ser palpável. O ataque geral- mente regride espontaneamente em cerca de 1-10 dias; porém, a recorrência é comum. Aproximadamente 25% dos pacientes sintomáticos estão suficientemente doentes para necessitar de intervenção cirúrgica. Os sintomas que se originam da colecistite acalculosa aguda ge- ralmente são obscurecidos pelas condições clínicas subjacentes graves dos pacientes. O diagnóstico, portanto, repousa sobre o alto índice de suspeição. A colecistite crônica não tem as manifestações notáveis das formas agudas e é usualmente caracterizada por ataques recor- rentes de dor constante epigástrica ou no quadrante superior direito. Náusea, vômito e intolerância a alimentos gordurosos são acompanhamentos frequentes. O diagnóstico da colecistite aguda é geralmente baseado na detecção de cálculos por ultrassonografia, tipicamente acompa- nhada de evidência do espessamento da parede da vesícula biliar. A colecistite crônica, por sua vez, é diagnosticada pela patologia baseada no exame da vesícula ressecada. A atenção a essa doença é importante por causa das seguintes complicações graves: • Superinfecção bacteriana com colangite ou sepse • Perfuração da vesícula e formação de abscesso local • Ruptura de vesícula com peritonite difusa • Fístula bilioentérica (colecistoentérica), com drenagem de bile para órgãos adjacentes, entrada de ar e bactérias para dentro da árvore biliar e, potencialmente, obstrução intestinal induzida por cálculo biliar (íleo biliar) • Agravamento da doença clínica preexistente, com descom- pensação cardíaca, pulmonar, renal ou hepática DOENÇAS DOS DUCTOS BILIARES EXTRA-HEPÁTICOS Coledocolitíase e Colangite A coledocolitíase e a colangite são consideradas juntas,uma vez que frequentemente andam de mãos dadas. A coledoco- litíase é a presença de cálculos dentro da árvore biliar. Em países ocidentais, quase todos os cálculos do trato biliar são derivados da vesícula; na Ásia, há incidência muito mais alta de formação primária de cálculos dentro da árvore biliar e in- tra-hepáticos, geralmente formação de cálculos de pigmentos. A coledocolitíase pode não obstruir imediatamente os ductos biliares principais; cálculos assintomáticos são encontrados em cerca de 10% dos pacientes no momento da colecistectomia cirúrgica. Os sintomas são causados devido a (1) obstrução biliar, (2) colangite, (3) abscesso hepático, (4) doença hepá- tica crônica com cirrose biliar secundária ou (5) colecistite calculosa aguda. Colangite é o termo usado para inflamação aguda da pa- rede dos ductos biliares, quase sempre causada por infecção bacteriana da luz, que geralmente é estéril. Pode resultar de qualquer lesão que crie obstrução ao fluxo da bile, mais comu- mente coledocolitíase, e também de uma cirurgia envolvendo a árvore biliar. Outras causas são tumores, stents ou cateteres de demora, pancreatite aguda e estenoses benignas. As bac- térias mais provavelmente entram no trato biliar através do esfíncter de Oddi, em vez de pela via hematogênica. Colangite ascendente se refere à propensão da bactéria, uma vez dentro da árvore biliar, a infectar as radículas biliares intra-hepáticas. As bactérias comuns são E. coli, Klebsiella, enterococos, Clos- tridium e Bacteroides. Dois ou mais organismos são encontrados na metade dos casos. Em algumas populações do mundo, a colangite por parasitos é um problema importante. Os organis- mos causadores são Fasciola hepatica ou schistossoma na América Latina e no Oriente, Clonorchis sinensis ou Opisthorchis viverrini no Oriente, e criptosporídio nas pessoas com síndrome da imunodeficiência adquirida. A colangite bacteriana geralmente produz febre, calafrios, dor abdominal e icterícia. A forma mais grave de colangite é a supurativa, na qual a bile purulenta enche e distende os ductos biliares, com risco acentuado de formação de abscesso hepático. Uma vez que o risco predominante nos pacientes com colangite é a sepse mais do que a colestase, pronta avaliação diagnóstica e intervenção são imperativas. Cirrose Biliar Secundária A obstrução prolongada da árvore biliar extra-hepática resulta em dano profundo ao fígado em si. A causa mais comum de obstrução é a colelitíase extra-hepática. Outras condições obs- trutivas incluem atresia biliar, cânceres da árvore biliar e da cabeça do pâncreas e estenoses resultantes de procedimentos cirúrgicos prévios. As características morfológicas iniciais da colestase já foram descritas e são inteiramente reversíveis com a correção da obstrução. Porém, a inflamação secundária resul- tante da obstrução biliar inicia uma fibrogênese periportal, que eventualmente leva a fibrose e formação de nódulos, gerando a cirrose biliar secundária. Atresia Biliar A atresia biliar é a principal causa de colestase neonatal, con- tribuindo para um terço dos casos de colestase em crianças e ocorrendo em aproximadamente um em 10.000 nascidos vivos. A atresia biliar é definida como a obstrução completa do fluxo de bile causada pela destruição ou ausência de todo ou parte dos ductos biliares extra-hepáticos. É a causa mais frequente de morte por doença hepática na primeira infância, e se responsabiliza por mais da metade das crianças encaminhadas para transplante de fígado. As características mais evidentes de atresia biliar incluem: • Inflamação e estenose fibrosante dos ductos biliares hepáticos ou comuns • Inflamação dos ductos biliares intra-hepáticos principais, com destruição progressiva da árvore biliar intra-hepática • Aspectos floridos de obstrução biliar em biópsia hepática (p. ex., reação ductular, edema de trato portal e fibrose, e colestase do parênquima) • Fibrose periportal e cirrose no intervalo de 3-6 meses após o nascimento Curso Clínico Os lactentes com atresia biliar apresentam-se com colestase neonatal; há uma leve predominância do sexo feminino. Os lactentes afetados exibem peso ao nascer e ganho de peso pós-natal normais. As fezes se tornam acólicas à medida que a doença se desenvolve. Os achados laboratoriais não dis- tinguem entre atresia biliar e colestase intra-hepática, mas uma biópsia de fígado provê evidência da obstrução do ducto 643Tumores biliar em 90% dos casos de atresia biliar. O transplante de fígado é o tratamento definitivo. Sem intervenção cirúrgica, ocorre a morte geralmente dentro de dois anos após o nas- cimento. RESUMO Doenças da Vesícula Biliar e dos Ductos Extra-hepáticos • As doenças da vesícula biliar incluem a colelitíase e a cole- cistite aguda e crônica • A formação de cálculos biliares é uma condição comum nos países do Ocidente. A grande maioria dos cálculos é de cálculos de colesterol. Os cálculos de pigmentos que contêm bilirrubina e cálcio são mais comuns nos países da Ásia. • Os fatores de risco para o desenvolvimento de cálculos de colesterol são idade avançada, sexo feminino, uso de estrógeno, obesidade e hereditariedade. • A colecistite quase sempre ocorre em associação com a colelitíase, apesar de ocorrer, em cerca de 10% dos casos, na ausência de cálculos. • A colecistite calculosa aguda é a razão mais comum para a colecistectomia de emergência. • As lesões obstrutivas dos ductos biliares extra-hepáticos em adultos podem originar a infecção ascendente (colan- gite) e a cirrose biliar secundária. • Os lactentes nascidos com atresia biliar congênita apresen- tam-se com colestase neonatal e requerem transplante de fígado para cura. TUMORES Carcinoma da Vesícula Biliar Apesar de incomum, o carcinoma da vesícula biliar é o tumor maligno mais frequente do trato biliar. Ele é 2-6 vezes mais comum em mulheres e ocorre mais frequentemente na sétima década de vida. O carcinoma da vesícula biliar é mais frequente nas populações do México e Chile, provavelmente devido à grande incidência de cálculos biliares nessas regiões. Nos Es- tados Unidos, a incidência é maior nos hispânicos e nos nativos americanos. Apenas raramente é descoberto em um estágio em que a ressecção é possível, e a taxa de sobrevida de cinco anos é de 5%. Os cálculos biliares estão presentes em 60- 90% dos casos. Na Ásia, onde doenças piogênicas e parasitárias da árvore biliar são mais comuns, os cálculos biliares são menos impor- tantes. Provavelmente, vesículas biliares que contêm cálculos ou agentes infecciosos desenvolvem câncer como resultado de trauma recorrente e inflamação crônica. O papel dos derivados carcinogênicos dos ácidos biliares não está claro. MORFOLOGiA Cânceres da vesícula biliar podem exibir dois padrões de cres- cimento: exofítico ou infiltrante. O padrão infiltrante é mais comum e usualmente aparece como área pouco definida de espessamento e endurecimento difusos da parede vesicular que pode cobrir vários centímetros quadrados ou comprome- ter toda a vesícula. Esses tumores são cirróticos e têm consis- tência muito firme. O padrão exofítico cresce para dentro da luz como massa irregular em couve-flor, mas ao mesmo tempo invade a parede subjacente (Fig. 15-37). A maioria é adenocarcinoma, pode ser papilar ou pouco diferenciado. Cerca de 5% são carcinomas de células escamosas ou ade- nocarcinomas, e raramente são tumores neuroendócrinos. Ao serem descobertos, muitos cânceres da vesícula biliar já invadiram o fígado ou se expandiram para os ductos biliares ou para os linfonodos hepáticos. Figura 15-37 Adenocarcinoma de vesícula biliar. A vesícula biliar aberta contém um grande tumor exofítico que virtualmente enche a luz. Características Clínicas O diagnóstico pré-operatório do carcinoma da vesícula biliar é a exceção mais do que a regra, ocorrendo em menos de 20% dos pacientes. Os sintomas de apresentação são insidiosos e tipicamente indistinguíveis daquelesassociados à colelitíase: dor abdominal, icterícia, anorexia, náusea e vômito. O paciente afortunado desenvolverá obstrução inicial e colecistite aguda ou se submeterá à colecistectomia para os cálculos sintomáticos coexistentes, antes de o tumor se disseminar para outros locais. Colangiocarcinomas Os colangiocarcinomas são adenocarcinomas que se originam dos colangiócitos que revestem os ductos biliares intra e ex- tra-hepáticos. Os colangiocarcinomas extra-hepáticos cons- tituem aproximadamente dois terços desses tumores e podem se desenvolver no hilo (conhecidos como tumores de Klatskin) ou mais distais na árvore biliar. Os colangiocarcinomas ocorrem principalmente em indivíduos de 50-70 anos de idade. Uma vez que os colangiocarcinomas intra e extra-hepáticos geralmente são assintomáticos até atingir um estágio avançado, o prognós- tico é ruim, e a maioria dos pacientes têm um tumor que não pode ser retirado cirurgicamente. Os fatores de risco incluem colangite esclerosante primária, doenças fibropolicísticas da árvore biliar e infestações por Clonorchis sinensis ou Ophisthorchis viverrini. Todos os fatores de risco para colangiocarcinomas causam colestase crônica e inflamação, o que provavelmente promove o aparecimento de mutações nos colangiócitos. Muitas alterações C A P Í T U L O 15644 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Figura 15-38 Colangiocarcinoma. A, Neoplasma maciço no lobo direito e inúmeras metástases permeando o fígado. B, Células tumorais formando estruturas glandulares tubulares inseridas em um estroma esclerótico denso. genéticas consistentes têm sido encontradas nesses tumores, inclusive mutações ativadoras nos oncogenes KRAS e BRAF e mutações de perda de função no gene supressor de tumor TP53. MORFOLOGiA Os colangiocarcinomas são adenocarcinomas típicos com glândulas mais ou menos bem formadas acompanhadas de estroma fibroso abundante (desmoplasia), conferindo uma consistência firme (Fig. 15-38). Os pigmentos biliares e as in- clusões hialinas estão ausentes das células tumorais, enquanto a mucina intracelular pode ser proeminente. Uma vez que a obstrução parcial ou total dos ductos biliares leva rapidamente à icterícia, os tumores biliares extra-hepá- ticos tendem a ser relativamente menores no momento do diagnóstico, enquanto os tumores intra-hepáticos podem causar sintomas somente quando uma área muito maior do fígado for tomada pelo tumor. Os colangiocarcinomas podem se disseminar para sítios extra-hepáticos, como linfonodos regionais, pulmões, ossos e glândulas suprarrenais. A invasão ao longo dos nervos peribiliares é outra via de disseminação para o abdome. O colangiocarcinoma possui maior propensão a disseminação extra-hepática do que o carcinoma hepato- celular. Características Clínicas O colangiocarcinoma intra-hepático pode manifestar-se pela presença de massa hepática e sinais e sintomas inespecíficos, como perda de peso, dor, anorexia e ascite. Os sinais e sintomas originados do colangiocarcinoma extra-hepático (icterícia, fezes acólicas, náusea, vômitos e perda de peso) resultam da obs- trução biliar. Achados comumente associados incluem níveis séricos elevados de fosfatase alcalina e aminotransferases. A ressecção cirúrgica é o único tratamento disponível, mas na grande maioria dos casos não é curativo. O transplante é con- traindicado. A média de sobrevida é de 6 -18 meses, a não ser que uma ressecção agressiva ou paliativa seja feita. BIBLIOGRAFIA Beier JI, Arteel GE, McClain CJ: Advances in alcoholic liver disease. Curr Gastroenterol Rep 13:56, 2011. Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, et al: Acute liver failure. Lancet 376:190, 2010. Bioulac-Sage P, Balabaud C, Zucman-Rossi J: Focal nodular hyperplasia, hepatocellular adenomas: past, present, future. Gastroenterol Clin Biol 34:355, 2010. [From the pioneers of the new, molecular diagnostics of benign liver tumors.] Brunt EM: Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gas- troenterol Hepatol 7:195, 2010. [As authoritative as one can be on the topic.] Chun LJ, Tong MJ, Busuttil RW, et al: Acetaminophen hepatotoxicity and acute liver failure. J Clin Gastroenterol 43:342, 2009. [About the most common cause of acute liver failure leading to transplantation.] Czaja AJ, Manns MP: Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis. 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Schilsky ML: Wilson disease: current status and the future. Biochimie 91:1278, 2009.intra ou extra-hepática da bile são as causas mais comuns da icterícia envolvendo o acúmulo de bilirrubina conjugada. • As anemias hemolíticas são as causas mais comuns de icte- rícia envolvendo o acúmulo de bilirrubina não conjugada. • A colestase é o bloqueio do fluxo da bile resultando na retenção de bilirrubina, ácidos biliares e colesterol. • A fosfatase alcalina sérica se encontra comumente elevada nas condições colestáticas. Encefalopatia Hepática A encefalopatia hepática pode progredir rapidamente para insuficiência hepática aguda ou insidiosamente com o com- prometimento gradual na insuficiência hepática crônica até a cirrose. Em qualquer um dos quadros, os pacientes com en- cefalopatia hepática apresentam um espectro de perturbações da consciência que variam desde anormalidades comporta- mentais a acentuada confusão e estupor ao coma profundo e morte. Essas alterações podem progredir ao longo de horas ou PATOGENIA No adulto normal, a taxa de produção sistêmica de bilirrubina é igual às taxas de captação hepática, conjugação e excreção biliar. A icterícia ocorre quando o equilíbrio entre a produção e a remoção de bilirrubina é perturbado; as principais doenças responsáveis por esse desequilíbrio estão listadas na Tabela 15- 3. Mais de um mecanismo pode operar para causar a icterícia, especialmente na hepatite, quando há hiperbilirrubinemia não conjugada e conjugada. Na doença grave, os níveis de bilirru- bina podem atingir 30-40 mg/dL. Das várias causas de icterícia, as mais comuns são hepatite, obstrução do fluxo da bile (discutidos posteriormente neste capítulo) e anemia hemolítica (Capítulo 11). Uma vez que a maquinaria hepática para conjugar e excretar bilirrubina não amadurece completamente até cerca de duas semanas de ida- de, quase todo recém-nascido desenvolve hiperbilirrubinemia não conjugada transitória e branda, chamada de icterícia neonatal ou icterícia fisiológica do recém-nascido. A icterícia também pode resultar de erros inatos do meta- bolismo, inclusive na: • Síndrome de Gilbert, condição herdada relativamente comum (7% da população), benigna, um pouco hetero- gênea, que se apresenta com hiperbilirrubinemia branda, flutuante. A causa primária é a redução nos níveis hepáticos de glicuronosiltransferase atribuída à mutação no seu gene codificante; os polimorfismos nesse gene parecem ser res- ponsáveis pela expressividade variável da doença. A hiper- bilirrubinemia não está associada a morbidade. • Síndrome de Dubin-Johnson, que resulta de um defeito hereditário autossômico recessivo na excreção hepatoce- lular de glicuronídeos de bilirrubina através da membrana canalicular. Os indivíduos afetados apresentam hiperbilirru- binemia conjugada. Além de apresentarem o fígado escura- mente pigmentado (devido a polímeros de metabólitos de epinefrina, não à bilirrubina) e hepatomegalia, os pacientes não possuem problemas funcionais. Tabela 15-3 Principais Causas da Icterícia Hiperbilirrubinemia Predominantemente não Conjugada Produção Excessiva de Bilirrubina Anemias hemolíticas Reabsorção de sangue de hemorragias internas (p. ex., sangramento do trato alimentar, hematomas) Síndromes de eritropoiese ineficaz (p. ex., anemia perniciosa, talassemia) Captação Hepática Reduzida Interferência de drogas com sistemas de transporte na membrana Doença hepatocelular difusa (p. ex., hepatite viral ou induzida por drogas, cirrose) Conjugação Prejudicada da Bilirrubina Icterícia fisiológica do recém-nascido Hiperbilirrubinemia Predominantemente Conjugada Excreção Hepatocelular Diminuída Deficiência de transportadores na membrana canalicular Disfunção da membrana canalicular induzida por drogas (p. ex., contraceptivos orais, ciclosporina) Dano ou toxicidade hepatocelular (p. ex., hepatite viral ou induzida por drogas, nutrição parenteral total, infecção sistêmica) Fluxo Biliar Intra ou Extra-hepático Prejudicado Destruição inflamatória de ductos biliares intra-hepáticos (p. ex., cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante de fígado); cálculos e carcinoma do pâncreas. tahir99-VRG & vip.persianss.ir 607Síndromes clínicas dias na insuficiência hepática fulminante ou gradativamente em paciente com função hepática marginal por hepatopatia crônica. Os sinais neurológicos flutuantes associados incluem rigidez, hiper-reflexia, alterações eletroencefalográficas ines- pecíficas e, raramente, convulsões. Particularmente carac- terístico é o asterixe (também chamado de tremores das ex- tremidades), no qual há movimentos rápidos, arrítmicos, de extensão-flexão da cabeça e das extremidades, mais bem vistos quando os braços são mantidos em extensão com os punhos dorsiflexionados. Na grande maioria dos casos, há apenas pequenas alterações morfológicas no cérebro, como edema e uma reação astrocíti- ca. Dois fatores parecem ser importantes para a gênese dessa doença: • Grave perda de função hepatocelular • Desvio do sangue da circulação portal para a circulação sis- têmica ao redor do fígado cronicamente lesionado No quadro agudo, uma elevação na amônia circulante, que impede a função neuronal e promove um edema cerebral ge- neralizado, parece ser o evento-chave. No quadro crônico, a produção desequilibrada de neurotransmissores, particular- mente nos sistemas monoaminérgicos, opioidérgicos, ácido g-aminobutírico (GABA)-érgico e endocanabinoide levam a disfunção neuronal. Cirrose A cirrose é uma das 10 maiores causas de morte no mundo ocidental. Suas principais causas são infecções virais crônicas e esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica (NASH), doenças autoimunes que afetam os hepatócitos e/ou canalículos biliares e sobrecarga de ferro. A cirrose é definida como um processo difuso caracterizado por fibrose e pela conversão da arquitetura hepática normal em nódulos estruturados anormais. Suas principais carac- terísticas por definição não são focais, mas envolvem a maioria (se não todo) o fígado afetado e incluem: • Septos fibrosos na forma de faixas delicadas ou cicatrizes largas ao redor de múltiplos nódulos adjacentes. A fibrose dissemi- nada é geralmente irreversível enquanto a doença persis- tir ou se as alterações vasculares relacionadas à doença são disseminadas, porém com a cessação da lesão causal pode ocorrer regressão da fibrose. • Nódulos parenquimatosos, com diâmetros variando de muito pequenos (menores que 3 mm em diâmetro — micronódu- los) a grandes (maiores que 1 cm — macronódulos), são circundados por septos fibrosos. Os hepatócitos nesses nódulos têm duas origens: (1) hepatócitos preexistentes, que no momento do estabelecimento da cirrose já apresen- tavam sinais replicativos de senescência; e (2) hepatócitos recém-originados capazes de replicação, que são derivados de células progenitoras encontradas nas adjacências do canal de Hering e dos pequenos canalículos biliares — o ninho de células-tronco hepatobiliares. Essas células progenitoras também dão origem às reações ductulares, encontradas na periferia da maioria dos nódulos cirróticos, onde o parên- quima encontra a cicatriz estromal, e são acompanhados por células endoteliais em proliferação, miofibroblastos e células inflamatórias. A única classificação satisfatória para a cirrose é baseada na etiologia subjacente presumida. Depois que todas as categorias de cirrose de causa conhecida forem excluídas, ainda restam cerca de 10% dos casos, que são chamados de cirrose cripto- gênica, apesar de nos últimos anos ter sido mostrado que a PATOGENIA Três processos são essenciais para a patogenia da cirrose: morte dos hepatócitos, deposição de matriz extracelular e reorganização vascular. As alterações no tecido conjuntivo e na matriz extracelular (MEC) são comuns a todas as formas de cirrose. No fígado normal, a MEC consistindo em fibras colagenosas intersticiais (colágenos tipos i, iii, v e xi) está presente somente na cápsula hepática nos tratosportais e ao redor das veias centrais. Os hepatócitos não apresentam membrana basal propriamente dita; em vez disso, uma delicada trama contendo colágeno tipo iv e outras proteínas ocupa o espaço entre as células endoteliais sinusoidais e os hepatócitos (espaço de Disse). De forma distinta, na cirrose, os colágenos tipos i e iii e outros componentes da MEC são depositados no espaço de Disse (Fig. 15-2). A principal fonte de colágeno na cirrose são as células estre- ladas perissinusoidais (chamadas de células de ito), que ocupam o espaço de Disse. Apesar de funcionarem normalmente como células de reserva de vitamina A, durante o desenvolvimento da fibrose elas são ativadas e transformadas em miofibroblastos. Acredita-se que o estímulo para a ativação das células estrela- das e para a produção de colágeno inclua espécies reativas de oxigênio, fatores de crescimento e citocinas, como fator de ne- crose tumoral (TNF), interleucina 1 (iL-1) e as linfotoxinas, que podem ser produzidas por hepatócitos lesionados ou células de Kupffer ativadas e pelas células endoteliais sinusoidais. As células estreladas ativadas produzem fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas que podem estimular a sua própria proliferação e síntese de colágeno — particularmente, o fator de transformação do crescimento b (TGF-b). Os fibroblastos portais provavelmente também participam de algumas formas de cirrose. Durante o curso de uma doença hepática crônica, a fibrose é um processo dinâmico que envolve síntese, deposição e reabsorção de componentes da MEC, que são modulados pelo equilíbrio entre as metaloproteases e os inibidores te- ciduais de metaloproteases (Capítulo 2). Assim, mesmo no estágio avançado, se o processo da doença for alterado ou eliminado, pode ocorrer remodelamento significativo e talvez até a restauração da função hepática (regressão cirrótica). Lesões e modificações vasculares também têm papel im- portante no remodelamento do fígado para o estado cirró- tico. A inflamação e a trombose de veias portais de artérias hepáticas e/ou de veias centrais podem promover zonas alternativas de hipoperfusão parenquimatosa, que resultam na atrofia do parênquima e hiperperfusão, com regeneração compensatória. A principal lesão vascular que contribui para defeitos na função hepática é a perda de fenestrações das células endoteliais sinusoidais (Fig. 15-2) e o desenvolvimento de shunts vasculares entre veia porta-veia hepática e artéria hepática-veia porta. Enquanto sinusoides normais têm células endoteliais fenestradas que permitem a livre troca de solutos entre o plasma e os hepatócitos, a perda de fenestrações e o maioria deles se deve a NASH burned-out. Os princípios gerais são apresentados a seguir; as características distintivas para cada forma de cirrose são discutidas subsequentemente ao se tratar de cada doença. tahir99-VRG & vip.persianss.ir C A P Í T U L O 15608 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Características Clínicas Todas as formas de cirrose podem ser clinicamente silenciosas. Quando os sintomas aparecem, são tipicamente inespecíficos e incluem anorexia, perda de peso, fraqueza e, na doença avan- çada, debilitação franca. Insuficiência hepática incipiente ou manifesta pode desenvolver-se, usualmente precipitada pela carga metabólica imposta ao fígado, como pela infecção sis- têmica ou hemorragia gastrointestinal. A maioria dos casos de cirrose fatal envolve um dos seguintes mecanismos: • Insuficiência hepática progressiva • Complicação relacionada com hipertensão portal • Desenvolvimento de carcinoma hepatocelular espessamento da membrana basal convertem finos sinusoides em canais vasculares de alta pressão e grande velocidade, sem a devida troca de solutos. Em particular, o movimento de proteínas (p. ex., albumina, fatores de coagulação e lipo- proteínas) entre os hepatócitos e o plasma é acentuadamente dificultado. Essas alterações funcionais são agravadas pela perda das microvilosidades da superfície dos hepatócitos, diminuindo significativamente a sua capacidade de transporte. Os shunts vasculares mencionados anteriormente levam a uma pressão vascular anormal dentro do fígado e contribuem para a disfunção hepática e a hipertensão portal, descritos adiante. As causas de lesão da célula hepática que dão origem à cir- rose são variadas e dependem da sua etiologia (viral, alcoólica, drogas). Como descrito anteriormente, as células hepáticas nor- mais são substituídas por nódulos parenquimatosos derivados de hepatócitos sobreviventes e de novos hepatócitos gerados a partir de células-tronco. As células hepáticas regenerativas formam nódulos esféricos confinados por um septo fibroso. RESUMO Cirrose • As três principais características da cirrose são: (1) com- prometimento da maior parte ou de todo o fígado, (2) pontes de septos fibrosos e (3) nódulos parenquimatosos contendo um misto de hepatócitos senescentes e replica- tivos (frequentemente derivados de células progenitoras). • A cirrose geralmente é um processo final que pode ter sido originado de múltiplas causas. As mais frequentes são hepatite crônica B e C, e esteato-hepatite não alcoólica. As menos frequentes são doenças autoimunes e biliares, e condições metabólicas, como a hemocromatose. • As principais complicações da cirrose estão relacionadas com diminuição da função hepática, hipertensão portal e aumento do risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Hipertensão Portal A resistência aumentada ao fluxo sanguíneo portal pode desen- volver-se em uma variedade de circunstâncias pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós-hepáticas (discutidas adiante). A causa intra-hepática dominante é a cirrose, responsabilizada pela maioria dos casos de hipertensão portal. Muito menos frequentes são as condi- ções de hipertensão portal não cirrótica, como a esquistossomose, a transformação gordurosa maciça, as doenças granulomatosas necrosantes (p. ex., sarcoidose e tuberculose miliar) e as doenças que afetam a microcirculação portal, exemplificadas pela hiper- plasia regenerativa nodular. Figura 15-2 Fibrose hepática. No fígado normal, o espaço perissinusoidal (espaço de Disse) contém uma delicada rede de componentes da matriz extracelular. No fígado fibrótico, as células estreladas são ativadas a produzir uma densa camada de componentes de matriz que é depositada dentro do espaço perissinusoidal. A deposição de colágeno bloqueia as fenestrações endoteliais e impede a livre troca de substâncias a partir do sangue. As células de Kupffer também são ativadas e produzem citocinas que estão envolvidas na fibrose. Observe que esse esquema não está em escala; na realidade, o espaço de Disse é muito mais estreito do que é mostrado na ilustração. tahir99-VRG & vip.persianss.ir 609Síndromes clínicas A hipertensão portal na cirrose resulta da resistência au- mentada ao fluxo portal no nível dos sinusoides e compressão das veias hepáticas centrais pela fibrose perivenular e nódulos parenquimatosos expansivos. Anastomoses entre os sistemas arterial e portal nos septos fibrosos também podem contribuir para a hipertensão portal, impondo pressão arterial ao sistema venoso hepático de baixa pressão. Outro fator importante na causa da hipertensão portal é o aumento do fluxo sanguíneo venoso portal resultante da circulação hiperdinâmica. Isso é causado pela vasodilatação arterial na circulação esplânc- nica, resultado primariamente da produção aumentada de óxido nítrico (NO) no leito vascular. Ocorre em resposta à diminuição da eliminação de DNA bacteriano absorvido pelo intestino, que contorna as células de Kupffer devido ao desvio de sangue da circulação portal para a circulação sistêmica. A presença do DNA bacteriano promove produção elevada de NO. As principais consequências clínicas são discutidas a seguir (Fig. 15-3). Ascite Ascite refere-se à coleção de líquido em excesso na cavidade peritoneal. De modo geral, ela se torna clinicamente detectá-vel quando pelo menos 500 mL acumulam-se, porém muitos litros podem se acumular e causar distensão abdominal maciça. Geralmente, a ascite é um líquido seroso que tem menos de 3 g/ dL de proteína (principalmente albumina). Ainda mais impor- tante, o gradiente de albumina do soro para a ascite é ≥1,1 g/ dL. O líquido pode conter número escasso de células mesoteliais e leucócitos mononucleares. O influxo de neutrófilos sugere que há infecção secundária, enquanto a presença de eritrócitos indica possível câncer intra-abdominal disseminado. Na ascite de longa duração, a filtração de líquido peritoneal através dos linfáticos transdiafragmáticos pode produzir hidrotórax, mais frequentemente do lado direito. PATOGENIA A patogenia da ascite é complexa, envolvendo os seguintes mecanismos: • Aumento do movimento do fluido intravascular para dentro do espaço de Disse, causado pela hipertensão sinusoidal e pela hipoalbulinemia. • Percolação do fluxo a partir do interstício hepático para dentro da cavidade peritoneal. O fluxo linfático normal do ducto torácico é aproximadamente de 800-1.000 mL/dia. Na cirrose, o fluxo linfático hepático pode aproximar-se de 20 L/dia, excedendo a capacidade do ducto torácico. A linfa hepática é rica em proteínas e pobre em triglicerídeos, o que é refletido no líquido ascítico rico em proteína. • Retenção renal de sódio e água devida ao hiperaldostero- nismo secundário (Capítulo 3), a despeito da massa total corpórea de sódio maior do que o normal. Shunts Portossistêmicos Com a elevação da pressão do sistema portal, desenvolvem-se desvios em toda parte onde as circulações sistêmica e portal compartilham leitos capilares. Os principais locais são veias em torno e dentro do reto (manifestando-se como hemorroidas), a junção cardioesofágica (produzindo varizes esofágicas), o retroperitônio e o ligamento falciforme do fígado (envolvendo colaterais periumbilicais e da parede abdominal). Embora possa ocorrer sangramento hemorroidário, ele raramente é maciço ou ameaçador à vida. Muito mais importantes são as varizes esofagogástricas, que aparecem em 65% dos pacientes com cirrose avançada e causam hematêmese maciça e morte em alguns deles (Capítulo 14). Raramente, os colaterais da parede abdominal aparecem sob a forma de veias subcutâneas dilatadas que se estendem do umbigo em direção às margens costais (cabeça de medusa). Esplenomegalia Congestão de longa duração pode causar esplenomegalia con- gestiva. O grau de aumento varia amplamente (geralmente 1.000 g ou menos) e não é necessariamente correlacionado com outras características de hipertensão portal. A esplenomega- lia maciça pode induzir secundariamente uma variedade de anormalidades hematológicas atribuíveis ao hiperesplenismo (Capítulo 11). Síndrome Hepatorrenal A síndrome hepatorrenal geralmente só aparece em doen- ças hepáticas graves e é marcada pelo desenvolvimento de Figura 15-3 Algumas consequências clínicas da hipertensão portal no contexto da cirrose. As manifestações mais importantes estão em negrito. tahir99-VRG & vip.persianss.ir C A P Í T U L O 15610 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar insuficiência renal sem que haja causas primárias para as anormalidades dos rins. Excluídos por essa definição estão os danos tóxicos aos rins e ao fígado, como pode ocorrer no envenenamento por tetracloreto de carbono ou por cogumelos e na toxicidade do cobre da doença de Wilson. Também são excluídas as circunstâncias de insuficiência hepática avan- çada, nas quais o colapso circulatório leva a necrose tubular aguda e insuficiência renal. A função renal é prontamente restabelecida se a insuficiência hepática for revertida. Apesar de a causa exata ser desconhecida, as evidências apontam para vasodilatação esplâncnica e vasoconstricção sistêmica, promovendo redução grave no fluxo sanguíneo renal, prin- cipalmente para o córtex. A síndrome é anunciada pela queda no débito urinário e pela elevação dos valores sanguíneos de nitrogênio urei- co e creatinina. A capacidade de concentrar urina é retida, produzindo urina hiperosmolar desprovida de proteínas e sedimento anormal, e surpreendentemente pobre em sódio (diferentemente do que ocorre na necrose tubular renal). A diálise renal e outros tratamentos são as melhores opções paliativas para a única cura, o transplante de fígado; porém, os receptores de fígados doados que apresentam a síndrome hepatorrenal têm taxa de mortalidade elevada nos meses seguintes à operação. Hipertensão Portopulmonar e Síndrome Hepatopulmonar A insuficiência pulmonar na doença hepática crônica é comum e pode ser ameaçadora à vida. As causas da lesão hepática também podem atingir os pulmões (p. ex., deficiência de a1 -antitripsina, que leva tanto à cirrose quanto ao enfisema). As- cite, pressão do diafragma para cima e efusões pleurais as- sociadas à hipertensão portal podem comprometer a capacidade pulmonar. Finalmente, alterações no fluxo sanguíneo pulmonar decorrentes da insuficiência hepática podem levar a hipertensão portopulmonar ou síndrome hepatopulmonar. A hipertensão portopulmonar é definida como a hiper- tensão pulmonar arterial associada a doença hepática ou hipertensão portal. Apesar de os mecanismos responsáveis por essa condição serem desconhecidos, eles parecem en- volver a hipertensão portal por algum motivo (cirrótico ou não cirrótico) e uma excessiva vasoconstrição pulmonar e remodelamento vascular, que eventualmente levam à falência cardíaca do lado direito; as mais comuns manifestações clínicas são dispneia ao esforço e baqueteamento dos dedos, seguidos de palpitações e dor no peito. A síndrome hepatopulmonar está associada à dilatação vascular intrapulmonar anormal combinada ao aumento do fluxo sanguíneo pulmonar. Desvios do sangue através dessas dilatações promovem difusão reduzida do oxigênio, originando, assim, a hipoxemia arterial grave com dispneia e cianose. A suplementação do oxigênio pode aliviar esses pro- blemas no início, apesar de a mais grave dilatação vascular intrapulmonar ou geração de malformações arteriovenosas causar desvio da direita para a esquerda, só parcialmente corrigível. Platipneia (respiração mais fácil enquanto deitado em comparação à posição sentada ou em pé) e ortodeoxia (queda acentuada da saturação arterial de oxigênio com a posição em pé) são características patognomônicas da sín- drome hepatopulmonar. Pacientes selecionados com hipertensão portopulmonar obtiveram algum grau de reversão das funções pulmonares comprometidas com o transplante hepático. DOENÇA HEPÁTICA INDUZIDA POR DROGAS OU TOXINAS Como o principal órgão metabolizador e detoxificador no corpo, o fígado está sujeito a dano potencial por uma enorme variedade de substâncias químicas farmacêuticas e ambien- tais. A lesão pode resultar da toxicidade direta, da conversão hepática de um xenobiótico em uma toxina ativa ou através de mecanismos imunes, usualmente por uma droga ou metabólito atuando como hapteno para converter uma proteína celular em um imunógeno. O diagnóstico de uma doença hepática induzida por droga ou por toxina deve ser feito levando em consideração a exposi- ção temporal do dano hepático à droga ou à toxina, e espera-se que haja recuperação, se o agente e as outras causas potenciais forem retirados. A exposição a uma toxina ou a um agente terapêu- tico deve sempre ser incluída no diagnóstico diferencial de qualquer forma de doença hepática. De longe, o álcool é o principal agente que produz lesão tóxica ao fígado; suas características his- tológicas (mas não clínicas) são compartilhadas com a doença gordurosa não alcoólica (DHGNA) e, por isso, são discutidas nesta seção. Uma doença hepática induzida por droga é uma condição comum que pode se manifestar de maneira branda ou, muito mais seriamente, como insuficiência hepática aguda ou doença hepática crônica. Grande número de drogas e produtos químicos pode produzir lesão hepática (Tabela 15-4). É importanteter em mente que outros compostos que não são sempre lembrados como drogas ou medicamentos também podem ser culpados; frequentemente, uma anamnese persistente e cuidadosa mostra o histórico de pessoas tomando remédios fitoterápicos, suple- mentos dietéticos, aplicação tópica (p. ex., pomadas, xampu e perfumes) e exposições ambientais (p. ex., solventes orgânicos, pesticidas e fertilizantes). Os princípios de lesão por droga e toxina são discutidos no Capítulo 7. Aqui é suficiente lembrar que as reações a drogas podem ser classificadas como previsíveis ou imprevisíveis (idios- sincrásicas). Reações previsíveis a drogas ou toxinas ocorrem com qualquer um de forma dose-dependente. As reações im- previsíveis dependem de variações individuais particulares, principalmente a propensão a montar uma resposta imune ao estímulo antigênico ou a velocidade com a qual o hospedeiro metaboliza o agente. Em ambos os casos, a lesão pode ser ime- diata ou levar meses para se desenvolver. Uma toxina hepática clássica e previsível é o acetaminofeno, agora a maior causa comum de insuficiência hepática aguda que necessita de transplante de fígado nos Estados Unidos. O agente tóxico não é o acetaminofeno em si, mas os metabólitos tóxicos produzidos pelo sistema do citocromo P-450 nos hepatócitos do ácino da zona 3 (Fig. 15-4). Uma vez que essas células morrem, os hepatócitos da zona 2 os substituem nas funções metabólicas e também se tornam lesionados. Em overdoses graves, a zona de lesão se estende aos hepatócitos periportais, resultando em insuficiência hepática fulminante (Fig. 15-5, A e B). Tanto overdoses intencionais como tentativa de suicídio são comuns quanto overdoses acidentais. Isso acontece porque a citotoxicida- de é dependente da atividade do sistema do citocromo P-450, que pode ser sobrecarregado por outros agentes ingeridos em combinação com o acetaminofeno, como álcool (cuidado com o acetaminofeno como remédio para ressaca) ou codeína, presente em alguns comprimidos de acetaminofeno. Exemplos de drogas que podem causar reações idiossin- crásicas são a clorpromazina (um agente que causa colestase tahir99-VRG & vip.persianss.ir 611Hepatite aguda e crônica em indivíduos que são lentos para metabolizá-la), o halotano (que pode causar hepatite mediada por resposta imunológica fatal em algumas pessoas que são expostas a esse anestésico em múltiplas ocasiões) e outras drogas, como sulfonamidas, a-metildopa e alopurinol. Frequentemente, as reações idiossin- crásicas a drogas ou toxinas envolvem uma variada combinação de citotoxicidade direta e mediada por resposta imunológica que promove destruição dos hepatócitos ou dos ductos biliares. Os exemplos de toxinas hepáticas são dados em cada categoria específica de doença discutida adiante. RESUMO Doença Hepática Induzida por Drogas ou Toxinas • As doenças hepáticas induzidas por drogas ou toxinas podem ser previsíveis (intrínsecas) ou imprevisíveis (idios- sincrásicas). • As hepatotoxinas previsíveis afetam a maioria das pessoas de forma dose-dependente. • As hepatotoxinas imprevisíveis afetam poucas pessoas de forma idiossincrásica, com frequência envolvendo a combi- nação de citotoxicidade direta e lesão mediada por resposta imune. • Todo padrão de doença hepática pode ser causado por al- guma toxina ou droga; portanto, a exposição a esses agentes deve ser sempre considerada no diagnóstico diferencial. • Além da prescrição e dos remédios tomados por conta própria, fitoterápicos, suplementos dietéticos, aplicações tópicas e exposição ambiental também podem ser res- ponsáveis pela hepatotoxicidade. HEPATITE AGUDA E CRÔNICA A terminologia de hepatite aguda e crônica pode ser confusa, uma vez que o termo hepatite é aplicado a grande número de doenças diferentes e formas distintas de lesão do fígado. Por exemplo, hepatite é a descrição para padrões histopatológicos específicos da lesão hepatocitária associada a inflamação e, quando crônica, à cicatriz. As formas aguda e crônica da hepatite podem ser dis- tinguidas, em parte, pela duração e pelo padrão de lesão celular. As hepatites virais também são classificadas de acordo com o vírus hepatotrópico causador da hepatite como hepatite A, B, C, D e E. Como todas as formas de hepatite, inclusive aquelas devidas a vírus, assim como as hepatites induzidas por autoimunidade ou por drogas e toxinas, compartilham os mesmos padrões de lesão, as descrições gerais são apresentadas primeiro, seguidas das correlações clinicopatológicas específicas para cada caso. MORFOLOGiA No aspecto macroscópico, o fígado comprometido por hepatite aguda branda parece normal ou levemente mosqueado. No caso extremo, na necrose hepática maciça, o fígado pode retrair-se para 500-700 g e se transformar em um órgão vermelho, flácido, coberto por uma cápsula grande demais e enrugada. A distribui- ção da destruição hepática é extremamente caprichosa: o fígado inteiro pode ser comprometido ou apenas áreas aleató- rias. Ao corte (Fig. 15-5, A), as áreas necróticas têm aparência como barro vermelho, mole, com coloração de bile em borrões. Se os pacientes sobreviverem por mais de uma semana, os hepatócitos sobreviventes começam a regenerar (Capítulo 2). Tabela 15-4 Diferentes Formas de Lesão Hepática Induzida por Drogas e Toxinas Padrão de Lesão Hepatocelular Achados Morfológicos Exemplos de Agentes Associados Colestática Colestase hepatocelular moderada, sem inflamação Contraceptivos e esteroides anabólicos, terapia de reposição com estrogênio Hepatite colestática Colestase com inflamação lobular e necrose; pode ocorrer destruição de ducto biliar Inúmeros antibióticos; fenotiazinas Necrose hepatocelular Necrose hepatocitária isolada Necrose submaciça, zona 3 Necrose maciça Metildopa, fenitoína Acetaminofeno, halotano Isoniazida, fenitoína Esteatose Macrovesicular Etanol, metotrexato, corticosteroides, nutrição parenteral total Esteato-hepatite Microvesicular, corpos de Mallory Amiodarona, etanol Fibrose e cirrose Fibrose periportal e pericelular Metotrexato, isoniazida, enalapril Granulomas Granuloma epitelioide não caseoso Sulfonamidas, inúmeros outros agentes Lesões vasculares Síndrome de obstrução sinusoidal (doença venoclusiva): obliteração das veias centrais Síndrome de Budd-Chiari Dilatação sinusoidal Peliosis hepatis: cavidades repletas de sangue, não delimitadas por células endoteliais Altas doses de quimioterapia, chás de arbusto Contraceptivos orais Contraceptivos orais, inúmeros outros agentes Esteroides anabólicos, tamoxifeno Neoplasias Adenoma hepático Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Angiossarcoma Contraceptivos orais, esteroides anabólicos Thorotrast Thorotrast Thorotrast, cloreto de vinil De Washington K: Metabolic and toxic conditions of the liver. In Iacobuzio-Donahue CA, Montgomery EA (eds): Gastrointestinal and liver pathology. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2005. C A P Í T U L O 15612 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar Se o arcabouço parenquimatoso for preservado, a regeneração ocorre de maneira ordenada, e a arquitetura hepática é res- taurada. Com destruição mais maciça, a regeneração é de- sordenada, produzindo massas nodulares de células hepáticas por tecido de granulação que eventualmente cicatrizam, par- ticularmente em pacientes com curso de necrose submaciça. A aparência externa do fígado na hepatite crônica pode ser normal ou incluir evidência externa de cicatrização focal ou, à medida que a cirrose se desenvolve, apresentar nodularidade disseminada circundada por extensa cicatriz. As características microscópicas da hepatite aguda e crônica, independentemente da causa, estão listadas na Tabela 15-5. De forma diferente de outros órgãos, em que a distinção entre a inflamação aguda e crônica depende predominantemente do tipo de célula inflamatória — neutrófilos na inflamação aguda e mo- nonucleares na inflamação crônica —, o infiltrado mononuclear predomina em todas as fases da maioriadas doenças hepáticas porque todas elas envolvem o comprometimento de resposta imune mediada por células T. Assim, a distinção entre hepati- te aguda e crônica é baseada no padrão de lesão celular e na gravidade da inflamação, com a hepatite aguda frequentemente apresentando menos inflamação e mais morte de hepatócitos do que a hepatite crônica. Tanto a lesão hepatocitária quanto a inflamação, quando associadas, podem ser altamente variáveis, a depender da etiologia e dos fatores do hospedeiro. A lesão do hepatócito assume duas formas. A primeira é a tumefação (baloniza- ção), que produz células com citoplasma que parece vazio e em sequência morrem, se rompem e entram no processo de necrose (citólise). As células necróticas parecem ter desaparecido, deixando o arcabouço sinusoidal de reticulina e colágeno no local; os macrófagos que fagocitam os restos celulares indicam o local de desaparecimento. O segundo pa- drão de morte celular é a apoptose, na qual os hepatócitos retraem-se, tornam-se intensamente eosinofílicos e possuem núcleos fragmentados; as células T efetoras podem ainda es- tar presentes na vizinhança imediata. Quando localizadas no parênquima externo aos tratos portais, essas características são chamadas de hepatite lobular (Fig. 15-6). Nos casos graves, uma necrose confluente dos hepatócitos é vista ao redor das veias centrais (Fig. 15-5, B). Nessas áreas, podem ser encontrados restos celulares, fibras reticulinas colapsadas, congestão/hemorragia e inflamação em graus Figura 15-4 Arquitetura microscópica do parênquima hepático. Tanto um lóbulo quanto um ácino estão representados. O lóbulo idealizado clássico é representado como um hexágono centrado em torno de uma veia central (vC), conhecida como vênula hepática terminal, e tem tratos portais em três dos seus ápices. Os tratos portais contêm ramos da veia porta (vP), artéria hepática (AH) e sistema de ductos biliares (DB). As regiões do lóbulo geralmente são chamadas de periportal, zona média e centrolobular, de acordo com suas proximidades aos espaços porta e à veia central. Outra forma útil de subdividir a arquitetura hepática é usar o su- primento sanguíneo como ponto de referência. Usando esse critério, ácinos triangulares podem ser identificados. Os ácinos têm na base ramos das veias portas que penetram o parênquima (“vasos penetrantes”). Em relação à distância do suprimento sanguíneo, o ácino é dividido em zonas 1 (mais próxima ao aporte de sangue), 2 e 3 (mais distante do aporte de sangue). Figura 15-5 A, Necrose maciça, secção sagital do fígado. O fígado é pequeno (700 g), com coloração de bile, macio e congesto. B, Necrose hepatocelular causada por overdose de acetominofeno. Uma necrose con- fluente é vista na região perivenular (zona 3) (seta grande). Há pouca in- flamação. O tecido normal residual é indicado pelo asterisco. (Cortesia do Dr. Matthew Yeh, University of Washington, Seattle, Washington.) 613Hepatite aguda e crônica variados. Com o aumento da gravidade desenvolve-se a ne- crose em ponte central-portal, seguida pelo ainda pior colapso do parênquima. Quando a lesão é muito intensa, ocorre necrose hepática maciça e insuficiência hepática fulmi- nante. Em alguns casos, a lesão não é suficientemente grave para causar a morte (ou necessitar de transplante de fígado) e o fígado sobrevive, apesar das cicatrizes abundantes que subs- tituem as áreas de necrose confluente. Nesses casos, alguns pacientes rapidamente desenvolvem cirrose pós-hepatite. A inflamação portal na hepatite aguda é mínima ou ausente; um denso infiltrado mononuclear portal de constituintes variados é a lesão definidora da hepatite crônica (Fig. 15-7). Também ocorre com frequência a hepatite de interface, distinguível da hepatite lobular pela sua localização na adja- cência entre o parênquima hepatocelular e o estroma portal (ou cicatrizes, quando presentes). A principal característica do dano hepático crônico grave é a fibrose. No início, apenas os tratos portais exibem fibrose, mas em alguns pacientes, com o passar do tempo, septos fibrosos — faixas de densa cicatriz — estendem-se entre os tratos portais. Na maioria dos casos graves, a fibrose continuada e a formação de nódulos levam ao desenvolvimento de cirrose (Fig. 15-8). Tabela 15-5 Características-chave Morfológicas da Hepatite Viral Aguda e Crônica Hepatite Aguda Alterações Macroscópicas Fígado aumentado, avermelhado; esverdeado, se colestático Alterações Parenquimatosas (Microscópicas) Lesão dos hepatócitos: tumefação (degeneração em balão) Colestase: tampões biliares canaliculares HCV: alteração gordurosa focal branda dos hepatócitos Necrose dos hepatócitos: células isoladas ou agregadas Citólise (ruptura) ou apoptose (retração) Se grave: necrose em ponte (portal-portal, central-central, portal-central) Desarranjo lobular: perda de estrutura normal Alterações regenerativas: proliferação dos hepatócitos Alterações reativas das células sinusoidais Acúmulo de detritos celulares fagocitados nas células de Kupffer Afluxo de células mononucleares para dentro de sinusoides Tratos portais Inflamação: predominantemente mononuclear Derramamento inflamatório para dentro do parênquima adjacente, com necrose dos hepatócitos Hepatite Crônica Alterações compartilhadas com a hepatite aguda Lesão, necrose e regeneração dos hepatócitos Alterações reativas das células sinusoidais Tratos portais Inflamação Limitada aos tratos portais ou Difusão inflamatória para dentro do parênquima adjacente, com necrose dos hepatócitos (“hepatite de interface”) ou Inflamação e necrose em ponte Fibrose Deposição portal ou Deposição portal e periportal ou Formação de septos fibrosos em ponte HBV: hepatócitos “em vidro despolido” (acúmulo de HBsAg) HCV: proliferação das células epiteliais dos ductos biliares, formação de agregados linfoides HBsAg, antígeno de superfície do vírus da hepatite B; HBV; vírus da hepatite B; HCV, vírus da hepatite C. Figura 15-8 Cirrose resultante de hepatite viral crônica. Observe a superfície nodular grosseira do fígado. Figura 15-6 Hepatite viral aguda mostrando ruptura da arquitetura lobular, células inflamatórias nos sinusoides e células apoptóticas (seta). Figura 15-7 Hepatite crônica mostrando expansão do trato portal com denso infiltrado de células mononucleares (seta) e hepatite de interface com transbordamento de inflamação para o parênquima (cabeça de seta). Um infiltrado linfoide extenso é típico da causa da doença nessa biópsia: hepatite C crônica. C A P Í T U L O 15614 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar A identificação clínica da hepatite crônica frequentemente necessita da realização de biópsia hepática, além dos dados clínicos e sorológicos. A biópsia hepática é útil para confirmar o diagnóstico clínico, excluindo doenças concomitantes comuns (p. ex., doença gordurosa do fígado, hemocromatose) e para determinar características histológicas associadas ao risco elevado de malignidade (p. ex., transformação maligna de pequenas e grandes células, descrita mais adiante), graduar a extensão da lesão hepatocitária e estadiar a progres- são da fibrose. Tal graduação e estadiamento são úteis para o prognóstico e para a escolha entre as opções terapêuticas. Hepatite Viral A hepatite viral é causada principalmente pelos vírus de hepa- tites A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV) e E (HEV). Esses vírus e suas infecções possuem características distintas, que estão resumidas na Tabela 15-6. Vírus da Hepatite A A hepatite A é geralmente uma doença benigna, autolimita- da, com período de incubação de 2-5 semanas (em média, 28 dias). O HAV não causa hepatite crônica ou estado de portador. Raramente causa hepatite fulminante; a taxa de fatalidade as- sociada ao HAV ocorre apenas em 0,1%. O HAV ocorre em todo o mundo e é endêmico em países com higiene e saneamento básico abaixo dos padrões, de modo que as populações nesses lugares podem ter anti-HAV detectável na idade de 10 anos.As epidemias não são comuns. A doença clínica tende a ser branda ou assintomática em crianças, com infecções graves acontecendo principalmente em adultos. O HAV é disseminado pela ingestão de água e alimentos contaminados e eliminado nas fezes durante 2-3 semanas antes e uma semana após a icterícia. O HAV não é eliminado em quanti- dade significativa na saliva, na urina ou no sêmen. O contato pes- soal estreito com indivíduo infectado ou contaminação fecal-oral durante esse período é responsável pela maioria dos casos e explica os surtos em instituições como berçários e escolas. Uma vez que a viremia do HAV é transitória, a transmissão de HAV por via sanguínea ocorre apenas raramente; por essa razão, o sangue doado não é especificamente triado para esse vírus. Epidemia disseminada por água contaminada pode ocorrer em países em desenvolvimento, onde as pessoas vivem amontoadas e em condições precárias de higiene. Nos países desenvolvidos, infecções esporádicas podem ocorrer pelo consumo de crustáceos crus ou cozidos em vapor (ostras, mexilhões, mariscos), os quais concentram o vírus a partir da água do mar contaminada com esgoto humano. O HAV é um picornavírus pequeno de RNA monofilamentar, desprovido de cápsula. Ele atinge o fígado pelo trato intestinal após a ingestão, replica-se em hepatócitos e é disseminado na bile e nas fezes. O vírus em si não parece ser tóxico aos hepa- tócitos e, por isso, a lesão hepática parece ser resultado de um dano mediado por células T aos hepatócitos infectados. Como mostrado na Figura 15-9, anticorpos tipo imunoglobulina M (IgM) contra o HAV aparecem no sangue ao início dos sintomas. A detecção do anticorpo IgM anti-HAV é o melhor marcador diagnóstico da doença; anticorpos IgG persistem mesmo após a convalescença e são a imunidade protetora contra a reinfecção. Nos Estados Unidos, a prevalência de soropositividade aumenta gradativamente com a idade, atingindo 40% aos 50 anos. As medidas de prevenção e controle da hepatite A incluem (1) cuidados de higiene focados na eliminação de excrementos humanos e na higiene pessoal; (2) imunização passiva com soro contendo imunoglobulinas para pessoas em áreas de risco de infecção (muito jovens, muito idosos ou imunocomprometidos) após a exposição ao vírus; e (3) administração de vacina de vírus inativado, dada tanto antes (p. ex., antes de viajar para áreas endêmicas) quanto logo após a exposição. Vírus da Hepatite B O vírus da hepatite B pode produzir: • Hepatite aguda com resolução e desaparecimento do vírus • Hepatite fulminante com necrose hepática maciça • Hepatite crônica não progressiva • Hepatite crônica progressiva, em alguns casos culminando em cirrose • Estado de portador assintomático Tabela 15-6 Os Vírus de Hepatite Vírus Hepatite A Hepatite B Hepatite C Hepatite D Hepatite E Tipo de vírus ssRNA Parcialmente dsDNA ssRNA ssRNA circular defeituoso ssRNA Família do vírus Hepatovírus; relacionado com picornavírus Hepadnavírus Flaviridae Partícula subviral na família Deltaviridae Hepevírus Rota de transmissão Fecal-oral (alimento ou água contaminada) Parenteral, contato sexual, perinatal Parenteral; o uso intranasal de cocaína é um fator de risco Parenteral Fecal-oral Período de incubação 2-6 semanas 4-26 semanas 2-26 semanas Mesmo que HBV 2-8 semanas Frequência de doença hepática crônica Nunca 10% ∼80% 5% (coinfecção); ≤70% para superinfecção Nunca Diagnóstico laboratorial Detecção de anticorpos IgM séricos Detecção de HBsAg ou anticorpo contra HBcAg PCR para RNA do HCV; ELISA de terceira geração para detecção de anticorpo Detecção de anticorpos IgM e IgG; RNA do HDV no soro; HDAg no fígado PCR para RNA do HEV; detecção de anticorpos IgM e IgG séricos dsDNA, DNA dupla fita; ELISA, ensaio imunoabsorvente de ligação de enzimas; HBcAg, antígeno do cerne do vírus da hepatite B; HBsAg, antígeno da superfície do vírus da hepatite B; HBV, vírus da hepatite B; HCV, vírus da hepatite C; HDAg, antígeno do vírus da hepatite D; HDV, vírus da hepatite D; HEV, vírus da hepatite E; IgG, IgM, imunoglobulinas G e M; PCR, reação em cadeia de polimerase; ssRNA, RNA de fita simples. De Washington K: Inflammatory and infectious diseases of the liver. In Iacobuzio-Donahue CA, Montgomery EA (eds): Gastrointestinal and Liver Pathology. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2005. 615Hepatite aguda e crônica A doença do fígado induzida por HBV é um importante pre- cursor para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. A Figura 15-10 mostra as frequências aproximadas dos resultados clínicos da infecção por HBV. Epidemiologia e Transmissão. Globalmente, a doença do fígado induzida por HBV constitui um enorme problema, com taxa de portadores mundial estimada de 400 milhões. Estima-se que o HBV infectou mais de dois bilhões dos indivíduos vivos hoje, em algum ponto na vida. Cerca de 80% de todos os portadores crônicos vivem na Ásia e na orla do Pacífico Ocidental, onde a prevalência de hepatite B crônica é maior que 10%. Nos Estados Unidos, existem aproximadamente 185.000 novas infecções por ano. O HBV é encontrado no sangue nos últimos estágios de um longo período de incubação (4-26 semanas) e durante episódios ativos de hepatite aguda e crônica. Ele também está presente em todos os fluidos do corpo, fisiológicos ou patológicos, com exceção das fezes. O HBV é um vírus resistente e pode suportar temperatura e umidade extremas. Assim, embora o sangue e os líquidos corporais sejam os principais veículos de transmissão, o vírus também pode ser disseminado por contato com secreções do corpo, como sêmen, saliva, suor, lágrima, leite materno e derrames patológicos. Nas regiões endêmicas, a transmissão vertical, da mãe para o recém-nascido durante o parto, constitui o principal modo de transmissão. Em áreas de baixa prevalência, a transmissão horizontal, via transfusão de sangue, produtos sanguíneos, diálise, acidentes com agulhas entre trabalhadores da área de saúde e compartilhamento de seringas para uso de drogas intravenosas e a transmissão sexual (homossexual ou heterossexual) constituem os principais mecanismos de infecção por HBV. Em um terço dos pacientes, a fonte de infecção é des- conhecida. A maioria das infecções em adultos é controlada, mas a transmissão vertical produz grande taxa de infecção persistente em crianças que não conseguem facilmente con- trolar a infecção. Pessoas cronicamente infectadas possuem risco significativamente elevado de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, o que explica a elevada taxa de malignidade nos países da Ásia e da orla do Pacífico. Estrutura e Genoma do HBV. O HBV é um membro dos Hepad- naviridae, uma família de vírus de DNA que causa hepatite em múltiplas espécies animais. A replicação do HBV não envolve a integração do DNA viral no DNA da célula hospedeira, mas o vírus integrado é frequentemente encontrado nas células. Os vírus integrados geralmente apresentam grandes deleções e rearranjos, e normalmente se tornam inativos. O genoma do HBV é uma molécula de DNA circular de fita dupla com 3.200 nucleotídeos que codifica: • A região do pré-core/core de uma proteína central (core) do nucleocapsídeo, o antígeno central da hepatite B (HBcAg) e uma proteína pré-core designada antígeno “e” da hepatite Figura 15-9 Sequência de marcadores sorológicos na hepatite A aguda. HAv, vírus da hepatite A. Não há testes de rotina disponíveis para igG anti-HAv; desse modo, a presença desse anticorpo é inferida a partir da diferença entre anticorpos total e o igM-HAv. Figura 15-10 Resultados potenciais da infecção pelo vírus da hepatite B em adultos, com suas frequências anuais aproximadas nos Estados Unidos. *A taxa estimada de recuperação da hepatite crônica é de 0,5-1% ao ano. **O risco de carcinoma hepatocelular é de 0,02% ao ano para hepatite B crônica e 2,5% ao ano para os casos com desenvolvimento de cirrose. C A P Í T U L O 15616 Fígado, Vesícula Biliare Trato Biliar B (HBeAg). O HBcAg é retido no hepatócito infectado; o HBeAg é secretado no sangue e essencial para o estabeleci- mento de uma infecção persistente. • Glicoproteína do envelope, o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), que pode ser produzido e secretado no sangue em grande quantidade. O HBsAg sanguíneo é imunogênico. • Uma DNA polimerase com atividade de transcriptase reversa que gera mutações nos genomas dos vírus replicativos em alta proporção. • Uma proteína da região X, o HBV-X, que age como tran- sativador transcricional para muitos genes virais e do hos- pedeiro através da interação com vários fatores de trans- crição. O HBV-X é necessário para a infectividade viral e deve ter um papel no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular por regular a expressão e a degradação de p53 (Capítulo 6). Curso Clínico Após a exposição ao vírus, há um longo e assintomático período de incubação, que pode ser seguido por doença aguda que dura muitas semanas a meses. O curso natural da doença aguda pode ser monitorado usando marcadores sorológicos (Fig. 15-11): • O HBsAg aparece antes do surgimento dos sintomas, tem um pico durante a doença franca e então declina para níveis indetectáveis em 3-6 meses. • O anticorpo anti-HBs não se eleva até que a doença aguda tenha surgido e, geralmente, não é detectável durante poucas semanas a muitos meses após o desaparecimento do HBsAg. O anti-HBs pode persistir por toda a vida, conferindo imu- nidade; essa é uma das bases para a estratégia de vacinação atual, usando HBsAg não infeccioso. • HBeAg, HBV-DNA e a DNA polimerase aparecem no soro logo após o HBsAg e todos significam replicação viral ativa. A persistência do HBeAg é um importante indicador de re- plicação viral contínua, infectividade e provável progressão para hepatite crônica. O aparecimento de anticorpos anti-HBe significa que a infecção aguda atingiu seu ápice e a doença está regredindo. • A IgM anti-HBc se torna rapidamente detectável no soro antes do surgimento dos sintomas, concomitantemente ao início da elevação das aminotransferases séricas (indicativo de destruição hepatocitária). No decorrer dos meses, o anti- corpo IgM anti-HBc é substituído pelo IgG anti-HBc. Como no caso do anti-HAV, não há nenhum teste específico para o IgG anti-HBc, mas a sua presença é inferida pelo declínio da IgM anti-HBc em relação aos valores totais crescentes de anti-HBc. Em certos casos, surgem cepas mutantes de HBV que não produzem HBeAg, mas elas conseguem se replicar e expres- sam HBcAg (mais de 30% no Mediterrâneo e cerca de 20% nos Estados Unidos). Em pacientes infectados com essa cepa mutante, a HBeAg deve ser muito baixa ou indetectável, mesmo na presença da carga viral do HBV. Outro desenvolvimento desfavorável é o surgimento de vírus resistentes à imunida- de induzida pela vacinação. Por exemplo, a substituição do aminoácido arginina na posição 145 do HBsAg por glicina altera significativamente o reconhecimento do HBsAg pelos anticorpos anti-HBsAg. A imunidade inata protege o hospedeiro durante as fases ini- ciais da infecção, e uma forte resposta contra o vírus por células CD4+ e CD8+ produtoras de interferon g está associada com a resolução da infecção aguda. As evidências atuais sugerem que o HBV não causa hepatotoxicidade direta e que o dano aos hepatócitos resulta da morte de células infectadas com o vírus pelas células T citotóxicas CD8+ . A hepatite B pode ser amplamente prevenida por vacinação e pela triagem de doadores de sangue, órgãos e tecidos. A vacina é preparada a partir de HBsAg purificado produzido em levedu- ras. A vacinação induz uma resposta protetora anti-HBs em 95% das crianças e adolescentes. A vacinação geral tem alcançado sucesso em países como Taiwan e Gâmbia, mas infelizmente não foi adotada em todo o mundo. Figura 15-11 Sequência de marcadores sorológicos da hepatite B aguda. A, Resolução de infecção aguda. B, Progressão para infecção crônica. veja o texto para abreviações. 617Hepatite aguda e crônica MORFOLOGiA Microscopicamente, a hepatite B apresenta todas as caracterís- ticas histológicas da hepatite aguda e crônica descritas anterior- mente, mas algumas biópsias hepáticas também apresentam uma característica morfológica particular que é quase diagnós- tica, o hepatócito em vidro despolido (Fig. 15-12). Na infecção crônica por HBv, alguns hepatócitos possuem muitos genomas virais integrados no genoma do hospedeiro. Se, por acaso, o gene do antígeno de superfície viral for integrado ao genoma do hospedeiro em um sítio adjacente a um promotor ativo, a célula é convertida em uma fábrica de produção de antígeno de superfície. Geralmente, nessas células não ocorre replicação viral total. Uma vez que o antígeno de superfície só pode sair da célula como parte de uma partícula viral intacta, o antígeno simplesmente se acumula no interior dessas células, originando uma grande inclusão citoplasmática que consiste no retículo endoplasmático repleto de antígeno de superfície, que possui aparência fina, granulosa, semelhante ao vidro despolido. Vírus da Hepatite C Epidemiologia e Transmissão. O HCV é também a principal causa de doença hepática. O número mundial de portadores é estimado em 175 milhões de pessoas (com taxa de prevalência variando amplamente entre 0,1-12%, a depender do país). In- fecção crônica persistente acomete 3-4 milhões de pessoas nos Estados Unidos, onde o número de novas infecções por ano se reduziu, de cerca de 180.000 em meados dos anos 1980, para cerca de 19.000 em 2006. Essa mudança bem-vinda deve-se a uma grande redução da hepatite C associada à transfusão (como resultado de melhores procedimentos de triagem) e a uma diminuição das infecções por usuários de drogas intravenosas (relacionada a mudanças por medo da infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida). Entretanto, a taxa de morte devida à infecção por HCV vai continuar a subir pelos próximos 20-25 anos por causa do grande período silencioso entre a infecção aguda e a insuficiência hepática. A principal via de transmissão é através da inoculação de sangue, com o uso de drogas intravenosas contribuindo com pelo menos 60% dos casos nos Estados Unidos. A transmissão por produtos sanguíneos agora é rara, contribuindo com apenas 4% de todos os casos de infecções agudas por HCV. A exposição ocupacional entre trabalhadores da área de saúde é responsável por outros 4% dos casos. As taxas de transmissão sexual e transmissão vertical são baixas, e as infecções de origem desconhecida contabilizam 9-27% dos casos. A infecção pelo HCV possui taxa de progressão para doença crônica e eventual cirrose muito mais elevada do que a infecção por HBV (Fig. 15-13). Na verdade, a hepatite C é a condição que mais frequentemente requer trans- plante de fígado nos Estados Unidos. Estrutura e Genoma Viral. O HCV é um vírus de RNA de fita simples que pertence à família Flaviviridae. Ele contém regiões terminais 5’- e 3’- altamente conservadas que flanqueiam um único quadro aberto de leitura de aproximadamente 9.500 nucleotídeos que codificam as proteínas estruturais e não es- truturais. O HCV é subclassificado em seis genótipos, baseados na sequência genética. Além disso, devido à pouca fidelidade da replicação do RNA, uma pessoa infectada pode carregar muitos variantes de HCV, chamados de quasispecies. As re- lações entre essas variantes e a progressão da doença estão sendo investigadas, mas parece que grande multiplicidade de variantes está associada a pior prognóstico. Essa variabilidade também dificulta as tentativas de desenvolver uma vacina contra o HCV. Figura 15-13 Esquema dos resultados potenciais da infecção pelo vírus da hepatite C em adultos, com suas frequências anuais aproximadas nos Estados Unidos. Estimativas populacionais são para as novas infecções detectadas; devido ao longo período de incubação até a progressão da infecção aguda para a cirrose, a taxa anual de mortalidade
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