Carcinogênese: Causas e Fatores de Risco

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Carcinogênese
Profª Drª Elaine Judite de Amorim Carvalho
Carcinogênese
Qual a causa final do câncer?
Desordem do crescimento e 
comportamento celular, tendo que ser 
entendida em nível celular e subcelular.
Carcinogênese
Como associar certos fatores ao desenvolvimento do câncer?
O estudo dos padrões das neoplasias
nas populações pode contribuir
substancialmente para o conhecimento
das origens do câncer.
Carcinogênese
Como associar certos fatores ao desenvolvimento do câncer?
As principais observações sobre as causas do câncer podem ser
obtidas por estudos epidemiológicos que relacionam influências
ambientais, hereditárias e culturais particulares com a ocorrência de
neoplasmas específicos.
Carcinogênese
Como associar certos fatores ao desenvolvimento do câncer?
Algumas doenças associadas a um risco aumentado de desenvolver o câncer
(desordens pré-neoplásicas) também fornecem pistas para a patogenia do
câncer.
Carcinogênese
Gatilhos Genéticos ou Ambientais para o risco de câncer?
Causas ambientais = 65%,
Fatores hereditários = 26% a 42% para o risco de câncer.
Robbins, ( ) 
Carcinogênese
Não há escassez de fatores!
Carcinogênese
O papel da obesidade:
14% das mortes por câncer em homens
20% das mortes por câncer em mulheres
Carcinogênese
O papel do álcool:
Aumenta o risco para os carcinomas de orofaringe (excluindo o lábio), 
laringe e esôfago e de carcinoma hepatocelular
Carcinogênese
O papel do tabaco:
Causador das mortes por câncer de boca, faringe, laringe, esôfago, 
pâncreas, bexiga e, mais significativamente, de cerca de 90% das 
mortes por câncer de pulmão. 
Carcinogênese
Fatores que atuam em sinergia:
O álcool e o tabaco, juntos, aumentam de forma sinérgica o risco de 
sofrer de câncer no trato digestório e nas vias aéreas superiores. 
Carcinogênese
O papel da idade:
A maioria dos carcinoma ocorrem em etapas mais tardias da vida. 
POR QUE?
Carcinogênese
O papel da idade:
Sistema Imunológico
Idade
Carcinogênese
Sequência 
prolongada de 
eventos 
moleculares 
Cada câncer resulta 
no acúmulo de 
muitas mutações
Não há um único 
oncogene que 
pode ser 
responsabilizado 
pelo surgimento de 
um câncer
Carcinogênese
Participação dos proto-oncogenes
Carcinogênese
Participação dos genes supressores de tumor
Carcinogênese Química
Iniciação
Resulta da exposição das células a uma dose suficiente de agentes
carcinogênicos (iniciadores);
A célula iniciada torna-se potencialmente capaz de dar origem a um
tumor.
Isoladamente, não é suficiente para a formação do tumor.
Provoca dano permanente ao DNA (mutações).
Rápida e irreversível, possuindo “memória”.
Carcinogênese Química
Iniciação
Exemplos de agentes químicos iniciadores: Hidrocarbonetos Policíclicos e
Heterocíclicos Aromáticos
Benzoantraceno, Benzopireno, Diabezantraceno, 3-metilcolantreno,
7,12-Dimetilbenzantraceno
Carcinogênese Química
Promoção:
Podem induzir os tumores nas células iniciadas, mas eles não são
tumorigênicos por si mesmos.
Não há formação de tumores quando o agente promotor é aplicado
antes, ao invés de depois, do agente iniciador
Ex.: óleo de cróton
Carcinogênese Química
Todos os carcinógenos químicos iniciadores são eletrófilos (possuem
elétrons deficientes em átomos) altamente reativos que podem reagir
com sítios nucleofílicos (ricos em elétrons) nas células. Os seus alvos são
o DNA, o RNA e proteínas, e em alguns casos, as interações provocam a
morte. A iniciação, obviamente, gera danos não letais ao DNA que não
podem ser reparados. As células mutadas passam as lesões do DNA para
suas células-filhas. As substâncias químicas que podem causar a iniciação
da carcinogênese podem ser classificadas em duas categorias: de ação
direta e de ação indireta.
Carcinogênese Química
Carcinógenos de ação de direta: Não requerem a conversão metabólica
para se tornarem carcinogênicos.
Ex.: Agentes alquilantes (ciclofosfamida)
Carcinogênese Química
Carcinógenos de ação de indireta: requerem a conversão metabólica
para um carcinógeno em sua forma final antes que eles se tornem
ativos.
Ex.: Benzopirenos, hidrocarbonetos policíclicos, anilina.
Carcinogênese Química
A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a
conversão em carcinógenos em sua forma final.
Outras vias metabólicas podem levar à inativação (destoxificação) dos
pró-carcinógenos ou de seus derivados.
Assim, a potência carcinogênica de uma substância química é
determinada não somente pela atividade inerente de seu derivado
eletrofílico, mas também pelo equilíbrio entre ativação metabólica e
reações de inativação.
Carcinogênese Química
gene P-450, 
CYP1A1
Produz enzima 
metaboliza 
hidrocarbonetos
10% população 
tem mutação no 
gene
Aumenta em 7 
vezes o risco, 
caso fume
Carcinogênese Química
Alvos Moleculares: RAS e o p53
Carcinogênese Física
A energia de radiação, quer seja na forma de raios UV da luz solar ou
sob a forma de ionização eletromagnética e radiação particulada, é
um carcinógeno bem estabelecido.
Carcinogênese Física
Câncer de Pele Diversos tipos de cânceres
Carcinogênese Física
A porção de UV do espectro solar pode ser dividida em três grandes
gamas de comprimento de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm)
e UVC (200 a 280 nm). Acredita-se que entre eles, o UVB seja
responsável pela indução dos cânceres de pele. O UVC, apesar de ser um
potente mutagênico, não é considerado significativo porque é filtrado
pela camada de ozônio ao redor da Terra.
Carcinogênese Física
Radiação UVB
Formação de 
dímeros de 
piridimina DNA
Via de reparo 
danificada
Carcinogênese Física
Radiações 
ionizantes
Leucemias mielóides
Câncer mama, 
pulmão, salivares
Câncer 
Tireóide
Carcinogênese Biológica
Poucos vírus foram associados à carcinogênese humana
Vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1: linfomas e leucemias
HPV: câncer de colo de útero
EBV: linfomas
HBV: hepatocarcinoma
Herpes vírus 8: sarcoma de Kaposi
Carcinogênese Biológica
HPV: Pelo menos 70 tipos geneticamente distintos de HPV foram identifi
cados.
1, 2, 4 e 7: provocam o papiloma escamoso benigno (verrugas) em
humanos.
16 e 18: foram envolvidos na gênese de diversos cânceres,
principalmente do carcinoma de células escamosas do colo do útero e da
região anogenital.
Carcinogênese Biológica
Pelo menos 20% dos cânceres de orofaringe estão associados ao HPV
Carcinogênese Biológica
O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado ao produto de dois
genes virais, E6 e E7. Juntos, eles interagem com uma variedade de
proteínas reguladoras do crescimento codificadas por proto-oncogenes e
por genes supressores de tumor
Carcinogênese Biológica
os tipos de HPV de alto risco
expressam proteínas oncogênicas
que inativam os supressores de
tumor, ativam ciclinas, inibem a
apoptose e combatem a
senescência celular.
Carcinogênese Biológica
Vírus Epstein-Barr: membro da família herpes, está envolvido na
patogenia de diversos tumores humanos: a forma africana do linfoma de
Burkitt; os linfomas de células B em indivíduos imunossuprimidos;
linfomas de Hodgkin; carcinoma nasofaríngeo e alguns carcinomas
gástricos e formas raras de linfomas de células T e linfomas de células
natural killers.
Elaine, setembro de 2015