Agentes carcinogênicos e metástase

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Nas neoplasias identificadas em seres humanos, destacam-se as substâncias químicas e a energia radiante como os principais agentes carcinogênicos. Na patogenia de tumores em vários modelos animais e em alguns tumores humanos, há a atuação de outro agente carcinogênico, os agentes microbianos (principalmente os vírus oncogênicos). Vale deixar claro que apesar de cada classe de agente ser tratada separadamente, vários desses agentes podem agir em concordância ou sequencialmente para produzir as múltiplas anormalidades genéticas.
1. Carcinógenos químicos
Apresentam grupos de eletrólitos altamente reativos que danificam diretamente o DNA, levando a mutações e eventualmente ao câncer. Diante disso, é importante destacar que existem os de ação direta, os de ação indireta e os promoters.
1. Agentes de ação direta: Não requerem conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos. Em geral são fracos, mas são importantes porque alguns são drogas da quimioterapia do câncer (p. ex. agentes alquilantes) usadas em regimes que podem curar certos tipos de câncer (p. ex. linfoma de Hodgkin).
1. Agentes de ação indireta: Refere-se a substâncias químicas que requerem conversão metabólica para um carcinógeno final. Alguns dos mais potentes carcinógenos químicos indiretos são hidrocarbonetos cíclicos, presentes em combustíveis fósseis. Por exemplo, benzo[a]pireno e outros carcinógenos se formam na combustão em alta temperatura de tabaco no fumo de cigarro. Esses produtos estão implicados na causalidade do câncer de pulmão em fumantes. Os hidrocarbonetos policíclicos também podem ser produzidos em gorduras animais durante o processo de grelhar carnes e estão presentes em carnes e peixes defumados. Aminas aromáticas e corantes azo também possuem agentes desse tipo, causando câncer em trabalhadores expostos fortemente à anilina. Vale ressaltar um agente químico natural, a aflatoxina B1, produzido por cepas de Aspergillus, mofo que cresce em grãos e nozes mal armazenados.
1. Mecanismo de ação dos carcinógenos químicos
Embora qualquer gene possa ser o alvo de carcinógenos químicos, comumente os oncogenes mutados e os supressores tumorais são alvos importantes de carcinógenos químicos. De fato, carcinógenos químicos específicos, como aflatoxina B1, produzem mutações características no gene TP53.
A carcinogenicidade de algumas substâncias químicas é aumentada pela subsequente administração de promoters (p. ex., ésteres de forbol, hormônios, fenóis, certas drogas) que por si sós não são tumorigênicos. Para ser eficaz, a exposição repetida ou sustentada ao promoter deve se seguir da aplicação da substância química mutagênica. Embora os efeitos dos promoters tumorais sejam pleiotrópicos, a indução de proliferação celular é essencial na promoção de tumor. Parece mais provável que, embora a aplicação de um iniciador possa causar a ativação mutacional de um oncogene, como RAS, a aplicação subsequente de promoters leva à expansão clonal das células iniciadas (mutadas). Forçados a proliferar, os clones de células acumulam mutações adicionais, desenvolvendo eventualmente um tumor maligno.
1. Carcinógenos radiantes
As propriedades oncogênicas da radiação ionizante estão relacionadas a seus efeitos mutagênicos e, com menos frequência, a mutações pontuais. Biologicamente, as quebras na dupla fita do DNA parecem ser a forma mais importante de dano ao DNA causado por radiação. O efeito oncogênico dos raios UV merece menção especial por ressaltar a importância do reparo do DNA na carcinogênese. A radiação UV natural derivada do sol pode causar cânceres de pele (melanomas, carcinomas de células escamosas e carcinomas de células basais). A luz UV tem vários efeitos biológicos sobre as células. De particular relevância para a carcinogênese é a capacidade para danificar o DNA pela formação de dímeros de pirimidina. Esse tipo de dano ao DNA é reparado pela via de reparo de excisão de nucleotídeo. Com a extensa exposição à luz UV, os sistemas de reparo podem ser dominados e resulta o câncer de pele.
1. Carcinógenos virais e microbianos
Somente um retrovírus, o vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1), demonstrou causar o câncer em seres humanos. Ele está associado à forma de leucemia/linfoma de células T que é endêmica em certas partes do Japão e da bacia do Caribe. Semelhante ao vírus da HIV, o HTLV-1 possui tropismo para células T CD4+, e esse subgrupo de células T é o principal alvo para a transformação neoplásica. A infecção humana requer a transmissão de células T infectadas por relação sexual, produtos sanguíneos ou amamentação. A leucemia se desenvolve apenas em cerca de 3-5% das pessoas infectadas após um longo período de latência de 20-50 anos. Acerca de adenovírus, tem-se HPV, Epstein-Barr (EBV), herpesvírus do sarcoma de Kaposi (KSHV), e o vírus da hepatite B (HBV) — eles são de especial interesse por estarem fortemente associados ao câncer humano.
No que tange ao Reino Monera, destaca-se a infecção por H. pylori, que implica tanto no adenocarcinoma gástrico como no linfoma MALT. Acredita-se que a infecção por H. pylori leve a proliferações de células B policlonais, e eventualmente um tumor delas (linfoma MALT) emerge como resultado de acúmulo de mutações.
A característica de metástases é destinada, apenas, às neoplasias malignas (cânceres), porém nem todos os tumores malignos apresentam mesma capacidade de realizarem metástases. As metástases são espécies de implantes (expansões) secundários de um determinado tumor maligno, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos. 
Em geral, quanto mais indiferenciada for a neoplasia (anaplásica) e maior a neoplasia primária, mais provável de ocorrer a disseminação metastática, mas, como na maioria da regra, há exceções. Alguns cânceres extremamente pequenos sofrem metástases; outras lesões de aparência bem ameaçadora podem não realizar esse processo.
As neoplasias malignas podem se disseminar por três vias:
1. Semeadura nas cavidades corporais: há a invasão de uma cavidade corporal natural. Tal via é característica de câncer de ovário, que muitas vezes cobrem as superfícies peritoneais. Assim, há o comprometimento da superfície, mas não a invasão de tecidos subjacentes.
1. Disseminação linfática: é típica de carcinomas. Nessa via, ocorre o envolvimento do linfonodo, pelos vasos linfáticos. Além disso, em alguns casos, as células cancerosas atravessam os canais linfáticos dentro de linfonodos imediatamente próximos para serem capturadas por linfonodos subsequentes, processo chamado de metástase saltada.
1. Disseminação hematogênica: é típica de sarcomas. Com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso drenando o local da neoplasia, com as células tumorais frequentemente parando no primeiro leito capilar que encontram. Como a drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica.REFERÊNCIAS:KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins. Patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.