FARMACOLOGIA CLÍNICA DA INFECÇÃO

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FARMACOLOGIA CLÍNICA DA INFECÇÃO
Universidade Federal do Amapá
Maria Izabel Tentes Côrtes
penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina
1) Inibição da Síntese da Parede Celular:
A parede celular protege a bactéria da ruptura osmótica.
Constituinte: Peptidoglicano
Beta-lactâmicos
Vancomicina
Bacitracina
ANTIBIÓTICOS QUE INIBEM A SÍNTESE PAREDE CELULAR 
Ciclosserina
 Vancomicina
 Bacitracina 
Lactâmicos
Penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenes
Mecanismos de resistência às penicilinas e cefalosporinas
 • Diminuição da afinidades das PBPs pelo antibiótico 
• Incapacidade do agente penetrar no local de ação 
	Gram positivas X Gram negativas 
 	Porinas: ampicilina, cefalosporinas, amoxicilina 
Outros fatores: 
• A ação do antibiótico será diminuída com a cronificação da infecção 
• Fase log x fase estacionária
 • Presença de pus, proteínas, pH básico, tensão de oxigênio reduzida - diminuem a ação dos -lactâmicos 
Penicilina G (benzilpenicilina) e penicilina V (derivado fenoxi-metílico)
 Gram positivas e negativas aeróbicas EXCETO bactérias produtoras de penicilinases
 Exemplo: Sthaphylococcus aureus 
Distribuição: não uniforme Junções siniviais, cavidade pleural e pericardiana, bile, saliva, leite e barreira placentária
Barreira hematoencefálica: apenas em casos de inflamação ativa das meninges
Eliminação: 10 % filtração glomerular + 90 % secreção tubular 
t1/2 = 30 min - aumento de t1/2 com probenecida 
Penicilina V: + estável em meio ácido 
2) Penicilinas resistentes às penicilinases
 (t1/2 = 30 – 60 min) 
• Isoxazolil penicilinas: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina (Unipen)
 Menos potentes que penicilina G 
Eficazes contra S. aureus produtores de penicilinases Staphylococcus resistentes à meticilina: vancomicina e rifampicina 
3) Aminopenicilinas
 (amplo espectro; t1/2 = 80 min) 
Ampicilina, Omnipen (pivampicilina, talampicilina, bacampicilina), amoxicilina (Amoxil) 
Menos potentes que penicilina G 
Ativas contra gram-negativos como Haemophilus influenzae, Escherichia coli e Proteus mirabilis. 
Sensíveis às b-lactamases (ineficazes contra Staphylococcus)
4) Penicilinas antipseudomonas (espectro ampliado) 
Carboxipenicilinas e Ureidopenicilinas 
• Carbenicilina (Geocillin), ticarcilina (Ticar) Pseudomonas, Enterobacter e Proteus 
•Ticarcilina 2 a 4 vezes mais potente contra a P. aeruginosa, menos tóxica 
• Mezlocilina (Mezlin) e piperacilina (Pipracil): Pseudomonas, Klesbiella e outros microorganismos gramnegativos 
Sensíveis às penicilinases; 
ineficazes contra S. aureus 
5) Penicilinas de espectro invertido 
Pevmecilinam (Mecilinam) 
Microorganismos entéricos 
Sensíveis às penicilinases 
Usos terapêuticos das benzilpenicilinas e congêneres 
Infecções pneumocócicas: Agente de escolha para Streptococcus pneumoniae
Infecções meningocócicas: Neisseria meningitides benzilpenicilina em altas doses IV (ou Pen V ou ampicilina) 
Infecções estreptocócicas: Streptoccus pyogenes (penicilina V, amoxicilina) 
Prevenção de febre reumática (tratamento: benzatina) 
Endocardite: Strep. viridans ou Enterococcus faecalis (Pen G + gentamicina) 
Pneumonia, bronquite, otite, faringite, sinusite, ferimentos, infecções do trato urinário (E. coli): amoxicilina
Infecções estafilocócicas: Staphylococcus aureus (produzem penicilinases) 
Pele, furúnculos, ossos, articulações / Mais recomendado – flucloxacilina, nafcilina, oxacilina ou meticilina + aminoglicosídeo
Infecções gonocócicas: Neisseria gonorrhea (amoxicilina + probenecida) 
 Sífilis: Treponema pallidum (benzilpenicilina procaína) 
 Infecções por Pseudomonas aeruginosa: ticarcilina, piperacilina
Infecções por clostrídio: tratamento de escolha para a gangrena gasosa Leptospirose: benzilpenicilina
 Infecções por Anaeróbios: Bacteroides fragilis
Maioria das infecções é sensível a penicilina G (pulmonares e periodontais) 
 Actinomicose: terapia de escolha
 Erisipela: Infecção não complicada 
 Antraz: B. anthracis resistente / Terapia de escolha
Usos profiláticos das penicilinas G 
• Infecções estreptocócicas 
• Recidivas de febre reumática 
• Gonorréia (parceiros) 
• Sífilis (parceiros) 
• Procedimentos cirúrgicos em pacientes com cardiopatia valvular
EFEITOS INDESEJADOS 
• Reações de hipersensibilidade (1 %) – 2a exposição: produtos de degradação Anafilaxia, febre, dermatite esfoliativa, broncoespasmo, erupções urticariformes
Casos fatais podem se dar com doses pequenas ou nos testes subcutâneos
Controle: histórico do paciente
Teste cutâneo com benzilpeniciloil polilisina (não é imunogênico) 
Tratamento: adrenalina, glicocorticóides e anti-histamínicos
 • Diarréia: ampicilina
• Neutropenia: nafcicilina, piperacilina 
• Disfunção plaquetária: carbenicilina (doses elevadas) 
• Nefrite intersticial: meticilina 
• Convulsões: pen G por via intratecal ou em pacientes com insuficiência renal 
• Hipernatremia / hipercalemia: Pen G sódica ou potássica (infectados, altas doses, retenção de fluidos, hipertensão) 
Mesmo mecanismo de ação das penicilinas
Diferenças estruturais em relação às penicilinas conferem perfil farmacocinético e espectro antimicrobiano distintos:
Estabilidade em pH ácido (VO, IM, IV)
Lipossolubilidade (SNC)
Mais resistentes a -lactamases
Sensível a cefalosporinases
1a geração:
cefalotina (Keflin), cefazolina (Ancef), cefalexina (Keflex)
(t1/2 = 0,6 – 2 h)
• Principalmente gram positivos, vários cocos, alguns anaeróbios Streptococcus, Staphylococcus aureus
• A cefalotina é a mais resistente às -lactamases estafilocócicas
• Cefalexina é preferida pela boa biodisponibilidade oral
2a geração:
cefamandol (Mandol), cefaclor (Ceclor), cefuroxima (Kefurox)
(t1/2 = 0,7 – 4,5 h)
• Pouco menos ativas contra gram positivos; maior atividade contra gram negativos entéricos E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae
• Cefaclor: utilizado VO para H. influenzae e Moraxella
catarrhalis
3a geração:
cefoperazona (Cefobid), ceftriaxona (Rocephin), cefotaxima
(Claforan)
(t1/2 = 1,1 – 8 h)
• Menos ativas contra gram positivos; mais ativas contra gram negativos: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa
• Certa estabilidade às penicilinases
• Cefoperazona: excretada pp pela bile (75 %); + ativa contra P. aeruginosa
• Ceftriaxona: excreção pela bile (40 %) 
4a geração:
 cefepima (Maxipime)
(t1/2 = 2 h)
• Maior estabilidade a hidrólises por –lactamases
• Espectro comparável aos de 3a geração + bacilos
aeróbicos gram negativos resistentes
• Excelente penetração no LCR
Efeitos indesejados
• Reações de hipersensibilidade: reatividade cruzada penicilina e cefalosporina
• Hipoprotrombinemia e distúrbios hemorrágicos com
fármacos de 2a geração
• Nefrotoxicidade (menos que os aminoglicosídeos e polimixinas)
• Diarréia (uso VO prolongado e cefoperazona)
• Intolerância ao álcool 
Usos terapêuticos das cefalosporinas 
• Profilaxia pré-operatória (cirurgias GI e ortopédicas) 
• Infecções mistas pós-operatórias 
• Pacientes alérgicos às penicilinas 
• Septicemia: cefuroxima, cefotaxima 
• Infecções do trato respiratório; pele e ossos (gram negativos) 
• Sinusite: cefadroxil 
• Pneumonia, infecções hospitalares por Klesbiella ou Pseudomonas; Enterobacter, Proteus, Serratia e Haemophilus (associdas a aminoglicosídeos ou sozinhas), além de infeccções por N. gonorrheae 
• Meningite (H. influenzae; Strep. pneumoniae; N. meningitides): ceftriaxona, cefotaxima
• Infecções do trato biliar 
• Infecções do trato urinário (gravidez e pacientes refratários a outros fármacos)
• Mais resistente às -lactamases, alta afinidade por PBP
• Disponível em associação com cilastatina (inibidor de dehidropeptidase I)
Alta concentração urinária
Efeito “nefroprotetor”
• Amplo espectro de ação: aeróbios e anaeróbios gram positivos e gram negativos• Infecções resistente a outros fármacos (cefalosporinas, penicilinas, aminoglicosídeos), infeccções trato urinário, respiratório inferior, ginecológica.
EXCETO P. aeruginosa
• Efeitos indesejáveis: distúrbios GI, manchas nos dentes e convulsões
• Administração IV
• Eliminação renal - t1/2 = 1h
MONOBACTÂMICOS
• Mais resistente às -lactamases, alta afinidade por PBP 
• Espectro de ação: aeróbios gram negativo (mais seguro que aminoglicosídeos)
• Para pacientes alérgicos a penicilinas e cefalosporinas
• Não nefrotóxico, pouco imunogênico, dissociado de alterações na coagulação 
• Efeitos indesejáveis: distúrbios GI 
• Administração IV, IM 
• Excreção renal (secreção tubular ativa e filtração glomerular) – t1/2 = 1,7 h
• Inibidores suicidas das –lactamases
Complexo covalente com a enzima
Atividade antimicrobiana intrínseca ruim
• Ácido clavulânico + amoxicilina (Clavulin, VO)
• Ácido clavulânico + Ticarcilina (Timentin, parenteral)
• Sulbactam + ampicilina (Unasyn, IM / IV)
• Tazobactam + piperacilina (Tazosyn, parenteral)
2) Inibição da Síntese Protéica:
Interagem com o ribossoma bacteriano.
A diferença da composição dos ribossomas bacterianos com os dos mamíferos conferem a seletividade.
São antibióticos bacteriostáticos.
Inibição reversível da síntese proteica: ATB bacteriostáticos: tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina
Macrolídeos
Lincosaminas
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Aminoglicosídeos
Mupirocina
3) Inibição do Metabolismo Bacteriano:
Antimetabólicos: interferem na síntese do ácido fólico, interrompendo o crescimento celular e levando a morte bacteriana.
Sulfas: análogos do PABA
Trimetropim: análogos do ácido fólico.
Bactericidas na ausência de timina e bacteriostáticos quando essa presente em grande quantidade, como grande degradação leucocitária e tecidual.
Antimetabólitos: trimetoprima e sulfonamidas (bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do folato)
	Rifampicina (inibição da RNA-polimerase).
	Quinolonas (inibição das topoisomerases).
Alteração do metabolismo bacteriano dos ácidos nucléicos
 Inibição da Síntese ou Atividade do Ácido Nucléico
Novobiocina
Quinolonas
Metronidazol
Rifampicina
 Alteração da Permeabilidade da Membrana Celular:
Polimixina B: Afetam a permeablidade da membrana externa das bactérias Gram negativas.
Gramicidina A: forma poros e canais na dupla membrana lipídica.
anfotericina B, nistatina
ANFOTERICINA B
Macrolídio anfotérico isolado Streptomyces nodosus
Mecanismo de Ação
	Liga-se ao ergosterol na membrana celular do fungo alterando a sua permeabilidade. 
	A perda de pequenas moléculas, principalmente potássio causa a morte da célula fúngica.
Anfotericina exerce ação seletiva aos fungos e alguns protozoários – ligação ao ergosterol (parte lipídica da membrana dos fungos.
Espectro antifúngico
	Fungicida ou fungistático – na dependência do microorganismo e da concentração do fármaco.
Eficaz contra ampla gama de fungos.
Candida albicans
 Histoplasma capsulatum
 Cryptococcus neoformans
Resistência - Ergosterol diminuído na membrana celular.
Administrado preferencialmente por via IV ou intra-tecal (meningite fúngica).
Apresenta extensa ligação às proteínas plasmáticas e tecidos, com um t½ de cerca de 15 dias.
Farmacocinética
Apresentam pouca toxicidade renal ou neurológica, leve ou rara hepatotoxicidade.
TOXICIDADE:
Irritação Local:
Irritação gástrica
Dor e formação de abcessos (VIM)
Tromboflebites (VIV)
Antibióticos irritantes: eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol, certas cefalosporinas
Toxicidade sistêmica:
AMG: oto e nefrotoxicidade
Tetraciclinas: lesão hepática e renal
Cloranfenicol: depressão da MO
Polimixina B: toxicidades renal e neurológica
Vancomicina: perda da audição e lesão renal
Anfotericina B: toxicidades renal, medular e neurológica
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE:
Mais comuns com:
Penicilinas
Cefalosporinas
Sulfonamidas