farmaco aula 13

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Raphael Simões Viera – Medicina Veterinária 4º período
Um canal voltagem dependente, serve para alvo para algumas drogas. Algumas drogas anestésicas locais interferem nesses canais iônicos. 
Um receptor que se liga na proteína G tem 7 alças transmembrânicas. Um canal iônico operado por ligante, é muito diferente das proteínas que se ligam à proteína G. Esse canal é formado por subunidades. A formação molecular confere a seletividade de um determinado canal. Quando há ligação do agonista, há alteração da conformação do canal, a região interna do canal se afasta ou se aproxima, abrindo ou fechando o canal. No receptor nicotínico: ACh se liga à subunidade alfa do canal. A subunidade traspassa a membrana 4 vezes. Os canais iônicos não são muito seletivos, permeiam sódio, potássio e cálcio. 
Receptor GABA A = é um receptor ionotrópico (não confundir com inotrópico = força de contração). O GABA interage com o receptor, esse receptor se abre, esse receptor é um canal de cloreto. Nos neurônios, o potencial de equilíbrio para o cloreto é em torno de -70mV, quando o poro abre, entra cloreto, causa uma corrente hiperpolarizante. Isso dificulta a despolarização, diminui a excitabilidade elétrica, por isso o GABA é inibitório. Diazepan: faz parte dos benzodiazepinos. O Diazepan sozinho não tem efeito. Ele tem um sítio próprio no canal, ele aumenta a afinidade do GABA pelo seu sítio receptor, isso aumenta a capacidade que o GABA tem de inibir. Acredita-se que há substâncias benzodizepínicas no organismo. Diazepan é utilizado para ansiedade. 
Receptores associados a quinases
São receptores para algumas citocinas. Do ponto de vista molecular, o receptor tem uma única alça que traspassa a membrana, uma região extracelular e outra intracelular. A região extracelular é responsável por reconhecer o agonista. A cauda do receptor tem atividade enzimática do tipo tirosina quinase. Serina, treonina e tirosina são aminoácidos passíveis de serem fosforilados por essa enzima. Tirosina quinase: fosforila resíduos de tirosina. O agonista interage com o receptor, a cauda intracelular tem que ser fosforilada para a cascata continuar. Essa cauda não consegue fosforilar ela mesma. Quando o agonista se liga, os receptores se aproximam, formam dímeros, uma cauda fosforila a cauda do outro. Na cascata de sinalização, essas regiões da cauda servem de sítio de reconhecimento para proteínas de domínio SH2. São proteínas que tem uma região da molécula muito parecida. Há uma proteína de SH2 que reconhece, somente quando a cauda está fosforilada, essa proteína se liga. Quando essa proteína de domínio SH2 se liga, ela é fosforilada, e nesse caso, é uma molécula sinalizadora, vai ativar a RAS, que é uma proteína G monomérica (também se liga a GDP e GTP). Essa proteína, em repouso, está ligada a GDP, quando é ativada pela SH2, ela troca GDP por GTP, ativando uma cascata de quinases, que culmina na fosforilação e ativação da MAP quinase (quinase ativada por mitose), fosforila e ativa fatores de transcrição, que vão no núcleo e ativar a expressão de gens. Isso permite a multiplicação celular. Se isso der errado pode surgir uma neoplasia. 
A cascata é formada por três quinases. A MAP quinase é ativada por fosforilação. Há uma quinase da MAP quinase, que é ativada por fosforilação, a enzima que fosforila é chamada de quinase da quinase da MAP quinase. Essa última enzima é ativada pela RAS. 
Em outro receptor, é parecido com o anterior, ela não tem a cauda com atividade quinase, quando o agonista se liga, a cauda recruta uma quinase citoplasmática (JAK – just another kinase e depois Janus’ kinase) que irá fosforilar seu resíduo de tirosina. Essa cauda com a quinase citoplasmática se torna “ligável” para a molécula de domínio SH2 (STAT), molécula sinalizadora, que vai ser fosforilada, forma um dímero com outra STAT, vai até o núcleo para altera (inibindo ou ativando) a produção gênica. 
Enzimas como alvos para drogas
Enzima conversora da angiotensina (ECA). Renina converte o angiotensinogênio em angiotensina I (dez aminoácidos). A ECA converte angiotensina I em angiotensina II. ECA está presente nas células endoteliais, no plasma (proveniente da ECA que está presa às células endoteliais). Além de converter angiotensia I em II, também degrada bradicinina, forma um vasoconstritor e degrada um vasodilatador (bradicinina). Captopril é inibidor da ECA. 
Cicloxigenase: durante o processo inflamatório, nosso organismo produz uma série de substâncias. Ácido aracdônico é convertido pela COX, formando outros mediadores que causam vasodilatação, etc. Ácido acetilsalicílico inibe de maneira irreversível a COX.
Receptores nucleares
São receptores para uma série de hormônios: hormônios sexuais, algumas vitaminas lipossolúveis, glicocorticóides. Esse receptor se chama nuclear, não necessariamente porque está no núcleo. Esse nome faz alusão por o efeito ser no núcleo, alterando a expressão de genes. Há uma região que reconhece o ligante, uma região que interage com o DNA e altera a expressão gênica. O agonista tem que conseguir passar a membrana plasmática, por isso testosterona, por exemplo, tem lipossulubilidade alta. Os receptores atuam como dímeros (homodímeros ou heterodímeros). Pego um hormônio esteróide como exemplo. Ele atravessa a membrana, atua em um receptor (citoplasmático ou nuclear), esse receptor está associado a uma chaperona (HSP – heat shock protein, essa proteína se associa em caso de altas temperaturas, evitando a desnaturação de proteínas), ao o hormônio se ligar, libera a chaperona, o receptor forma um dímero, e atua no núcleo.