GT 1 A doença renal crônica (DRC)

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Definir DRC
 	A doença renal crônica (DRC) é uma síndrome clínica decorrente de uma lesão renal que progride no decorrer de vários meses a anos. Sua nomenclatura tem apresentado uma variação considerável, pois diversos termos têm sido empregados como sinônimos de DRC, entre os quais falência renal crônica e insuficiência renal crônica (IRC). Para facilitar a comunicação e o entendimento entre prestadores de assistência, pacientes, pesquisadores e criadores de políticas, o National Kidney Foundation (NKF) Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) Advisory Board recomendou a adoção da denominação “doença renal crônica (DRC)” como termo-padrão.
Tabela 1: Definição de DRC
	Critérios
	Lesão renal presente por um período ≥ 3 meses definida por anormalidades estruturais ou funcionais do rim com ou sem diminuição no TFG, evidenciada por:
	• Anormalidades histopatológicas renais
	• Marcadores de lesão renal, como anormalidades urinárias (proteinúria); anormalidades sanguíneas (síndromes tubulares renais); alterações em exames de imagem (hidronefrose)
OU
	TFG < 60 mL/min/1,73 m2 por um período ≥ 3 meses com ou sem lesão renal.
RFG = ritmo de filtração glomerular.
  	Vale salientar que a maioria das diretrizes define a IRC como: 1) TFG menor que 15 mL/min/1,73 m2, acompanhada, na maioria dos casos, por sinais e sintomas de uremia, e/ ou 2) a necessidade de início de terapia de TRS (diálise ou transplante)
 	.
Epidemiologia da DRC
 	A DRC é, atualmente, considerada um problema de saúde pública mundial. No Brasil, a sua incidência e a prevalência estão aumentando, o prognóstico permanece ruim e os custos do tratamento da doença são altíssimos. O número projetado atualmente para pacientes em tratamento dialítico e com transplante renal no Brasil está próximo dos 130.000, a um custo de 1,4 bilhão de reais. Independentemente da etiologia da doença de base, os principais desfechos em pacientes com DRC são as suas complicações (anemia, acidose metabólica, desnutrição e alteração do metabolismo de cálcio e fósforo) decorrentes da perda funcional renal, o óbito (principalmente por causas cardiovasculares) e a necessidade de terapia renal substitutiva (TRS).
 	Aproximadamente 8 milhões de pessoas são acometidas pela DRC de estágios 3 ou 4, sendo mais susceptíveis à insuficiência renal progressiva. Duas enfermidades são responsáveis por quase 70% dos novos casos de DRCT; cm 2003, 44,8% destes pacientes eram portadores de diabetes mellitus e 27,1% de lesão renal induzida pela hipertensão. As populações que apresentam as maiores incidências da doença são os idosos (isto é, maiores de 65 anos) e os afrodescendentes, além dos indivíduos de ascendência indígena ou asiática. As razões para esta suscetibilidade racial da DRC são desconhecidas. Além desta suscetibilidade racial, os grupos de indivíduos que correm maiores riscos de progressão da DRC à DRCT são os acometidos pela hipertensão, pelo diabetes mellitus ou pelas doenças cardiovasculares, bem como aqueles que possuem um histórico familiar de DRCT.
 	O desenvolvimento de doença cardiovascular em pacientes com DRC está associado a taxas elevadas de morbidade e mortalidade. De fato, pacientes com DRC ainda em estágio inicial são mais propensos a morrer em decorrência de um evento cardiovascular do que a atingir um ponto em que haja indicação para terapia de substituição renal. As estratégias terapêuticas instituídas nos estágios iniciais da DRC são efetivas para retardar a progressão para insuficiência renal. Além disso, a abordagem dos fatores de risco durante os estágios mais iniciais da DRC deve ser efetiva para reduzir os eventos cardiovasculares e a mortalidade, tanto antes como após a manifestação da insuficiência renal. 
GRUPO DE RISCO PARA A DOENÇA RENAL CRÔNICA 
Avaliar presença de lesão renal (análise de proteinúria) e estimar o nível de função renal (RFG) a cada ano. 
Risco Elevado: 
 Hipertensão Arterial 
 Diabetes mellitus 
 História familiar de DRC 
Risco médio: 
 Enfermidades sistêmicas 
 Infecções urinárias de repetição 
 Litíase urinária repetida 
 Uropatias 
 Criança com < 5 anos 
 Adultos com >60 anos 
 Mulheres grávidas 
	Tabela 2-Fatores de risco para DRC
	Fator de risco
	Definição
	
	Exemplos
	
Fator de
susceptibilidade
	
Susceptibilidade aumentada
para DRC
	
	Idosos, história familiar de DRC, redução da massa
renal, baixo peso ao nascer, baixa renda e educação
	
Fatores de
iniciação
	
Iniciam diretamente a
lesão renal
	
	Diabetes, hipertensão arterial, doenças autoimunes,
infecções sistêmicas, infecções do trato urinário,
cálculos urinários, obstrução do trato urinário inferior,
toxicidade por drogas
	
Fatores de
progressão
	
Causam piora da lesão renal
e aceleram a queda da TFG
após o início da lesão renal
	
	Proteinúria maciça, hipertensão arterial grave,
controle glicêmico inadequado nos diabéticos,
tabagismo, obesidade
Etiologia da DRC
Diversas doenças podem causar DRC (Tabela 3). Estas doenças podem ser classificadas em: 
1.    Primárias (glomerulonefrites, doenças císticas renais, doenças tubulointersticiais etc.) ou Secundárias (DM, HAS, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite B, C, HIV etc.).
2.    Localização anatômica: patologias glomerulares, tubulointersticiais, vasculares, obstrutivas ou tumorais.
3.    Adquiridas ou hereditárias. 
Entre todas as causas, a nefropatia diabética, a nefropatia hipertensiva, as glomerulonefrites crônicas e a doença renal policística são as etiologias mais frequentes.
 
Tabela 3: Causas de doença renal crônica
	Diabetes melito
	Nefropatia diabética
	Vascular
	Nefropatia hipertensiva, nefropatia isquêmica, hipertensão maligna, esclerodermia, síndrome hemolítico-urêmica primária ou secundária, toxemia gravídica
	Glomerulonefrites primárias
	Glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia de IgA, glomeruloesclerose segmentar e focal, glomerulopatia fibrilar, pós-GNDA
	Glomerulonefrites secundárias
	Nefrite lúpica, crioglobulinemia essencial ou secundária, doença de cadeia leve, doença de cadeia pesada, amiloidose, hepatite B, hepatite C, HIV, esquistossomose
	Doenças tubulointersticiais
	Nefrite intersticial crônica secundária a drogas, pielonefrite de repetição e doença de refluxo, rim do mieloma múltiplo, tuberculose renal
	Vasculites
	Granulomatose de Wegener, poliangeíte microscópica, Churg-Strauss, vasculite por drogas, poliarterite nodosa, arterite de Takayasu
	Doenças císticas hereditárias
	Doença de rins policísticos, doença cística medular e outras nefronoftises
	Doenças hereditárias
	Síndrome de Alport, doença de Fabry, esclerose tuberosa e anemia falciforme
	Tumores
	Câncer renal, tumor de células transicionais, tumor de Wilms, linfomas renais
	Doenças metabólicas
	Cistinose, oxalose, nefrocalcinose, erros inatos do metabolismo
 
O diagnóstico de DRC requer primeiramente a confirmação da natureza crônica da doença, descartando-se, portanto, a presença de qualquer componente agudo, potencialmente reversível. A seguir, é fundamental o estabelecimento da etiologia da DRC, passo este comumente negligenciado.
Fisiopatologia 
A função primaria do rim em manter constante a composição do meio extracelular é bem preservada até que haja perda significativa da massa renal. Quando isto acontece, seja por alguma doença ou ablação cirúrgica, os néfrons remanescentes apresentam resposta fisiológica de hipertrofia e hiperfluxo compensatórios. A redução de massa renal é acompanhada não apenas de aumento significativo na função dos néfrons remanescentes, mas também nos túbulos, responsáveis pelo ajuste fino da excreção de água, eletrólitos, ácidos e produtos do catabolismo proteico. O regime de hiperfluxo, a princípio vantajoso, acarreta uma série de alterações patogênicas, que podem resultar em glomeruloesclerose, fibrose tubulointersticial e, portanto, perda progressiva da função renal.
Essa lesãode natureza hemodinâmica é ainda hoje considerada o principal mecanismo patogênico nas nefropatias crônicas em geral. A lesão hemodinâmica não atua unicamente por meio de lesão mecânica, mas também por ativação contínua de uma série de mediadores inflamatórios. A lesão à célula endotelial é acompanhada por lesão da célula mesangial e podocitária, resultando em ativação de vias inflamatórias e aumento na expressão de citocinas, fatores de crescimento, lesão por estresse oxidativo e recrutamento de células inflamatórias. Em última instância, esse processo inflamatório crônico resulta em glomeruloesclerose e fibrose tubulointersticial (Figura 1).
Há doenças nas quais a lesão hemodinâmica não é a principal forma de agressão. Em muitas glomerulonefrites, a agressão imunológica é predominante, por meio de vários mecanismos: deposição de imunocomplexos, formação destes in situ, ativação de complemento, por agressão de resposta imunocelular, ou mesmo por mecanismos humorais não mediados por imunocomplexos. No entanto, uma vez iniciado o insulto e ocorrendo lesão significativa do parênquima, a lesão hemodinâmica passa a ter importância pela sobrecarga e hipertensão intraglomerular em néfrons remanescentes.
A proteinúria, anteriormente vista apenas como um marcador de nefropatia crônica, tem um papel importante na fisiopatologia da DRC. Diversos estudos sugerem que a presença contínua de proteína em quantidade anormal na luz tubular ativa as vias inflamatórias peritubulares. Essa ativação resulta em fibrose tubulointersticial. Assim, nos últimos anos, a proteinúria emergiu não apenas como um bom marcador de gravidade da doença, influenciando decisões terapêuticas, mas também como um parâmetro clínico de resposta a tratamento.
*As duas maiores causas de DRC são as Glomeruloesclerose diabética e a nefroesclerose hipertensiva. 
 Glomeruloesclerose diabética é relacionado lesões na microvasculatura renal, mais comum em pacientes com 7 a 10 anos após diagnosticado com DM. 	
 	
Quadro clinico, evolução e complicação
ACHADOS CLÍNICOS
A doença renal crônica se manifesta de forma insidiosa e seus sinais e sintomas se apresentam de forma lenta e progressiva, tendo como seu marco final a DRC terminal, que pode se manifestar desde sinais e sintomas inespecíficos como náuseas e vômitos, até emergências clínicas como edema pulmonar agudo.
 	Habitualmente, a falência renal se apresenta clinicamente quando o RFG cai abaixo de 30 mL/min/1,73m2, ou seja, nos estágios 4 e 5 da DRC. Nessa fase, as alterações hematológicas, endócrinas, neurológicas, gastrintestinais, dermatológicas e hidroeletrolíticas são mais evidentes, como mostra a Tabela 4.
 	Durante a anamnese e o exame físico, o médico deve estar atento a sintomas e sinais de doenças sistêmicas possivelmente envolvidas na perda da função renal, como diabetes melito, hipertensão arterial, lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças autoimunes, infecções virais, hepatopatias, mieloma múltiplo e outras disproteinemias, entre outros. A avaliação de antecedentes familiares também é extremamente útil, tanto para doenças poligênicas complexas, como diabetes melito, hipertensão arterial, litíase e nefrocalcinose, como em doenças monogênicas, como doença dos rins policísticos, doenças medulares císticas e síndrome de Alport, doença de Fabry, Dent, cistinose etc.
 	Com a progressão do distúrbio, surgem uma série de sinais e sintomas decorrentes de edema, congestão, alterações hidroeletrolíticas, distúrbios do equilíbrio ácido-básico e toxicidade de produtos de catabolismo proteico e lipoproteico, como ureia e amônia. Os sintomas mais comuns são fadiga, náuseas (principalmente pela manhã) e vômitos. É bastante comum o paciente notar alterações em memória, padrão de sono e surgimento de lentificação. Em idosos, estes sintomas podem não ser valorizados, atrasando ainda mais o diagnóstico. A perda de peso pode ser exuberante, obrigando o diagnóstico diferencial com outras síndromes de caquexia. 
Tabela 4: Sintomas e sinais da DRC
	 
	Sintomas e sinais
	Geral
	Noctúria (perda da capacidade de concentração urinária), fadiga, perda de apetite, soluços, redução na massa muscular, caquexia, edema, hipertensão arterial, cãibras
	Neurológico
	Distúrbios do sono, redução da atenção e de capacidade cognitiva, alterações de memória, lentificação, mioclonias, convulsões, confusão mental e coma
	Periférico
	Neuropatia sensitivo-motora, síndrome das pernas inquietas
	Cardiovascular
	Pericardite, tamponamento pericárdico, miocardiopatia urêmica, aceleração da ateroesclerose
	Pulmonar
	Pleurite, pneumonite, edema pulmonar, respiração de Kusmaull
	Gastrintestinal
	Náuseas, vômitos, gastrite erosiva, pancreatite, ascite, parotidite
	Hematológico
	Anemia por deficiência de eritropoietina, disfunção plaquetária, alteração de função neutrofílica
	Endócrino-metabólico
	Hiperparatireoidismo secundário, alteração no metabolismo ósseo (osteodistrofia renal), calcificações vasculares em partes moles e vasos, impotência e redução de libido, alteração de ciclo menstrual, hiperprolactinemia, dislipidemias, intolerância à glicose
	Dermatológico
	Hiperpigmentação, prurido, pele seca, pseudoporfiria cutânea, esclerose fibrogênica sistêmica( pelo uso de gadolíneo em TC), calcifilaxia
	Hidroeletrolítico
	Hiponatremia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, acidose metabólica
*Osteíte fibrose cística dores ósseas e prurido cutâneo, tumor marrom... 
*Manifestação da hiperuricemia neve urêmica na pele.( Ur=600,Cr=30) sinal total de subdesenvolvimento.
Hipertensão
 	Hipertensão arterial (HA) e função renal estão intimamente relacionadas, podendo a hipertensão ser tanto a causa como a conseqüência de uma doença renal. Nas formas maligna ou acelerada, a hipertensão pode determinar um quadro grave de lesão renal, de natureza microvascular, caracterizada por proliferação miointimal ou necrose fibrinóide, a nefrosclerose maligna Esse quadro pode acarretar, com grande freqüência e em pouco tempo, se a hipertensão não for tratada, um quadro de insuficiência renal crônica (IRC) terminal. A HA crônica, não maligna, também pode determinar quadro de lesão renal, também de natureza microvascular, caracterizado por arteriosclerose hialina, porém de evolução mais lenta e menos agressiva, conhecidas como nefrosclerose benigna, mas que também pode levar à IRC terminal2. As formas maligna e benigna de nefrosclerose, que, em conjunto, são denominadas nefrosclerose hipertensiva, determinam em números absolutos, dada a alta prevalência de HA na população geral, um importante contingente de portadores de disfunção renal, sendo, inclusive, identificado em nosso meio como a segunda causa, após a nefropatia diabética, de pacientes iniciando hemodiálise, anualmente, segundo dados do Ministério da Saúde (Datasus).
 	Cerca de 50 a 70% dos pacientes com DRC estágios 3 a 5 são hipertensos. O controle adequado da hipertensão arterial sistêmica (HAS) é o principal fator implicado no retardo da progressão da DRC em suas mais diversas etiologias, além de ser importante em diminuir o dano causado a outros órgãos-alvo.
A retenção hídrica está mais pronunciada nos estágios 4 e 5 da DRC e uma droga diurética deve ser incluída no tratamento destes pacientes. Os diuréticos poupadores de potássio e os inibidores da ECA devem ser usados com cautela neste grupo de pacientes.
Dislipidemia
Pacientes com DRC a partir do estádio 3 apresentam alterações no metabolismo das lipoproteínas e triglicérides. É caracterizado pelo acúmulo de moléculas de VLDL-colesterol parcialmente metabolizadas e distúrbios na metabolização do HDL-colesterol, ocasionando altos níveis sanguíneos de triglicérides e baixos de HDL-colesterol
Alterações Hematológicas
A anemia da doença renal crônica é multifatorial e tem como fator mais importante a deficiência na produção de eritropoietina. Tem como característica ser normocítica e normocrômica com redução da massa eritrocitária. Outros fatores que contribuempara anemia são deficiência de ferro, diminuição do tempo de meia-vida das hemácias ocasionado por produtos urêmicos, hemólise e perda crônica ocasionados durante o procedimento dialítico, além de perdas insensíveis no trato gastrintestinal.
O guia prático da National Kidney Fondation’s define anemia em adultos como níveis de Hb < 13,5 g/dL em homens e < 12 g/dL em mulheres. A prevalência dessa alteração varia de acordo com o estádio em que a DRC se encontra, acometendo cerca de 15% dos pacientes no estádio 3 e 50 a 70% nos estádio 4 e 5. A anemia também é mais prevalente nos pacientes acometidos por DRC de etiologia diabética macroalbuminúricos.
Relativamente incomum em pacientes nos estágios iniciais da DRC, a prevalência da anemia aumenta significativamente quando o clearance de creatinina (ClCr ) está abaixo de 60 mL/min e torna-se mais frequente e severa quando se aproxima de 30 mL/min, geralmente necessitando de tratamento medicamentoso. Portanto, o screening deve ser iniciado em pacientes com DRC estádio 3. Os pacientes apresentam sintomas como fadiga, dispneia, diminuição da atividade intelectual, depressão, perda de libido, distúrbios do sono, anorexia, entre outros sintomas que levam a uma perda importante da qualidade de vida.
A anemia confere um risco cardiovascular e de morte importantes (Figura 3). A hipertrofia ventricular esquerda está presente em 45% dos pacientes com ClCr < 25 mL/min e é diretamente associada aos níveis de Hb em pacientes com DRC devido ao efeito compensatório de aumento do débito cardíaco. A queda dos níveis de Hb em 1 g/dL corresponde a um risco relativo de 6% no desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerd
Alterações Osteometabólicas
Apesar de não ser um sintoma inicial da DRC, o espectro de alterações ósseas associados à DRC, denominado distúrbio mineral ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC), também faz parte de seu quadro clínico. O termo osteodistrofia renal fica reservado para as alterações na histologia óssea avaliada por biópsia.
A gênese da DMO-DRC é multifatorial, destacando-se: a retenção de fósforo e hiperfosfatemia, o déficit de vitamina D (diminuição da produção de 1,25-(OH) vitamina D3), a hipocalcemia, as alterações funcionais nos receptores de cálcio e vitamina D das paratireoides, além da resistência óssea à ação do PTH e, mais recentemente, de outras fosfatoninas (FGF-23). Outros fatores, como uso de corticoide, desnutrição, idade, intoxicação por alumínio, ferro e outras toxinas urêmicas, também contribuem para o processo.
O processo tem início com a retenção de fósforo devido à incapacidade de sua excreção ocasionada pela queda no RFG (clearance em torno de 60 mL/min). Associado a isso, há diminuição da conversão da vitamina D em sua forma ativa pelo rim e consequente hipocalcemia. Estas alterações iniciais acarretam elevação do paratormônio (PTH), que é o hormônio responsável pela manutenção da calcemia numa estreita faixa dita fisiológica.
uOs estados de hipocalcemia e hiperfosfatemia crônicos são estímulos para o desenvolvimento de hiperplasia das paratireoides, que, por conseguinte, diminuem a expressão dos receptores de cálcio e calcitriol, tornando-se a glândula menos responsiva às elevações séricas do cálcio e desta vitamina. Outros fatores que contribuem para patogênese do hiperparatireoidismo são a resistência óssea à ação do PTH e a acidose metabólica.
A DMO-DRC pode ser classificada como de alta remodelação, baixa remodelação ou doença mista. O padrão-ouro para o diagnóstico de cada tipo de acometimento ósseo é a biópsia óssea com análise histomorfométrica e marcação com tetraciclina. No entanto, esse método é trabalhoso e requer laboratório e pessoal habilitado em tais técnicas.
A DMO-DRC manifesta-se por meio de dores ósseas e articulares, miopatia, lesões e roturas em ligamentos e tendões, perda funcional de articulações e, mais tardiamente, risco de fraturas patológicas. Muitas vezes, a doença é oligossintomática ou assintomática, sendo identificada apenas quando a agressão ao osso já é exuberante. Quadros de deformidades graves, como fácies leonina, escolioses e cifoses, alterações em caixa torácica, deformidades em quadril e tumores marrons são inaceitáveis atualmente, com a gama de recursos diagnósticos e terapêuticos já disponíveis.
Além disso, a elevação do produto cálcio-fósforo pode causar calcificações metastáticas em pele e partes moles, com risco de ulcerações, gangrenas e amputações. Ainda mais importante, a presença de calcificação metastática em vasos (Figuras 4 e 5) no paciente com DRC foi recentemente associada à maior risco cardiovascular.
A doença de alta remodelação, conhecida como osteíte fibrosa, é secundária ao hiperparatireoidismo secundário. No osso, o PTH gera uma ativação na remodelação óssea e, em longo prazo, substituição da medula óssea por tecido fibroso (daí o nome osteíte fibrosa – Figura 6). Este processo está comumente associado ao agravamento da anemia por aumento da resistência à ação da eritropoietina.
A doença de baixa remodelação compreende a osteomalácia e a doença adinâmica. A primeira caracteriza-se por defeito na mineralização óssea com acúmulo de osteoide não mineralizado, enquanto a segunda é caracterizada por osteoide normal, porém com taxa muito baixa de remodelação óssea. Estão ambas associadas à intoxicação por alumínio e outros metais pesados (ferro, estrôncio, cádmio), hipoparatireoidismo relativo, excesso de uso de calcitriol e cálcio, desnutrição, diabetes melito, idade e uso de diálise peritoneal contínua.
Alterações Endócrinas e Neurológicas
As anormalidades endócrinas na DRC têm patogênese complexa e se dá por diminuição no clearance renal dos hormônios (p.ex., insulina, glucagon, PTH, calcitonina e prolactina); diminuição da secreção renal (eritropoietina, renina e 1,25 (OH)2 vitamina D3), redução da atividade de outras glândulas (p.ex., testosterona, estrogênio e progesterona) e alteração no tecido alvo de ação hormonal (p.ex., PTH e eritropoietina).
As alterações neurológicas são comumente observadas nos pacientes com DRC. O espectro destas alterações inclui anormalidades no sensório, disfunção cognitiva, fraqueza generalizada e neuropatia periférica.
A encefalopatia urêmica se refere a sinais e sintomas decorrentes da perda da função renal que se inicia geralmente quando o RFG está abaixo de 10 mL/min. O paciente apresenta-se com alteração de memória, retardo cognitivo, lentificação de fala e raciocínio, além de distúrbio na percepção e humor. Apesar de vários fatores influenciarem o surgimento da encefalopatia, não há correlação entre o grau de acometimento do sistema nervoso central com nenhum marcador bioquímico associado à disfunção renal.
A neuropatia periférica, acomete cerca de 65% dos pacientes com DRC no estágio 5. Podem variar desde alterações oligossintomáticas detectadas por eletroneuromiografia até disfunção sexual, parestesias e pré-síncope. A neuropatia é distal e simétrica (bota e luva), e está associada à desmielinização secundária da porção posterior da medula espinhal. O exame físico revela perda do reflexo tendíneo profundo, além de diminuição de sensibilidade a dor, vibração e pressão.
Acidose Metabólica
A acidose metabólica se deve sobretudo à incapacidade renal de excretar íons hidrogênio e pode ser composta ainda de bicarbonatúria nos casos de doenças em que há acometimento intersticial. O desenvolvimento da acidose metabólica agrava a hipercalemia, inibe o anabolismo proteico e acelera a perda óssea de cálcio, acentuando a DMO-DRC.
 
Desnutrição
A desnutrição é frequente nos pacientes com DRC e está associada a aumento na mortalidade. Vários fatores influenciam seu desenvolvimento, incluindo anorexia, acidose, resistência a insulina, estado pró-inflamatório e proteinúria. Os marcadores bioquímicos são albumina sérica, transferrina e colesterol. Nos estágios 4 e 5 da DRC, os níveis de creatinina podem permanecer estáveis, a despeito da perda progressiva da função renal em decorrência da diminuição da massa muscular.Alterações Imunológicas
As infecções são a segunda maior causa de óbito nos pacientes com DRC. Há deficiência na resposta antigênica dos linfócitos T, causada parcialmente pela incapacidade de apresentação dos antígenos pelos monócitos. A ativação neutrofílica é deficiente e, apesar dos níveis séricos de imunoglobulinas serem normais, a resposta vacinal é pobre.
As manifestações clínicas destas anormalidades incluem aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas, aumento do risco de reativação da tuberculose e incapacidade de eliminar os vírus das hepatites B e C.
Classificação
Tabela de Estadiamento da DRC de acordo com KDIGO, modificado por Lou.
	
Estágio
	TFG
(ml/min/1,73m²)
	Descrição
Grau de Ins.Renal
	
	Sintomas 
ou Sinais
	 
 Ação
	
	
1
	
 ≥ 90
	
Lesão renal com
TFG normal ou
	
	
Anemia 4%
Hipertensão 40%
Mortalidade em 5 anos 19%
*Proteinúria presente
	
Diagnosticar e
tratar, controlar
as comorbidades,
retardar a progressão,
reduzir o risco de
desenvolver DCV
	
	
2
	
60 – 89
	Lesão renal com TFG
levemente
	
	
	
Estimar da taxa de Progressão
	
	3 A
	45 – 59
	Lesão renal com TFG
moderadamente
	
	Anemia 7%
Hipertensão 55%
Mortalidade em 5 anos 24 %
*Proteinúria(+) ou ausente
	
Avaliar e tratar
complicações
	
	
3 B
	30 – 44
	
	
	
	
	
	
4
	
15 – 29
	
Lesão renal com TFG
severamente
	
	Hiperfosfatemia 20%
Anemia 29%
Hipertensão 77%
Mortalidade em 5 anos 46%
*Proteinúria(+) ou ausente
	
Preparar para Terapia Renal Substitutiva
	
	
5
	
< 15
	
IRC estando ou não em TRS
	
	Hiperfosfatemia 50%
Anemia 69%
Hipertensão >75%
Mortalidade em 3 anos 14%
*Proteinúria(+) ou ausente
	
Terapia Renal
substitutiva (se
houver uremia)
	
*TFG= Filtração glomerular em mL/min/1,73 m2
*IRC= Insuficiência renal crônica (insuficiência ou falência funcional renal)
*TRS= Terapia renal substitutiva (diálise ou transplante renal)
 	Conforme esquematizado na Tabela, a DRC atualmente é classificada em 5 estágios, com base primariamente na taxa de filtração glomerular (TFG). Estabelecer o diagnóstico de DRC requer pelo menos 2 medidas da TFG, sejam reais ou estimadas, realizadas com um intervalo mínimo de 3 meses.1 Os estágios mais iniciais da DRC, com uma TFG > 60 mL/min, são tipicamente silenciosos, do ponto de vista clínico. Distinguir os estágios I e II da DRC do declínio fisiológico da TFG, como ocorre durante o envelhecimento, requer a presença de marcadores bioquímicos (proteinúria e/ou hematúria) ou radiográficos (cicatrização ou espessamento cortical) de lesão. A DRC de estágio V com uma TFG < 15 mL/min constitui a doença renal em estágio terminal (DRET) e pode requerer início da terapia de substituição renal para tratamento de complicações clínicas. Diferente dos pacientes com insuficiência renal aguda (IRA), que podem necessitar de diálise de curta duração, o caráter irreversível da insuficiência renal constitui um requisito essencial ao estabelecimento do diagnóstico de DRET
 	*Em todos os pacientes, é útil determinar repetidamente a TFG e colocar os resultados em um gráfico que expresse a taxa de declínio. Qualquer aceleração da taxa de declínio deve levar à investigação imediata de processos agudos ou subagudos superpostos e potencialmente reversíveis, inclusive depleção do VLEC, hipertensão descontrolada, infecção do trato urinário, uropatia obstrutiva de início recente, exposição aos fármacos nefrotóxicos [como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou contraste radiográfico] e reativação ou agravamento da doença original (p.ex., lúpus ou vasculite)
* A creatinina sérica é um bom marcador para o diagnóstico da DRC. Entretanto, a sua dosagem não identifica todos os pacientes portadores da doença. A creatinina sérica poderá estar normal em indivíduos portadores de DRC por diversas razões. A primeira delas é que por
definição pode ocorrer DRC sem queda da TFG (Tabela 1), situação em que a presença de anormalidades urinárias ou de alterações ultrassonográficas ou histológicas podem ser os indicadores de acometimento renal.
- A produção de creatinina não é constante, aumentando com a ingestão de carne, de creatina ou com esforço muscular excessivo.
- A produção de creatinina não é constante, aumentando com a ingestão de carne, de creatina ou com esforço muscular excessivo.
- No paciente com doença renal crônica, existe usualmente menor produção de creatinina do que no indivíduo normal, por menor ingestão proteica e por perda de massa muscular.
- Indivíduos com perda de massa muscular, por imobilidade, perda de membros – amputação – doenças musculares ou como parte do processo de envelhecimento produzem menos creatinina, e tendem a ter redução do nível sérico.
Existe relevância clínica em relação à quantidade de proteinúria?
 	Sim, níveis mais elevados de proteinúria de natureza persistente são indicadores de gravidade da doença e preditores de progressão para DRC “terminal”.
Recomendação
Níveis persistentemente elevados de proteinúria relacionam-se com a progressão para a fase terminal da DRC.
Abordagem Diagnóstica e Terapêutica
EXAMES COMPLEMENTARES
Medidas Laboratoriais de Função Renal
A principal forma de medição da função do rim é a medida do ritmo de filtração glomerular (RFG). Obviamente, medidas de avaliação de função tubular, capacidade de concentração e acidificação urinárias, metabolismo hormonal etc. também refletem a função do órgão, mas o RFG consagrou-se como o principal parâmetro clínico e experimental. Uma vez que o RFG não pode ser medido diretamente, a taxa de depuração de algumas substâncias pode ser usada como estimativa da filtração glomerular.
O padrão-ouro para medida do RFG até hoje é a taxa de depuração da inulina, mas sua realização é extremamente trabalhosa e inviável na prática clínica. Outros métodos de estimativa de RFG são precisos (125I-iotalamato, 51Cr-EDTA, iotalamato e iohexol), mas ainda caros e pouco disponíveis.
Apresenta boa correlação com a depuração de inulina, mas pode estar superestimada quando a redução no RFG é grave (conforme há redução no RFG, a creatinina passa a ser secretada pelos túbulos). É feita habitualmente em coleta de 24 horas, outra fonte de erro por coleta inadequada e por esvaziamento incompleto da bexiga, principalmente em crianças e idosos. Diversas equações de estimativa do RFG foram criadas, levando em consideração a variabilidade no RFG determinado por sexo, idade, peso e raça. As equações mais utilizadas são as de Cockcroft-Gault e do MDRD (Tabela 6). Outra forma de estimar o RFG é fazer a média entre as taxas de depuração de creatinina e ureia, uma vez que a primeira superestima e a segunda subestima o RFG nas fases mais adiantadas da DRC.
 
O uso da creatinina sérica como marcador isolado de função renal é usual pela sua simplicidade, mas deve ser feito com muito critério. A creatinina sérica tem relação exponencial com o RFG (Figura 7) e seus valores apenas se alteram significativamente quando a perda na função do órgão já é de aproximadamente 50%. Além disso, a creatinina é produzida endogenamente a partir de catabolismo muscular e varia imensamente de acordo com a massa muscular (dependente do sexo do indivíduo, idade, grau de atividade física, estado nutricional e eventual presença de amputações). Assim, o mesmo valor de creatinina sérica de 1 mg/dL pode refletir um RFG de 120 mL/min num jovem do sexo masculino, como de 40 mL/min numa senhora de 80 anos desnutrida ou até mesmo um RFG de 10 mL/min num neonato.
Recentemente, a medida da proteína de baixo peso molecular cistatina C, sintetizada em ritmo constante e catabolizada por filtração glomerular, foi proposta como uma alternativa à medida de creatinina para a avaliação do RFG. No entanto, o custo mais elevado, a pouca disponibilidade de sua determinação em rotina, além da necessidade de uma melhor avaliação na prática clínica, ainda inviabiliza seu uso no lugar da creatinina. 
 	Exames ComplementaresDiagnósticos
São exames úteis na avaliação etiológica da DRC:
1.    Exame de urina: pode revelar a presença de proteinúria, hematúria com ou sem dismorfismo eritrocitário, leucocitúria, cilindrúria, glicosúria, entre outras alterações. É de fundamental importância no decorrer da investigação da doença renal crônica, podendo direcionar a suspeita clínica para doenças específicas, assim como o seguimento do tratamento (controle de cura e recidivas)
2.    Proteinúria de 24 horas.
3.    Microalbuminúria. Exame bastante sensível, mas pouco específico no diagnóstico etiológico da DRC, é o marcador mais precoce da nefropatia diabética. Nesta doença, deve ser avaliada anualmente. Vale lembrar que é redundante a solicitação de exame de microalbuminúria em pacientes que já apresentem proteinúria em fase de macroalbuminúria. Emergiu também como um marcador importante de risco cardiovascular e mortalidade geral, provavelmente por sinalizar a presença de lesão endotelial difusa.
4.    Fundoscopia. Exame simples que sugere o diagnóstico nos casos de retinopatias diabética, hipertensiva e estigmas de nefroesclerose maligna. É bastante útil no diagnóstico diferencial de DRC e aguda à beira do leito.
5.    Eletrocardiograma, radiografia torácica e ecodopplercardiograma para avaliação de lesão em órgãos-alvo (HAS, DM e doenças de depósito, como amiloidose).
6.    Ultrassonografia de rins e vias urinárias, que permite identificar sinais de: (a) cronicidade (alteração em ecogenicidade, diferenciação corticomedular e tamanho renal); (b) assimetria renal (compatível com nefropatia isquêmica, rim hipoplásico ou pielonefrite crônica, doença renovascular); (c) aumento no tamanho renal (compatível com nefropatia diabética, doença policística, infiltração neoplásica e doenças de depósito, como amiloidose); e (d) presença de cistos, tumores, malformações, prostatismo, obstrução de via urinária por cálculos e hidronefrose. É mandatório na investigação das mais diversas causas de DRC.
7.    Exames específicos frente a suspeita de nefrites e vasculites, como: eletroforese de proteínas séricas, imunoeletroforese de proteínas no sangue e na urina (paraproteinemia), sorologias para hepatite B, C e HIV, complemento sérico, pesquisa de autoanticorpos (FAN, ANCA), pesquisa de crioglobulina, Coombs direto e indireto, sinais de microangiopatia (plaquetopenia, anemia hemolítica, esquizócitos) etc.
8.    Doppler renal, angiorressonância de artérias renais, cintilografia com captopril e arteriografia, quando houver assimetria renal ou sinais clínicos sugestivos de estenose de artéria renal. Vale lembrar que o Doppler só é útil em mãos de radiologista experiente e que a angiorressonância apresenta um índice de falso-positivo não desprezível, sendo a arteriografia renal o padrão-ouro. O Doppler renal também é útil na suspeita de trombose de veia renal e, mais recentemente, na avaliação de síndrome hepatorrenal.
9.    Uretrocistografia miccional, estudo urodinâmico e cintilografia renal morfológica, quando houver suspeita de refluxo, bexiga neurogênica e pielonefrite crônica.
 
Exames Complementares Úteis na Avaliação de Distúrbios Secundários à DRC
1.    Dosagem de sódio e potássio, para avaliar presença de hiponatremia e hipercalemia. A primeira pode intensificar a presença de sintomas neuropsiquiátricos, principalmente se em valores inferiores a 125 mEq/L. A segunda, assintomática, ocorre tanto pela redução na excreção do potássio, como por redistribuição entre os compartimentos intra e extracelular frente à acidose metabólica. Está associada a risco de arritmias e parada cardiorrespiratória. As alterações eletrocardiográficas que podem ser encontradas são: onda T apiculada, redução na amplitude da onda P e alargamento do complexo QRS, até que este adquira a forma sinusoidal (risco iminente de parada cardíaca, habitualmente em atividade elétrica sem pulso ou assistolia).
2.    Dosagem de cálcio, fósforo, vitamina D e PTH. A partir de 60 mL/min/1,73 m2 de RFG, alguns pacientes já começam a apresentar distúrbios no metabolismo de cálcio, fósforo, vitamina D e PTH. Esses distúrbios tendem a agravar-se em fases mais avançadas da DRC, principalmente na fase pré-dialítica e no período dialítico. Assim, nas fases 3 e 4 da DRC, estão recomendados monitoração dos valores de cálcio e fósforo, dosagem de 25-hidroxivitamina D anualmente e dosagem de PTH 1 a 2 vezes por ano (Tabela 7).
Tabela 7: Valores esperados de PTH nas diferentes fases da DRC
	Fase
	RFG (mL/min/1,73 m2)
	PTH intacto (pg/mL)
	3
	30 a 59
	35 a 70
	4
	15 a 29
	70 a 110
	5
	< 15 ou diálise
	150 a 300
 
3.    Gasometria venosa para verificação de acidose metabólica. Resultante da perda de capacidade de excreção de ácidos fixos, causa náuseas, perda de apetite, desmineralização óssea e agravamento da hipercalemia e hipercalcemia. A solicitação do ânion gap é útil no diagnóstico diferencial com outros tipos de acidose. Na insuficiência renal, este mostra-se elevado por acúmulo de ânions não medidos (fosfatos, uratos etc.).
4.    Avaliação da anemia secundária à deficiência na produção de eritropoietina e ao aumento na resistência à ação desse hormônio. Atualmente, sabe-se que, além de trazer um grande prejuízo na qualidade de vida dos pacientes, a anemia também é frequentemente um fator de descompensação cardíaca, agravando a miocardiopatia urêmica. Sua avaliação inclui a monitoração constante do perfil de ferro, bem como a exclusão de outras causas de anemia, como deficiência de ácido fólico, anemia falciforme, mieloma múltiplo etc.
Tabela 8: Exames importantes no diagnóstico e seguimento da DRC
	Avaliação etiológica
	Seguimento geral da DRC
	Urinálise
	FAN, anti-DNA, ANCA
	Sódio e potássio
	Microalbuminúria
	Sorologia para hepatites C e B e HIV
	PTH, cálcio, fósforo e vitamina D
	Fundoscopia
	Pesquisa de crioglobulina
	Gasometria venosa
	ECG, radiografia de tórax, ecocardiograma
	Eletroforese de proteínas
	Hemograma, ferro, ferritina e saturação de transferrina
	USG de rins e vias urinárias
	Complemento sérico
	Ureia e creatinina
	Doppler renal, angiorressonância, angiotomografia, cintilografia, arteriografia
	Pesquisa de esquizócitos, haptoglobina e Coombs
	 
	Uretrocistografia miccional
	Imunoeletroforese de sangue e urina
	 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Como já visto, o diagnóstico diferencial é feito com dados de anamnese, exame físico e poucos exames complementares. A realização de biópsia renal, padrão-ouro para o diagnóstico, só é feita em suspeitas de glomerulonefrites ou quando a etiologia não está clara.
Uma doença que merece particular menção em relação ao seu curso clínico é a nefropatia diabética. Líder entre as causas de nefropatia terminal em vários países, a nefropatia diabética é antecedida em muitos anos pela presença de hiperfiltração glomerular (que pode ser detectada em exames laboratoriais), alteração ainda reversível, mas que anuncia o risco de instalação da nefropatia crônica propriamente dita. Esta, por sua vez, é didaticamente dividida em três fases: a primeira, denominada nefropatia incipiente, corresponde a uma fase assintomática, na qual se nota apenas a presença de microalbuminúria, com proteinúria de 24 horas inferior a 300 mg. A segunda, denominada nefropatia clínica ou instalada, cursa com proteinúria de 24 horas já superior a 300 mg/dia e perda progressiva da função renal. Por último, ocorre a DRC terminal, que pode ser antecedida ou não por síndrome nefrótica franca.
Figura 1. Fluxograma para o Diagnóstico de DRC.
TRATAMENTO
Anteriormente, a nefropatia crônica era compreendida como uma doença inexorável, sem nenhuma possibilidade de reversão ou estabilização. No entanto, sabe-se atualmente que uma melhora significativa na sobrevida e na qualidade de vida do paciente pode ser obtida com o emprego de algumas drogas, controle clínico rigoroso, tratamento de comorbidades, prevenção de novas agressões nefrotóxicas, identificação de causas potencialmente tratáveise preparação do paciente para diálise e transplante renal em momento oportuno.
Entre as medidas de tratamento e prevenção secundária da DRC (tratamento conservador), recomenda-se universalmente as descritas a seguir.
 	As medidas não-medicamentosas são muito importantes no tratamento do paciente com DRC e consistem, sobretudo, em recomendações para mudança de estilo de vida, como: de vida: atividade física regular adequada às condições do indivíduo,controle de peso, controle da hipertensão arterial, ingestão de dieta hipoproteica e hipossódica; interrupção de tabagismo, alcoolismo ou uso de substâncias ilícitas. A desnutrição é um grande problema na fase não-dialítica, e está diretamente relacionada à piora da função renal. 
 	A DRC, particularmente nas fases mais avançadas (estágios 4 e 5), pode levar a alterações importantes no estado nutricional e no metabolismo, por causar redução do apetite, distúrbios gastrintestinais, acidose metabólica, resistência à insulina, hiperparatireoidismo secundário e inflamação. Essas condições estão associadas à diminuição da ingestão alimentar e ao hipercatabolismo. Por essas razões, destacamos a importância da terapia nutrológica, baseada na orientação de dieta hipoproteica específica para DRC, com 0,8 a 1,0 g/kg/ dia de proteínas de alto valor biológico para evitar hiperfosfatemia e acidose metabólica.
	
 	* O efeito renoprotetor dos IECAs e dos BRAs pode ser devido a sua ação glomerular de causar vasodilatação da arteríola eferente, com conseqüente queda da pressão intraglomerular, um dos principais determinantes da esclerose glomerular e da excreção protéica5,10-12. Recentemente, demonstrou-se que os inibidores da renina, que bloqueiam o sistema renina-angiotensina -aldosterona em outro ponto, podem melhorar a evolução da doença renal crônica diabética induzida experimentalmente em animais.
 	Os pacientes tratados com IECAs ou BRAs devem ser monitorados para hipotensão, queda da TFG e hiperpotassemia. Não há nível de creatinina sérica que contra-indique o uso de IECA ou BRA, mas em níveis acima de 3 mg/dL, deve-se ter cautela com o maior risco de hipercalemia. Na maioria dos pacientes, IECA ou BRA podem ser mantidos se a queda da TFG, em quatro meses, for menor que 30% em relação ao valor basal e se os níveis séricos de potássio forem menores que 5,5 mEq/L.
 	Algumas restrições ao uso dos IECAs e dos BRAs devem ser observadas quando indicados para o controle da pressão arterial em pacientes com DRC: não devem ser usados no segundo nem no terceiro trimestre da gestação e em pacientes com antecedente de angioedema; usar com cautela na estenose de artéria renal, evitando utilizar, na estenose bilateral ou de rim único. 
 	A maioria do pacientes com DRC deve ser tratada com um diurético. Os tiazídicos podem ser usados nos estágios de 1 a 3, enquanto os diuréticos de alça, em todos os estágios de DRC, sendo indicados mais especificamente quando a TFG for menor que 30 mL/min/1,73 m2. Os diuréticos poupadores de potássio devem ser evitados nos estágios 4 e 5 e em pacientes recebendo terapêutica concomitante com IECA ou BRA. Pacientes em uso de diuréticos devem ser monitorados para a depleção de volume, hipocalemia e outras alterações eletrolíticas. Deve-se usar diuréticos de longa duração e associação de diuréticos com outros anti-hipertensivos para melhorar a eficácia e adesão.
Indicações de Bx Óssea:
• DRC estágio 5 (raramente necessária nos estágios 1- 4) 
• Considerar biópsia: - fraturas sem ou com mínimo trauma (fraturas patológicas) - suspeita de doença óssea por alumínio - hipercalcemia persistente com níveis séricos de PTHi entre 400-600 pg/mL.
REFERÊNCIAS :
Medicina Net
- Doença Renal Crônica. Luis Sette, Silvia Titan e Hugo Abensur. 2010
-Insuficiência renal crônica e diálise – Raghu V Durvasula – Jonathan Himmelfarb. 2013