Tratamento Hipertensão(parte 2)

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Farmacologia III
Aula do dia 18/03
Fármacos Antihipertensivos – Agentes Simpatolíticos
Agonistas alfa-2 adrenérgicos
	Esses fármacos são responsáveis por ativar os receptores alfa-2 pré-sinápticos, diminuindo a liberação de noradrenalina e, conseqüentemente, diminuindo a disponibilidade desse neurotransmissor na fenda sináptica para interação com os receptores pós-sinápticos. Essa diminuição ocorre porque os receptores alfa-2 pré-sinápticos estão envolvidos na modulação da liberação do neurotransmissor. Já os receptores pós-sinápticos são relacionados com o desencadeamento da resposta farmacológica.
CLONIDINA
Mecanismo de ação e ações celulares
	A clonidina atua através da ativação central de receptores alfa-2 adrenérgicos. A diminuição da liberação da noradrenalina gera uma redução do impulso eferente adrenérgico através das fibras que emergem do córtex em direção aos vasos sanguíneos e coração. Com isso, há redução do tônus simpático e há aumento do tônus parassimpático. Isso leva à vasodilatação, à diminuição da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Por outro lado, a diminuição do tônus simpático leva a uma redução do ionotropismo (força de contração), do débito sistólico, do débito cardíaco e da pressão arterial. 
	Quando a clonidina é administrada em doses elevadas, por via intravenosa, ocorre uma vasoconstricção transitória, que é rapidamente seguida por uma diminuição persistente da pressão arterial. Essa vasoconstricção transitória ocorre devido a uma ativação dos receptores alfa-2b pós-sinápticos no músculo liso vascular. Porém, a vasoconstricção é superada pela ação central da clonidina e pela ação periférica, em que ocorre a vasodilatação devido à ativação dos receptores alfa-2a pré-sinápticos no músculo liso vascular. 
	A clonidina, como é um composto imidazolínico, poderia interagir com receptores imidazolínicos. Esses receptores estão envolvidos no controle da pressão e se encontram localizados em regiões específicas do sistema nervoso central.
Efeitos hemodinâmicos
	Em doses terapêuticas por via oral, é observada uma redução da pressão arterial, decorrente de: diminuição do volume sistólico e do débito cardíaco, redução da freqüência cardíaca, relaxamento dos vasos de capacitância (veias) e dos vasos de resistência (o que gera redução vascular periférica, principalmente na posição ortostática). Também é observada uma manutenção do fluxo renal, pois a clonidina faz uma vasodilatação geral dos vasos renais, tanto dos aferentes quanto dos eferentes, e, portanto a taxa de filtração glomerular se mantém constante. 
	O uso crônico da clonidina pode levar à retenção de sais e líquidos, gerando um edema. Por isso, é recomendada uma associação com diuréticos. 
Farmacocinética
Esse fármaco apresenta boa absorção por via oral, pois é altamente lipossolúvel. A concentração máxima é atingida em até 3 horas e a meia-vida é de cerca de 12 horas. A sua eliminação é urinária e sua metabolização ocorre a nível hepático, por reação de oxidação. Metade do fármaco é eliminado na sua forma metabolizada e, a outra metade, in natura. As doses iniciais devem ser baixas com elevação gradual. Existem preparações de liberação lenta, na forma de adesivos transdérmicos. 
Efeitos adversos
Os principais efeitos colaterais observados são: sedação, depressão, disfunção sexual, bradicardia (devido à diminuição acentuada do tônus simpático), boca seca, constipação intestinal, dermatite de contato e crise hipertensiva na suspensão abrupta (por isso, a retirada do medicamento deve ser gradual). 
	
Usos terapêuticos
A clonidina é recomendada para o tratamento da hipertensão moderada ou severa em pacientes com complicações renais, já que ela não modifica a função renal. 
Usos preconizados
A clonidina pode ser utilizada para o tratamento da ansiedade e depressão, assim como para o tratamento da síndrome de abstinência aos opióides. Também pode ser aplicada para a redução do estresse pós operatório, principalmente quando se trata de uma cirurgia cardíaca, já que facilita a performance cardíaca do paciente. 
ALFA-METIL DOPA
	A alfa-metil dopa é um pró-fármaco, que entra na via de metabolização das catecolaminas e seu metabólito também é agonista alfa-2 adrenérgico. Portanto, seu metabólito é tão importante quanto o precursor. 
Efeitos hemodinâmicos
A alfa-metil dopa atua na redução da pressão arterial, por reduzir a resistência vascular periférica; possui pouco efeito sobre o débito cardíaco e a freqüência cardíaca¹; promove inibição da secreção de renina (o que não revela importância para a diminuição da pressão arterial); pode promover pseudo-tolerância, com retenção de sais e líquidos (por isso, recomenda-se a associação com diuréticos). 
¹ Observado em pacientes jovens e saudáveis. Nestes pacientes, a diminuição da pressão arterial ocorre principalmente pela redução da resistência vascular periférica. Já nos idosos, ocorre um efeito sobre o débito cardíaco em conseqüência da redução da pré-carga². Também ocorre a redução da resistência vascular periférica, do tônus das veias, o que leva a diminuição do retorno venoso e a diminuição do débito cardíaco.
² A pré-carga é um parâmetro que tem relação com o tônus venoso (vasos de capacitância). É relacionado com a quantidade de sangue que chega ao coração e é bombeado. 
Farmacocinética
A alfa-metil dopa apresenta boa absorção por via oral, transporte ativo no intestino e no sistema nervoso central. A concentração plasmática máxima é de até 3 horas, o efeito máximo ocorre de 6 a 8 horas, podendo persistir por até 24 horas. É excretada por via renal, sendo 70% na forma conjugada com sulfato e 30% in natura. A meia-vida fica muito comprometida no caso de paciente com insuficiência renal (nesse caso, deve-se ajustar a dose). 
Toxicidade e efeitos adversos
Alguns efeitos adversos da alfa-metil dopa são: sedação, depressão, redução da acuidade mental/esquecimento, ressecamento da boca, redução da libido, sinais de parkinsonismo, hiperprolactenemia com ginecomastia e galactorréia, bradicardia, anemia hemolítica (raramente) e hepatotoxicidade e febre (pode ser bastante grave).
Usos terapêuticos
A alfa-metil dopa é utilizada nos casos de hipertensão em pacientes com doença isquêmica do coração (infarto agudo do miocárdio) e disfunção diastólica. O principal uso se dá na hipertensão crônica na gravidez, por ausência de efeitos no feto. Porém, baixas doses de diuréticos, bloqueadores beta-adrenérgicos ou bloqueadores de canais de cálcio podem substituir a alfa-metil dopa. 
MOXONIDINA, RILMENIDINA
	Para obtenção destes dois fármacos, foram realizadas modificações na estrutura da clonidina, de forma que eles apresentassem menos efeitos sedativos e que tivessem menos afinidade por receptores alfa-2 adrenérgicos. Com isso, obtiveram-se compostos que se ligam com alta afinidade aos receptores imidazolínicos do tipo 1. 
	Os receptores imidazolínicos do tipo 1 estão localizados em uma região do sistema nervoso central denominada de medula ventro lateral. Eles possuem elevada afinidade por imidazoles e imidazolinas. 
	Inicialmente, pensou-se em utilizar a clonidina para ligação nesses receptores. Porém, a moxonidina e a rilmenidina têm a vantagem de não serem bloqueadas pela norepinefrina ou agonistas alfa-2. 
Mecanismo de ação
Esses fármacos estimulam os receptores I1 e, com isso, inibem o sistema nervoso simpático. Isso gera uma diminuição da liberação de catecolaminas no local, o que leva a resistência vascular periférica e diminuição da pressão arterial. 
Farmacocinética
Esses fármacos podem ser administrados por via oral rapidamente e a sua biodisponibilidade é de 90%. Sua concentração máxima é atingida entre 1 e 2 horas e a meia-vida é de 2 a 6 horas (para pacientes com função renal normal). Cerca de 60% é excretada na urina. 
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais importantes são: boca seca, vertigem, cefaléia,sonolência, tosse (raro) e fraqueza/astenia. 
Usos terapêuticos
Esses medicamentos podem ser utilizados na hipertensão refratária (que não responde a nenhum outro medicamento) e na hipertensão durante a gravidez, uma vez que não ocorrem efeitos adversos no feto.
Bloqueadores ganglionares
TRIMETAFAN
Mecanismo de ação
Bloqueio dos receptores nicotínicos que se encontram tanto no gânglio simpático quanto no parassimpático. Essa inibição leva à redução do tônus simpático, o que confere os efeitos farmacológicos do trimetafan, e à elevação do tônus parassimpático, o que confere os efeitos adversos.
Efeitos hemodinâmicos
Esse fármaco gera uma inibição de reflexos vasomotores simpáticos, uma diminuição do ionotropismo cardíaco, uma vasodilatação por inibição do tônus simpático, gerando diminuição da resistência vascular periférica e do débito cardíaco e, por conseqüência, da pressão arterial. 
Farmacocinética
Esse fármaco é o principal utilizado para cirurgias e, por isso, deve ser administrado por via intravenosa, de forma lenta. Seu efeito ocorre em apenas 5 minutos e pode durar de 10 a 15 minutos. A posição do paciente é essencial para o controle de uma possível hipotensão severa. O paciente deve estar corretamente posicionado para que possa haver efeito antihipertensivo.
Usos terapêuticos
É utilizado para cirurgias (usado para diminuir a pressão no local da cirurgia), principalmente para remoção de aneurismas na aorta. Também é utilizado para emergências em geral.
Efeitos adversos
Constipação, íleo paralítico, retenção urinária, glaucoma, visão turva, boca seca e hipotensão postural.
Antagonistas alfa-1 adrenérgicos
PRAZOSIN, DOXAZOSIN, TERAZOSIN
	Esses três fármacos possuem estruturas químicas bastante parecidas. Porém, a diferença principal deles está na farmacocinética. O prazosin, por exemplo, pode ser utilizado em esquemas de doses múltiplas, já que sua meia-vida é em torno de 4 horas. Já o doxazosin e o terazosin possuem meias-vidas maiores e só são administrados 1 vez ao dia.
Mecanismo de ação
Antagonizam todos os tipos de receptores alfa-1 adrenérgicos, inclusive alfa-1A (encontrados no coração e nos vasos) e alfa-1B (encontrados nos vasos de alta condutância). O bloqueio nos receptores alfa-1 nas artérias gera uma diminuição da resistência vascular periférica e, conseqüentemente, da pós-carga¹. Já o bloqueio nos receptores alfa-1 nas veias causa uma vasodilatação que aumenta a capacitância, diminuindo o retorno de sangue no coração e, assim, diminuindo a pré-carga. 
¹ A pós-carga tem relação com a força que o coração faz no momento da sístole. Se há uma alta resistência vascular periférica, o coração deve fazer uma força maior para ejetar o sangue do coração e, portanto, a pós-carga aumenta. 
	O sítio de ação preferencial desses fármacos é nos vasos, tanto nas artérias quanto nas veias. Há várias cascatas de sinalização relacionadas com os receptores alfa-1 que geram vasoconstricção. As vias dão início com a ativação de Gq11, que leva à mobilização de cálcio ou que levam ao aumento de sensibilização de cálcio. Existem também vias relacionadas ao peptídeo Ro, que levam à mobilização de Ro-quinase e contribuem para o aumento da sensibilização de cálcio. 
	A mobilização de cálcio ocorre através da abertura de canais de cálcio voltagem-dependentes do túbulos L. A sensibilização ao cálcio acontece com uma maior proporção de cálcio participando da fosforilação da miosina de cadeia leve, pra que ela passe para o estado inativo. 
	Quando é administrado um bloqueador alfa-1, é inibida a sensibilização de cálcio e a sua mobilização. Assim, ele gera dilatação no músculo liso. 
Farmacocinética
O prazosin possui boa absorção por via oral e apresenta meia-vida de 3 a 4 horas, podendo ser realizado esquema de doses múltiplas.
Efeitos adversos
Fenômeno da primeira dose (tem relação com o desenvolvimento de hipotensão postural; só acontecem na primeira vez, pois acaba desenvolvendo tolerância) e obstrução nasal (dilatação dos vasos da mucosa nasal).
Usos terapêuticos
Esses fármacos podem ser utilizados em associação com diuréticos e outros antihipertensivos. Eles são utilizados para hipotensão moderada (para diminuição da pós-carga), insuficiência cardíaca congestiva (para redução da pré e pós-cargas) e hiperplasia prostática benigna (diminui a resistência ao fluxo urinário). 
Antagonistas beta-adrenérgicos
PROPRANOLOL, METOPROLOL, PINDOLOL
	O propranolol é um bloqueador não seletivo, o metoprolol é beta-1 seletivo e o pindolol é um bloqueador com atividade intrínseca.
	Em certos casos, o propranolol pode causar uma bradicardia intensa. Assim, o pindolol é o fármaco de escolha para substituição. 
	Os bloqueadores b-1 seletivos são os mais utilizados para o tratamento de arritmias cardíacas.
	Características farmacológicas dos bloqueadores beta-adrenérgicos:
Mecanismo de ação
O propranolol inibe as ações do neurotransmissor adrenérgico no receptor beta. Então, há uma conversão de ATP em AMP cíclico e, este, ativa proteínas cinases. Estas estão relacionadas com o beta-1 no coração e beta-2 nos vasos. 
O beta-1 no coração é importante para manutenção do ionotropismo do órgão, que tem a ver com o estímulo cardíaco que abre canais de cálcio voltagem-dependentes. Esse cálcio é capaz de se ligar a canais de cálcio no retículo sarcoplasmático, liberando cálcio do seu interior. O cálcio interage com as proteínas do complexo actina-miosina, levando a contração. 
A via do beta-2 ainda não é inteiramente elucidada. Porém, sabe-se que a diminuição da adenilato ciclase causada pelo bloqueio beta-2 leva à ativação de PKA, que fosforila proteínas relacionadas com a vasodilatação. 
Observação
A vasodilatação só ocorre na terceira geração de beta-bloqueadores. 
Efeitos hemodinâmicos
Se forem analisadas fichas médicas de pacientes com angina que fazem uso do propranolol, é observada uma diminuição do débito cardíaco, devido a um bloqueio dos receptores beta-1 no coração. A resistência vascular periférica aumenta devido ao bloqueio dos receptores beta-2 adrenérgicos, o que mantém os níveis de pressão arterial. Porém, se o tratamento for continuado, os níveis de resistência vascular periférica voltam a valores de pré-tratamento (não se sabe por que), enquanto que o débito cardíaco continua diminuído, o que reduz a pressão arterial. Além disso, o bloqueio beta-1 nos rins inibe a secreção de renina, gerando diminuição da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Farmacocinética
Boa absorção por via oral, biodisponibilidade variável, o volume de distribuição depende da lipossolubilidade de cada fármaco.
Efeitos adversos
Deve-se ter cuidado com a musculatura lisa bronquiolar, devido ao aumento da resistência em asmáticos. Pode haver síndrome de abstinência, hipertensão paradoxal e hipertensão rebote (deve haver interrupção abrupta do tratamento). 
Usos terapêuticos
Hipertensão moderada ou severa (associação com diuréticos e/ou vasodilatadores), angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva e doenças neuropsiquiátricas.
Antagonistas alfa-1 e beta-1 seletivos
LABETALOL
	Promove vasodilatação sem produzir taquicardia. 
	É uma mistura de isômeros. Um deles promove bloqueio beta e o outro promove o bloqueio alfa. Ocorre a diminuição do débito cardíaco e da resistência vascular periférica, diminuindo a pressão arterial.
	Só é utilizado para emergências hipertensivas, pois pode causar hepatite. 
CARVEDILOL
	Molécula de terceira geração, considerada como beta-bloqueadora vasodilatadora. Inibe o influxo de cálcio através dos canais de cálcio voltagem-dependentes do músculo liso vascular e do coração e inibe a atividade do bloqueio beta-1 adrenérgico.
	Além do bloqueio alfa-1 e beta-1, possui ação antioxidante e antiproliferativo (gera apoptose). 
	Muito utilizado para pacientes com insuficiênciacardíaca.