AULA 2 Neoplasias

Prévia do material em texto

NEOPLASIAS PROCESSOS 
GERAIS 
CARCINOGÊNESE
Profa. Dra Maria Fernanda Rodrigues
2017
“Massa anormal de tecido, cujo crescimento é 
excessivo e descoordenado com o do tecido
normal, e que persiste com a remoção do 
estímulo que o causou.”
Introdução
Neoplasia
Neoplasia = Crescimento novo
Introdução
 O termo tumor é usado como sinônimo, o qual foi 
originalmente usado para os aumentos de volume 
causados pela inflamação. 
 As neoplasias ou tumores são classificados em malignos 
ou benignos. 
 Entretanto, câncer é a denominação genérica usada somente 
para tumores malignos, e originou-se devido a capacidade de 
invadirem os tecidos vizinhos. 
 O estudo das neoplasias é conhecido como oncologia 
(onco= massa).
Introdução
Câncer
Estimated number of incident cases, both sexes, worldwide (top 10 cancer sites) in 2012
Data source: GLOBOCAN 2012
Graph production: Cancer Today (http://gco.iarc.fr/today)
© International Agency for Research on Cancer 2016
Data source: GLOBOCAN 2012
Graph production: Cancer Today (http://gco.iarc.fr/today)
© International Agency for Research on Cancer 2016
Câncer
Estimated number of death, both sexes, worldwide (top 10 cancer sites) in 2012
Estimated age-standardized rates (World) (incidence and mortality), both sexes, (top 10 cancer sites) in 
2012
Data source: GLOBOCAN 2012
Graph production: Cancer Today (http://gco.iarc.fr/today)
© International Agency for Research on Cancer 2016
Neoplasias Benignas X Malignas
1.Velocidade de crescimento
2.Diferenciaçao celular
3.Padrão de invasão
4.Recidivas
5.Metástases
Neoplasias Benignas X Malignas
1. Velocidade de crescimento: Neoplasia benigna
Crescimento lento
Neoplasias Benignas X Malignas
1. Velocidade de crescimento: Neoplasia
maligna
Crescimento rápido e infiltrativo
Neoplasias Benignas X Malignas
2. Diferenciação celular:
Refere-se à extensão com que as células
neoplásicas lembram as células normais, tanto
morfologicamente quanto funcionalmente.
ANAPLASIA: ausência de diferenciação
Neoplasias Benignas X Malignas
2. Diferenciação celular: Neoplasia benigna
Bem diferenciada, tecido neoplásico imita o 
tecido de origem.
Neoplasias Benignas X Malignas
2. Diferenciação celular: Neoplasia maligna
Pode variar desde tumores bem diferenciados
à indiferenciados.
Neoplasias Benignas X Malignas
3.Padrão de invasão: Neoplasias benignas
Crescem como massas expansivas bem
delimitadas.
Não têm a capacidade de infiltrar, invadir ou
metastizar para locais distantes.
Neoplasias Benignas X Malignas
3.Padrão de invasão: Neoplasia maligna
. Crescimento infiltrativo
Invasão e destruição dos tecidos adjacentes
Mal delimitados
Formam metástases
Neoplasias Benignas X Malignas
4. Recidiva:
.
Raramente
ocorrem recidivas
Com frequência
ocorrem recidivas
´Mesmo local da
lesão primária
Benignas Malignas
Neoplasias Benignas X Malignas
5. Metástase
. Clones celulares distintos dentro da massa
tumoral possuem diferentes potenciais para gerar
metástases.
Depende de alterações genéticas que favoreçam
motilidade, evasão do sistema imune e adaptação
ao “novo” ambiente.
Metástase em fígado
Mesenquimais– “OMA”
Fibroma, condroma, osteoma
Epiteliais – células de origem, arquitetura 
microscópica ou padrão macroscópico.
Adenomas
Papilomas
Cistoadenomas papilíferos
Pólipo
Nomenclatura: neoplasias benignas
Mesenquimais – prefixo SARCOMAS
Condrossarcoma
Lipossarcoma
Leiomiossarcoma.
Epiteliais – sufixo CARCINOMAS
Carcinoma de células escamosas
Adenocarcinoma (padrões microscópicos)
Carcinoma basocelular
Exceção: melanoma, mieloma múltiplo e linfoma.
Nomenclatura: neoplasias malignas
Origem Benigno Maligno
Fibroblasto
Adipócitos
Osteócitos
Músculo liso
Epitélio de 
revestimento
Epitélio padrão 
glandular
O que é câncer?
Hipócrates – 400 AC
“veias” CA mama semelhantes a perna do carangueijo
Karkinoma = carangueijo= cancer (latim) 
ALTERAÇÕES NA FITA DO DNA:
INSERÇÃO/DELEÇÃO NUCLEOTÍDEOS
RECOMBINAÇÃO GÊNICA OU REARRANJOS CROMOSSÔMICOS
ALTERAÇÃO NA PROTEÍNA FINAL
CÂNCER
CÂNCER É UMA 
DOENÇA COM BASE 
GENÉTICA
Carcinogênese
Como são as células normais?
Células normais  só reproduzem quando 
são “informadas” para tal;
Obedecem o ciclo celular;
Como se originam as células neoplásicas?
Sofrem mutações não letais (acúmulo);
Sofrem nova mutação (por acaso ou por agente 
oncogênico);
Capacidade de divisão superior às demais do 
mesmo tecido (vantagem seletiva)
Acúmulo de mutações ...
Dano genético não letal à célula
Classes de genes específicos atingidos pelas 
mutações
Protooncogenes
Supressores de tumor
Reguladores do sistema de reparação de DNA
Reguladores da apoptose
Mutações sucessivas
BASES MOLECULARES DO CÂNCER
Se é necessário acumular mutações para 
ter uma neoplasia...
... E as crianças com cânceres?
A criança pode ter herdado do pai ou da 
mãe um gene mutado ou inativado 
(supressor).
Apenas 1 mutação em outra célula para 
iniciar o processo.
FAMÍLIAS DE GENES 
Proto-oncogenes
Genes supressores de tumor
Genes de reparo do DNA
Genes que controlam a apoptose
Neoplasias: alterações qualitativas
e quantitativas desses genes.
PROTO-ONCOGENES
forças promotoras
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
forças inibidoras
GENES REGULADORES
NORMAIS
breque
acelerador
ONCOGENES
genes que causam câncer
Produzem proteínas anormais: ONCOPROTEÍNAS
Alteração dominante
GENÉTICA DO CÂNCER
GENES RESPONSÁVEIS
 Controle do ciclo celular;
 Estímulo para a célula se dividir
ONCOGENES
GENÉTICA DO CÂNCER
GENES RESPONSÁVEIS
 Controle do protooncogene;
 Inibem o processo de proliferação celular.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Genes que controlam o trabalho dos proto-
oncogenes
Bloqueiam a proliferação celular se
necessário
Os dois alelos necessitam estar alterados
– heterozigoto (um gene normal)
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Inibição da proliferação celular
Indução da apoptose
Reparo do DNA
p53- Guardião do genoma
gene RB (Retinoblastoma)
Inativação de supressores de 
tumor
+
Ativação de oncogenes
=
Proliferação descontrolada
Acúmulo de alterações genéticas
Defeitos no reparo do DNA
 Dano ao DNA causado por:
Infecções virais
Agentes mutagênicos
Radiação
Ativação de mecanismos de reparo
Inativação de genes de reparo
Células malignas
INSTABILIDADE GENÔMICA
Genes reguladores da apoptose
Apoptose: eliminação de células danificadas ou 
cujo DNA não pode ser reparado
Depende do equilíbrio entre proteínas pró e anti-
apoptóticas
Ativação de oncogenes da família Bcl2: anti-
apoptóticos
Inativação de genes supressores de tumor, 
como por exemplo p53
http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/targetedtherapies/htmlcourse/page3
Mutação p53
Potencial de replicação ilimitado
 Células tumorais 
expressam altos níveis da 
enzima telomerase
 Senescência
replicativa – perda da 
capacidade de divisão, 
principalmente por 
encurtamento dos 
telômeros.
Indução e manutenção da angiogênese
 Perfusão de oxigênio – 1 a 2 
mm
 Neovascularização
 Perfusão adequada de O2 e 
nutrientes
 Estímulo de crescimento 
tumoral pelas células 
endoteliais 
 Vasos tortuosos e 
irregulares
ANGIOGÊNESE
 As próprias células tumorais ativam as células endoteliais 
estimulando sua proliferação
http://www.nature.com/nrd/journal/v6/n4/fig_tab/nrd2115_F1.htmlGenético
x
Hereditário
1/10 dos cânceres são 
hereditários
Pouca ação dos agentes 
carcinógenos;
Baixa taxa de mutações.
... Transmissão hereditária!
Os genes mutados podem ser transmitidos de 
geração para geração...
... Vários indivíduos da mesma família 
apresentam risco de desenvolver a doença.
Ex.: câncer de cólon, câncer de mama
 Prevenção: mutação do gene BRCA1 e BRCA2 em 
linhagem germinativa.
Cancer treatment according to BRCA1 and BRCA2 mutations.
Kara N. Maxwell and Susan M. Domchek. Nature Reviews, 2012.
Carcinogênese - vários passos
Resultado de agressões ambientais em um indivíduo 
geneticamente susceptível
Há vários modos de carcinogênese
MÚLTIPLOS ESTÁGIOS
Alteração do DNA
Crescimento seletivo 
Expansão clonal
Relação entre causa e efeito é probabilística
Etapas da carcinogênese
1- Iniciação
2- Promoção
3- Progressão
INICIAÇÃO
Agente iniciador:
lesões não letais no DNA
Em classes de genes específicos (protooncogenes, 
supressores de tu, reparadores do DNA)
Célula iniciada
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
derivam da combustão incompleta – produtos de petróleo, 
carvão, defumados, tabaco
Aminas aromáticas – anilinas
Azocompostos – corantes alimentícios
Alquilantes – ciclofosfamida, clorambucil, bussulfan 
(carcinógenos diretos – mutações no ras) 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
 Nitrosaminas 
– substâncias formadas a partir de nitritos e aminas ou 
amidas: defumados, tabaco, perticidas: câncer gástrico 
– gene p53
 Aflatoxinas – produzidos por fungos, acão sinérgica com vírus 
da hepatite B
 Asbesto (amianto – isolante termico) – Ca pulmonar
 Cloreto de vinil – matéria prima _ CA fígado
 Arsênico –CA pele
CARCINOGÊNESE FÍSICA
radiação ultravioleta – Carcinomas de pele e lesões 
potencialmente malignizáveis
radiação ionizante
PROMOÇÃO
Agente promotor – não mutagênico: vírus, 
bactérias, parasitas ex: H pilory, Hepatite B, 
schistossoma
proliferação celular
Alteração da apoptose
PROGRESSÃO
Agente progressor:
Alteração da diferenciação celular e ploidia da célula.
PROGRESSÃO
Proliferação descontrolada das células
tumorais;
Modificação do genoma das células;
Evolução clonal e heterogeneidade.
Câncer
CARACTERÍSTICAS COMUNS
Proliferação celular desordenada
Perda da especialização (não diferenciada-
anaplasia)
Capacidade de desprender do tumor primário
Metástase
Angiogênese
Câncer
 Parênquima – células neoplásicas em 
proliferação
 Estroma – tecido de suporte da 
neoplasia: tecido conjuntivo e vasos 
sanguíneos/linfáticos
Anaplasia – alteração morfológica celular:
Pleomorfismo – forma e tamanho
Alteração da relação núcleo/nucléolo e 
núcleo/citoplasma 
Perda de polaridade
Figura de mitoses aumentadas 
Mitoses atípicas
Alterações histológicas de uma
neoplasia
Câncer
Pérolas 
córneas
Hipercromatism
o nuclear
Queratinização 
individual de 
células
Alteração da 
relação 
núcleo-
citoplasma