Mutações Gênicas MItose e Controle celular

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Mutações Gênicas
*Conceitos e definições iniciais:
 ASPECTOS FUNDAMENTAIS: a mutação é classificada atualmente como um fenômeno molecular que ocorre de forma aleatória nas populações dos indivíduos. Com isso, seguindo o raciocínio da teoria evolutiva darwinista, esse processo seleciona os organismos resistentes a certa intempérie do ambiente. Assim, ao ocorrer mutação no genoma do ser, o fenótipo será alterado, gerando uma prole geneticamente modificada
 mutação genica é: toda alteração nos genes ativos do DNA humano; 
 fatores que causam: internos ( tautomeria ou erros na replicação etc ) e externos ( radiações e estímulos mecânicos etc);
 as mutações somáticas não são transmitidas para a prole; 
 Os agentes mutágenos: são aqueles que induzem a mutação, seja por estímulos bioquímicos ou outros fatores;
*Síntese das mutações gênicas: 
MUTAÇÕES TAUTOMÉRICAS: devido as trincas de bases possuírem ressonância nos átomos de hidrogênio, pode ocorrer a tautomerização de uma trinca de base em outra. Consequentemente mudando o par ligante e a informação trazida naquele gene. Esse tipo de mutação é denominado transições. Já se houver a substituição de uma trinca de base púrica por pirimídica é chamado de transversões; 
Delação: consiste na retirada de genes;
Substituição: consiste na troca dos pares de bases 
Iserção: adição de uma trinca de base que será pareada no gene 
*As mutações podem ser reversíveis: 
 considera-se um gene selvagem aquele que define uma característica na espécie de maneira geral; a exemplo dos genes para olhos castanhos. 
 Síntese da reversibilidade das mutações:
Mutações reversas/ Retromutação: é aquela que ocorre no mesmo sítio, o qual outrora sofreu mutação;
Supressora: é aquela que ocorre em outro gene que anula a expressão do alelo mutante, assim inibindo a expressão;
*Efeitos da mutação nos genes:
 genes letais: morte na fase embrionária devido erros genéticos 
 genes mutantes que causam bloqueio metabólico: são aqueles que atrapalham a formação de alguma substância fundamental para o funcionamento do corpo;
 mutações neutras: como já sabemos, o genoma humano é composto por genes repetitivos, diferentes trincas de bases que codificam uma mesma proteína, e dna intergênicos, aqueles que não codificam nenhuma proteína. Por isso, podem ocorrer mutações que não afetem o funcionamento celular;
*A epigenética:
 é o estudo das mutações gênicas que não ocorre alteração no número de trincas de bases ou mudanças delas.
 importante lembrar: a epigenética é fundamental para a ocorrência de ativação e inativação de genes no genoma celular. Logo ela é usada como forma de controle durante o ciclo da célula;
 exemplo de mutação epigenética: metilação da guanina, cujo efeito é a incapacidade da formação do RNAm nessa parte do gene.
 
*Lembrar:
-Subs. Teratogênica: é aquela que causa mutação durante a fase embrionária;
Ciclo celular: mitose
 
*Conceitos e considerações:
 o ciclo celular é: um conjunto de mecanismos ordenados, os quais promovem a formação de uma célula filha idêntica a partir de uma célula mãe. Assim, é possível transmitir todo genoma fidedigno para as unidades descendentes juntamente com organelas e outros componentes;
 esse sistema de replicação é dado por progressão geométrica;
visão geral do ciclo:
 INTÉRFASE replicação do material genetoco PRÓFASE formação das cromátides irmãs METAFASE formação da placa equatorial ANAFASE separação das cromatides TELÓFASE cariocinese e separação centrípeta (citocinese)
Cromatina: é o onde encontramos o genoma. Ela pode estra frouxa ou condensada dependendo da fase da mitose
 cromátide: é o dna condensado. Ele pode se apresentar como cromátides irmãs, as quais são idênticas são unidas pelo conjunto de proteínas chamadas de cinetócoro nos centrômeros);
Notas: 1 A fase G0 existe em células que não irão realizar mitoses futuras ou que estão em repouso, e xemplo do osteocito, isto é, estando ativas, porém sem a duplicação de DNA e organelas; 2 em células cancerígenas, a fase S da interfase dura muito pouco tempo, o que é anômalo, pois esse é o período que demanda maior tempo. 3 As subfases da interfase podem ser sintetizadas assim: G1 e G2 como intervalos e a fase S como Síntese de DNA
*O detalhamento da mitose:
 A Interfase: essa é a fase que mais demanda tempo durante o ciclo. É nela que ocorre maior atividade metabólica da célula. Assim, podemos subdividir o ciclo da interfase da seguinte maneira:
 G0: fase em que a célula, em repouso, ativa o complexo PROTEINOQUINASES DEPENDENTES DA CICLINA, através da interferência das proteínas ciclinas, que fazem parte do sistima de ativação, que transferem um radical fosfato, oriundo do ATP, para ativar o ciclo. O nível de ciclina na célula é a principal reguladora da mitose. 
 Muita ciclina= mitose
 
Baixa ciclina= para a mitose ( proteassomos degradam)
 G1: por meio da ativação das G1/S-ciclinas ocorre a verificação das condições em que a célula se encontra para determinar se é viável ou não o começo replicação. Assim, os pré- replissomos se ligam no complexo de trincas que bases que antecedem o começo da replicação;
 S: por meio da ativação da proteína S-Ciclinas, os complexos de reconhecimento da origem se ligam ao ponto onde os replissomos começarão a replicação. Após esse processo, começa a condensação da cromatina para formar os cromossomos formando a heterocromatina (fechada). Ao mesmo tempo que isso ocorre, o centrossomo começa a se multiplicar e formar as fibras do fuso;
 G2: durante essa fase ocorre a ativação da das M-ciclinas, as quais estimulam o começo da mitose
 
 A prófase e a prometáfase: a M-CDK é ativada em conjunto com as cinases polo e aurora atuando na desintegração de algumas partes do citoesqueleto e membranas de algumas organelas, como o núcleo. Concomitante a isso essa cdk promove o anelamento dos cromossomos. Junto a isso, ocorre a formação do fuso mitótico, isto é, os centríolos dos centrossomos migram para as extremidades; já na prometáfase ocorre o aderimento das fibras do fuso as cromátides irmãs nos centrômeros; 
 
 A metáfase: a formação das fibras do fuso também e estimulada pela M-CDK e os microtubulos astrais, os quais auxiliam na centralização dos cromossomos para efetuar a formação do fuso mitótico; os cinetócoros possuem afinidade com os microtubulos. Ao mesmo tempo proteínas motoras se ligam nas extremidades dos microtubulos para promover o movimento de separação das cromátides irmãs. 
A proanafase: por meio da ativação da APC/C, um sistima de enteruptores, ocorre inativação das s e m ciclinas. Nesse estagio o climáx da mitose está chegando. Ocorre o ponto de verificação do fuso mitítico por meio de enzimas, como a colchina e vimiblastina verificar se o fuso mitotico esta correto.
 A anafase: como o livro ‘’ a célula ‘’ descreve, o o mecanismo de tração dos microtúbulos, por meio da degeneração do polo (-) levam a separação das cromátides irmãs, isto é, a segregação cromossomica. Assim, temos a anafase dividida em ANAFASE A, quando ocorre o encurtamento dos microtubulos, e ANAFASE B, quando ocorre a separação dos microtubulos dos cromossomos já nas suas respctivas extremidades;
 A telofase: é quando ocorre o envolvimento dos cromossomos pela carioteca, logo ocorre a cariocinese e ao mesmo tempo a descondensação da cromatina. Junto a isso, as organelas replicadas se formam em cada celula filha. 
A citocinese ocorro concomitantemente a esse processo. Ela consiste no estrangulamento da celula de maneira centrifuga por meio da contração das fibras de actina e miosina que formam o anel contratil, por intermédio do fator RhoA. 
Notas finais: 
A fase G1 é um estado inativo dascdks;
*Cabides da tutoria: 
 cinetócoro: é a região do centrômero onde ocorre a adesão das fibras do fuso, microtubulos, com proteínas; 
 células que não vão precisar ficar em G0 já terminam a mitose em G1, isto é, havendo a verificação das condições do meio para analisar a viabilidade da mitose;
durante a anáfase, cada cromátide irmã possui o seu centrômero. Logo, quando ocorre o encurtamento das fibras do fuso, cada cromátide continua com o seu centrômero, pois é ele composto por dna não codificante condensado, que futuramente será utilizado como mecanismo de proteção da célula;
 síndrome: é o conjunto de sinais e sintomas mórbidos em um indivíduo, cuja causa não é certa e pode afetar mais de um tecido;
 doença: conjunto de sinais determinados pela ação de algum patógeno no sistema humano;
 as proteínas oriundas dos genes P53 e P20 não realizam o reparo do material afetado. Apenas o identificam e sinalizam, logo param o ciclo para outras substâncias fazerem o reparo; 
como ocorre o encurtamento faz fibras do fuso por meio das proteínas: 
A coensina, que é a proteína que une os centrômeros, sofre a ação da separasse, cuja ativação é dada pela inibição da securina, a qual não deixa a separasse atuar no centrômero. 
Controle Celular
*Conceitos e definições básicas:
 complexo CDK e ciclinas: as cinases dependentes de ciclinas, CDKs, constituem um complexo proteico de sinalização mitótica. Elas são ativadas por meio do outro complexo, sobretudo, de ciclinas que atuam como enzimas e proteínas ativadores. Assim, podemos dizer que o número de CDKs é constante em toda mitose, porém podem ou não estar ativas dependendo da fase do ciclo mitótico. Já as ciclinas sofrem constante degradação e síntese, pois elas que ativam os complexos CDKs por meio de reações, sobretudo a fosforilação, cujo PO3- é fornecido do ATP.
Subtipos de ciclinas presentes em todos os organismos eucariotos:
 * G1/ S-Ciclinas: são as presente na fase g1 para ativar o complexo CDK;
* 2/S-ciclinas: são as presentes na fase S;
* 3/M-ciclinas: são as presentes na fase mitótica;
Nota: é bom lembrar que para alguns altores a mitose é divida em intérfase, mitose e cintocinse 
 subtipos de CDKs durante o ciclo celular: 
*G1/ CDK
*G1/S-CDK antecede a fase S. é nessa hora que ocorre o ‘’START MITÓTICO’’
*S-CDK
*M-CDK 
TODAS AS CDKS SUPRACITADAS SEGUEM O MESMO RACIOCÍNIO DAS CIICLINAS;
 mecanismos de ativação das CDKs: como o próprio nome sugere, cinase é a definição de uma proteína que pode ter uma mudança estrutural por meio da fosforilação do seu sítio ativo. Assim, as ciclinas, dependendo do momento da mitose realizam a fosforilação desses sítios por meio das fosfatases, as quais são enzimas presentes na ciclina; 
 o mecanismo de inativação das CDKs: ocorre pela forforilação inibidora, ou seja quando há a ação de cinases no sítio ativo da ckd, cuja adição de mais de um radical fosfato promove essa inibição. De maneira geral, podemos dizer que existem proteínas inibidoras de CDKs, cuja denominação é CKIs;
 os complexos APC/C: essa sigla é de complexo promotor de anáfase, isto é, ciclossomos, os quais degradam proteínas por meio da sinalização químicas de estruturas proteicas cdks ativas, denominada ubiquitinação, para a ação dos proteossomos nessas estruturas. Assim, podemos dizer que essa substância pertence à família das enzimas. No ciclo celular podemos obervar maior atividade na transição entre metáfase e anáfase representada pelo gráfico; 
 *Mecanismos de sinalização na mitose: 
 O ‘’Start’’ mitótico: 
Legendas: nessa processo podemos observar o start mitótico, cuja iniciação ocorre por meio de estímulos
extracelulares.
 
 Os check points mitóticos: como é de conhecimento geral, a célula eucariota desenvolceu um sistema de verificação ao longo do seu processo mitótico. Logo, os chamados check points ocorrem nas fases G1, G2 e na pró-anáfase, isto é durante a mitose propriamente dita. Nesse sentido é importante pontuar:
1-De posse disso, torna-se importante ressaltar que nessa processo existem as proteínas que exercem as seguintes funções:
 -sensores: monitoram o processo;
-transdutoras: detectam onde o erro ocorreu; exP53
-alvo: sinaliza onde está o erro;
-efetor: concertam o erro genético;
2-componentes do check point na mitose:
*MAD- proteínas que bloqueiam o inicio da anáfase caso tenha um erro na formação do fuso mitótico;
*BUB- proteína precursora do MAD, logo ela atrasa a mitose na anáfase;
 > ambas proteínas promovem a inativação do complexo ACP durante essa etapa d mitose<
3- síntese dos demais check points em G1, G2 e as suas respectivas ciclinas e cdks:
4- O gene p53: codifica a proteína que impede o funcionamento das cdks. Consequentemente, não deixando ocorrer a replicação do dna errante 
A PARTE EM VERMELHA É ONDE OOCORREU A UBIQUITINAÇÃO, ISTO É, SINALIZANDO PROS PROTEOSSOMOS ONDE QUE ELES DEVEM ATUAR;