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IMUNOLOGIA Unidade 1 Unidade 2 Transformação celular Sangue Lesão celular Leucócitos Oxigênio Sistema imune Necrose _________________________________ TRANSFORMAÇÃO CELULAR Saúde vs. Doença “Saúde – estado de completo bem-estar físico, mental e social, e não simplesmente à ausência de doença ou enfermidade ” (OMS, 1976). • Saúde é sinônimo de equilíbrio orgânico “Saúde e doença são as duas faces de uma mesma moeda.” Homeostasia - Equilíbrio intracelular - Falta de homeostasia pode levar a adaptações - Adaptações são respostas funcionais ao estresse excessivo/ estímulos nocivos que são patológicos. - Transformação temporária da célula - Lesão irreversível. Agressões Gravidade da agressão - Intensidade (leve à intensa) - Tempo (aguda e crônica) Tipos de agressões - Lesão celular reversível (caso o agressor seja retirado ou cesse) - Lesão celular irreversível → morte celular Morte celular Necrose ocorre alterações morfológicas devido à ação progressiva de Enzimas, presentes nas células que sofreram a lesão e morrendo. - Processo inflamação. Morte celular (apoptose x necrose) Necrose – processo de inflamação Apoptose – ocorre todos os dias APOPTOSE - FISIOLÓGICO NECROSE - PATOLÓGICA Determinada geneticamente Resulta da alteração súbita de um ou mais intervalos fisiológicos (pH, Temperatura, [iônicas], etc) Ocorre dentro dos intervalos fisiológicos Citoplasma “incha” Célula compacta-se Resulta da inviabilização metabólica da célula Resulta de diversos passos intrinsecamente regulados Não tem funções homeostática Participa no equilíbrio homeostático do organismo. Fenômeno coletivo a todas as células vizinhas Fenômeno individual celular (suicídio celular). Resulta na perda da membrana plasmática Nunca ocorre perda da membrana plasmática O derramamento do fluido celular inicia processos teciduais (inflamação) que duram horas ou dias... As vesículas formadas são removidas por fagocitose, num processo muito rápido que não deixa vestígios Apoptose Morte celular programada-Degradação o DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. Importância - Limpeza ou remoção fisiológica (ex.) - Substituição células (células velhas, agredidas..) - Processo oposto a mitose - Manutenção da homeostase Exemplo: - Seleção de linfócitos T jovens no Timo Tipos de adaptação Atrofia: ocorre uma redução dos elementos celulares por baixo estímulo celular. Podendo ser: - Fisiológica (Ex. atrofia uterina pós-parto) - Patológica: (Ex. falta de impulso nervoso na placa muscular por lesão) Hipertrofia: geralmente é causada por uma exigência maior na demanda funcional da célula ou por estimulação hormonal Resultando no aumento do tamanho das células, do tecido ou órgão. O aumento de fibras cardíacas em hipertensos pode gerar uma hipertrofia Hiperplasia: crescimento do tecido por aumento do número de células e não apenas do tamanho da célula em si. Ocorre por estímulos excessivos leva à mitose celular Hiperplasia patológica – hiperplasia endometrial Cicatrização Metaplasia: transformação de uma célula ou tecido em outro com características diferentes. Ex: Ação do fumo nas vias respiratórias Arritação crônica: leva a tranfarmação do epitélio pseudo estratificado ciliado se transforma em epitélio escamoso Cigarro - Ação de agentes químicos - Adaptação e alterações das morfofuncionais Não tem padrão acelerado Se as vias respiratórias quando por irritação crônica pode ser sinal de metaplasia Neoplasias – estão preocupadas em se dividir Novo aglomerado de células O estimulo agressivo superou os mecanismos adaptativos possíveis para o tecido LESÃO CELULAR Fatores etiológicos Doenças Estresse/Injuria Processos de adaptação e lesão celular Doença Etiologia das lesões celulares(causas mais comuns) • Ausência de oxigênio (hipóxia) • Agentes físicos (traumas, temperatura, radiação, choque) • Agentes químicos e drogas • Agentes infecciosos • Reações imunológicas • Distúrbios genéticos • Desequilíbrios nutricionais Ausência de oxigênio (hipóxia): Redução do processo de respiração oxidativa Causas: • Redução do fluxo sanguíneo (hipoxemia) • Baixa captação e concentração de oxigênio • Insuficiência cardiorrespiratória • Anemias e /ou hemorragias ↓ O2 = morte celular Ausência de oxigênio (hipóxia): Infarto do miocárdio: necrose do miocitos Fatores físicos Causam: traumas mecânicos, queimaduras, choque elétrico, radiação... • Leva a destruição do tecido Fatores químicos Causas: contatos com substâncias licitam ou ilícitas • Leva a destruição do tecido Afetam o metabolismo e o equilíbrio celular Agentes infecciosos Causam: micro-organismos (vírus, bactérias e fungos) e... • Infectam as células e as destroem. Agressões imunológicas Causam: doenças auto-imunes (ex. Artrite reumatóide) Anomalias genéticas Causam: lesões celulares devido aos defeitos nas proteínas funcionais e no DNA (ex. Síndrome de Down) Desequilíbrio nutricional Causa: desnutrição, deficiências de nutrientes e vitaminas específicas... Mas excessos de alimentos hipercalóricos também geram lesões. • Acúmulo de gordura em tecidos e órgão Desequilíbrios metabólicos e nutricionais • Acúmulo de radicais livres no interior das células (Estresse oxidativo) • Lipidose ou esteatose: acúmulo excessivo de triglicerídeos nas células Acúmulo de radicais livres nas células - Radicais livres: espécies químicas com um elétron não pareado em órbita externa - Resultam de reações moleculares do ambiente celular - Desencadeiam reações autocatalíticas - Espécies reativas de oxigênio são radicais livres derivados do oxigênio ( respiração celular/mitocôndrias) e são degradados e removidas pelo sistema imune Conseqüências do ataque dos radicais livres •Dano às membranas •Perda de material intracelular •Redução da Eficiência Metabólica •Mutações Lipídios Proteínas DNAEstressores Dano Molecular Efeitos Respiração Envelhecimento Hormônios Xenobioticos RL Radiação Patógenos Toxinas Metais Pesados Poluentes Resultado: ENVELHECIMENTO, DOENÇAS, MORTE Lipidose ou esteatose - Mecanismo fisiopatológico da degeneração gordurosa ou esteatose Tem alta atividade- Acúmulo excessivo de triglicerídeos no citoplasma de células parenquimatosas Ex: Orgãos metabolizadores de gorduras (fígado, coração, rim e músculos). Lipidose ou esteatose Causas da esteatose: • Diabetes • Obesidade • Desnutrição protéica • Toxinas • Anóxia • Excesso de álcool Imunidade excesso oxidativo gera dano celular Vitamina K – Coagulação Esteatose : acumulo de gordura dentro da célula (intracelular) Células hepáticas - são a que mais sofre, por que tudo passa por elaAcúmulo de triglicérides em qualquer um destes órgãos causa grave lesões celulares OXIGÊNIO • Hipóxia: lesão celular mais comum associada ao O2 (redução de O2) Lesões celulares por hipóxia/anoxia Degeneração hidrópica ou tumefação turva Degeneração hidrópica/tumefação turva Acúmulo de água e de eletrólitos no interior (↑ volume de H2O = Edema) - O edema celular acontece pelo desequilíbrio iônico (acúmulo de água associado ao sódio no citoplasma e no RE) da célula. Mecanismo ATP – formado na mitocôndria Alteração da bomba de sódio-potássio (↓ de ATP) Desequilíbrio osmótico da membrana Como é mantido o equilíbrio osmótico da células??? - Bomba de Na+/K+ é dependente de ATP?? - O que é equilíbrio osmótico por transporte ativo?? Funções da bomba Na+/K+ : - controlar o volume das células (sem essa função, grande parte das células iria incharaté estourar) - está ligada diretamente a processos de contração muscular e condução dos impulsos nervosos. Degeneração Hidrópica Causas e Mecanismos: -É provocada por transtornos no equilíbrio hidroeletrolítico que resultam em retenção de eletrólitos e água nas células. -As chamadas bombas eletrolíticas, tem a função de transportar eletrólitos contra o gradiente de concentração e de manter constantes as concentrações desses eletrólitos no interior da célula. Agressões podem diminuir o funcionamento da bomba hidroeletrolítica: Altera a produção ou consumo de ATP; Integridade das membranas; Modificação na atividade de moléculas da bomba; Tipos de agentes lesivos 1- hipóxia; infecções bacterianas e virais 2- hipertermia exógena ou endógena; ATP; 3- Toxinas que lesam diretamente a membrana; 4- Substâncias inibidoras de ATPase Na/K dependente. Degeneração Hidrópica - Mecanismo 1- ↓O2 » ↓ Respiração mitocondrial » ↓ ATP 2- ↓ Atividade da Bomba de Na/K, com ↑ Na+ e H2O e ↓ K+ (Tumefação celular) 3- ↓ Síntese e reciclagem de fosfolípides » Perda de fosfolípideos e da integridade da membrana com ↑ Ca+2 e ativação de enzimas líticas fosfolipases, proteases, ATPases e endonucleases. 4- ↑ Respiração anaeróbica, com ↑ de lactatos e ↓ pH (acidófila citoplasmática com perda dos grânulos da matriz, condensação da cromatina nuclear). Características Morfológicas: -Macroscópica: aumento de volume e peso do órgão (tumefação, cápsula tensa, consistência pastosa), com palidez (compressão vascular pelas células tumefeitas) e/ou coloração acinzentada clara. -Microscopia: citoplasma opaco, granuloso, turvo, refringente, com transparência diminuída mascarando o núcleo/ tumefação turva. Anóxia – ausência de oxigênio no tecido NECROSE Injuria Adaptação Lesão reversível Lesão irreversível Degeneração Recuperação ou morte Interócito – célula que recobre o intestinoO excesso de cálcio intracelular ativa enzimas que desencadeiam a degradação celular Necrose celular Tipos de necroses - Necrose de coagulação - Necrose de liquefação - Necrose de caseosa - Necrose por gangrena - Gomosa Mantém a formaNecrose de coagulação Ingerindo substancias mortas• Textura firme com arquitetura básica do tecido preservada (primeiros dias) – devido à desnaturação enzimática • Infiltrado inflamatório – células de defesa (invasão de fagócitos) • (Lesão por isquemia ou hipóxia: ocorrem em todos os tecidos, exceto nervoso) Autólise, pois é formado por gordura e água• Ex: infarto no miocárdio e renal CÉLULA DE DEFESA – NEUTRÓFAGOSNecrose de liquefação • O tecido necrótico se liquefaz rapidamente. • Ocorre principalmente nas infecções bacterianas com formação de pus e no sistema nervoso central (infarto cerebral). • Formação de material purulento - Infecções bacterianas - Infecções fúngicas Abscesso: necrose a presença de neutrófilos (bactéria) CÉLULA DE DEFESA – MACRÓFAGONecrose de caseosa Os macrófagos entram como forma de defesa Destrói o pulmão – área do pulmão cheia de bactérias• É uma forma diferente de necrose de coagulação, na qual o tecido se torna branco e amolecido. • É habitualmente encontrada na tuberculose (granuloma). Macrófagos que se difundiram• Granuloma: Infiltrado celular rico em macrófagos e células gigantes multinucleadas (macrófagos fundidos), linfócitos e capsula fibrosa. Junção de tipos diferentes de necroseNecrose por gangrena • Não é propriamente um tipo de necrose • Normalmente se refere a necrose de um membro por perda do seu suprimento sanguíneo, às vezes complicada por infecção bacteriana (gangrena úmida, gangrena gasosa). • Pode ter várias camadas de tecido necrosado (necrose de coagulação + necrose liquefativa) • Mais comum em pacientes diabéticos Necrose do tipo gomosa • Variação da necrose de coagulação • Lesões por sífilis PUS “CÉLULAS MORTAS” - Células que morreram quando leucócitos - neutrófilos – da vida a bactéria/quando ele morre as bactérias morrem E formam o PUS – processo inflamatório • Tecido elástico SANGUE Baço (órgão linfóide) – principal órgão de recolhimento das células sanguíneas. O fígado também.• Tecido que circula continuamente pelos vasos (artérias, veias, e capilares) e coração. • Que leva às células as substâncias de que elas necessitam, tais como: nutrientes, hormônios e vitaminas. • E elimina os dejetos produzidos no metabolismo celular. • Participa de processos de defesa do organismo (pois contém células de defesa/leucócitos e anticorpos). Transporte – principal função ( nutrientes e gases, produtos do metabolismo metabólicos, hormônios e outras moléculas sinalizadoras, eletrólitos/sais) Regulação térmica Diapedese – passagem de células sanguíneas (em especial os leucócitos) através das paredes dos capilares Volume do peso sanguíneo 6% a 10% do peso corpóreo Constituição do sangue 45% do volume sanguíneo é células. • Glóbulos vermelhos • Glóbulos brancos • Plaquetas 55% é o plasma: parte líquida do sangue e representa. • Água (aproximadamente 90%) • Proteínas solúveis • Sais minerais • Outros (excretas celulares, nutrientes, hormônios, glicose.) Células sanguíneas Plasmas – 55$ (água 90%, proteínas solúveis, sais minerais, outros) Elementos figurados – 45% (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) - São produzidas na medula óssea vermelha 1 Glóbulos vermelhos (eritrócitos ou hemácias): são células anucleadas, sem organelas no citoplasma e contêm grande quantidade hemoglobinas (pigmento vermelho). Precisam de ferro para boa captura de 02 Nutrição celular 4,5 a 5,5 milhões/mm3- Morfologia: disco bicôncavo flexível - Função: transportar o O2 Produção de hemácias - Até os cinco anos: em praticamente todos os ossos do corpo - Dos cinco aos vinte anos: a medula dos ossos pequenos perde a capacidade e esta fica limitada aos ossos da perna, das vértebras, do esterno e das costelas - Após os vinte anos: apenas as vértebras, o esterno e as costelas Um homem adulto de aproximadamente 70 quilos tem em média 26 trilhões de hemácias. 2. Glóbulos brancos (leucócitos) são células incolores e esféricas que participam do sistema imune, são células de defesa do organismo Ficam circulando no sangue por dias, semanas, meses ou até anos. (contra bactérias, vírus linfócitos) Tipos presentes na circulação: - Neutrófilos - Eosinófilos - Basófilos - Monócitos/Macrófago - Linfócitos 3. Plaquetas: são formadas por fragmentos celulares compostos de membrana e citoplasma e são anucleadas. - São responsáveis por desencadear o mecanismo de proteção contra perda de sangue em ferimentos, promovendo a coagulação do sangue, e também por auxiliar nos processos reparação vascular. Células do sistema imune Origem Células pluripotentes da medula óssea Progenitor mielóide Progenitor linfóide Eritrócitos Plaquetas Basófilos Mastócitos Monócitos Células dendríticas Linfócitos Células NK Hematopoese Valores dos elementos figurados do sangue Média dos valores considerados normais: • Hemácias: 4,5 a 5,5 milhões/mm³ • Leucócitos: 4.500 a 11.000/mm³ • Plaquetas: 140.000 a 400.000/mm³ Anemias - Redução do número de eritrócitos ou da concentração de hemoglobina no sangue - Consequências: redução de nutrientes e de oxigênio chegando aos tecidos, órgão e sistemas. - Causas: hemorragias, aplasia da medula óssea, câncer, entre outras Deficiência de vitamina FAnemia ferropriva: ocorre por deficiência de ferro, que geralmente é causada por déficit nutricional, sendo o tipo mais comum das anemias. - Outros nutrientes, como o ácido fólico, vitamina B12, proteínas e cobre, também podem levar a desenvolver a anemia ferropriva. - O ferro encontra-se no plasma sanguíneo, fígado, baço e medula óssea. Anemia megaloblástica: é caracterizada pela diminuição de glóbulos vermelhos, que se tornam grandes, imaturos e disfuncionais(megaloblastos) na medula óssea, e também por neutrófilos hipersegmentados A perniciosa é deficiência de vitamina b12 Ocorre por defeitos na síntese do DNA, os quais provocam anormalidades morfológicas e hematológicas na medula óssea. Anemia PerniciosaDefeitos na hematopoese - Vitamina B12 (síntese de hemoglobina) - Ácido fólico (síntese de DNA) Anemias hemolíticas (autoimunes): os glóbulos vermelhos são destruídos na corrente sanguínea precocemente por anticorpos do próprio organismo. Anemia falciforme: é um tipo de anemia hemolítica hereditária em que ocorre uma deformação no formato das hemácias que adquirem a forma de foice. Essas são destruídas e removidas da circulação sanguínea. - Essa deformação ocorre por alteração na hemoglobina Talassemia: anemia hereditária provocada por falha genética causada por mutação cromossômica, levando à malformação da hemoglobina (alfa-globinas e beta-globinas). - Dessa forma, as hemácias terão menos hemoglobinas ligadas a elas, trazendo prejuízos orgânicos. - Anemia aplástica é um tipo de doença autoimune em que a medula óssea deixa de produzir a quantidade necessária dos elementos figurados do sangue, ou seja, redução dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. LEUCÓCITOS Células do sistema imune Neutrófilos Basófilos EosinófilosLinhagem mielóide •Monócitos/macrófago (FMN) •Granulócitos circulantes •Mastócitos (Granulócitos presentes nos epitélios) Proteínas – como se fosse o sal da comidaFagócitos mononucleares –FMN • Fagocitam e destroem antígenos •Macrófagos possuem receptores para complemento e anticorpos • Antígenos opsonizados por anticorpos e complemento são fagocitados com maior eficiência Macrófagos em sítios específicos Pulmões -macrófagos alveolares Ossos – osteoclastos SN – microglia Fígado -células de Kupffer Monócitos → macrófagos • Os monócitos são atraídos para sítios lesados por substâncias químicas (quimiotaxia) • Gerados por células danificadas, patógenos, histamina e citocinas Macrófagos Atividade nuclear grande Célula tronco da medula óssea Monócitos sanguíneos Macrófagos tissulares Diferenciação / ativação São apresentadores de antígenos APC – sistema imune inato Sistema imune adquirido Dendriticas 2- macrófagos 3- linfócito B LTCD4, H ou A Fagócitos mononucleares • Macrófagos produzem diversos mediadores químicos • Prostaglandinas: inflamação (vasodilatação) • Complemento: fatores anti-bacterianos, inflamação, quimiotaxia • Produzem citocinas: Interleucina-1, interleucina-6, fator de necrose tumoral-alfa, Interleucina-12, quimiocinas Granulócitos - alergias São polimorfonucleares • Caracterizados pela presença abundante de grânulos no citoplasma Neutrófilos Basófilos Eosinófilos Vivem umas 6hNeutrófilos Recrutados para sítios de inflamação • Uma das primeiras cels do SI a chegar • Captura pelo endotélio, via selectinas • Adesão via integrinas • Por quimiotaxia, migra até o local da inflamação • Fagocitose • Explosão respiratória • Catalisada pela NADPH oxidase • Produção de produtos bactericidas • Via superóxido dismutase ou catalase: peróxido de hidrogênio • Via mieloperoxidade: ácido hipocloroso •Participam da regeneração de tecidos injuriados •Liberação de proteases •Formação de pus •Inibição da migração bacteriana • Regulam diversos tipos celulares • Recrutam e ativam monócitos, células dendríticas e linfócitos • Estimulam linfócitos B Eosinófilos • Participam de processos inflamatórios (citocinas) • Participam da respostas imune contra helmintos • Grânulos contém proteínas tóxicas para a cutícula dos vermes • Importantes na patogenia das reações alérgicas • Apresentam antígenos a linfócitos T • Estimulam a degranulação de mastócitos (MBP) Basófilos •Envolvidas em reações alérgicas •Liberam histamina e outras substâncias vasoativas Mastócitos • Encontrados em tecidos • Envolvidos em reações alérgicas (asma) • Liberam histamina, leucotrieno e prostaglandina-2 ✓ Aumento da permeabilidade vascular ✓ Produção de muco ✓ Constrição de brônquios Linhagem linfoide - Linfócitos B • Maturação na medula óssea de mamíferos e Bursa de Fabricius das aves • Produz imunoglobulinas (Ac) • Plasmócito: secreta Ig • Apresentam antígenos: APC Linfócitos T •Amadurecem no timo CD8 – destrói capaz de mandar célula a apoptose CD4 – passam a ordem 80% do sistema imune – adaptativa é pelo auxi l iar•Tipos: NK, citotóxico(CD8) e auxiliar(CD4) • Regulam de resposta imunes, mediante a produção de citocinas (Ex: • Estimulam o crescimento e diferenciação de células B •Ativação de macrófagos Linfócitos T citotóxicos • Lise de células tumorais, células infectadas por vírus e aloenxertos Células NK •Lisam células tumorais ou infectadas por vírus •Não são específicas Tem ligação com a resposta imune adaptativaLinfócitos Células dendríticas • Raras: <0,1% do total de leucócitos • Apresentam longas projeções citoplasmáticas (dendritos) • Origem: ✓Mielóide ✓Linfóide ✓Plasmocitóide •Localizadas em tecidos periféricos (sentinelas) • Capturam antígenos • Migram para linfonodos (maturação) • Apresentam antígenos • Ativam linfócitos T •Estimulam a maturação de células B • Colaboram na manutenção da auto-tolerância SISTEMA IMUNE Funções - Defesa contra vírus, bactérias, helmintos, protozoários e fungos. - Reconhecer e destruir tumores - Rejeição de transplantes - Limpeza de restos celulares (participação na homeostasia) Baseia-se no reconhecimento do self x non-self (próprio x não-próprio) - Definição: rede de órgãos, células e moléculas, com finalidade manter a homeostase, através do combate as agressões - Latim immunis (isento, livre) - Didaticamente: Imunidade Inata e Adaptativa (humoral e celular) atuam em conjunto - Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o objetivo de burlar os mecanismos imunes - Lesões decorrentes das infecções • Ação dos patógenos • Ação da própria resposta imune do hospedeiro - O tipo de resposta imune protetora pode variar • Localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular) • Mecanismos de evasão • Características intrínsecas dos antígenos de cada agente Órgãos do sistema imune Primários - Produção e maturação de células do sistema imune • Medula óssea – linfócito B • Timo – linfócito T • Bursa de Fabricius (Aves) – aonde existe a maturação de linfócito B Secundários - Sítios de interação célula-antígeno (apresentação do antígeno) • Baço - tudo que vem da circulação sanguínea • Linfonodos - tudo que vem da circulação linfática Massas aderidas a partes do intestino• MALT (tecido linfoide associadoàs mucosas): tonsilas faríngeas/faringe, tonsilas palatinas/cavidade oral, placas de Peyer/mucosa do último segmento do íleo e o apêndice cecal. Primários: Medula Óssea Estrutura • Trabéculas de tecido ósseo • Tecido reticular espongiforme • Retículos preenchidos por células adiposas, fibroblastos e precursores de células sanguíneas • Sítio de geração de células circulantes do sangue Hematopoiese • Sítio de maturação de linfócitos B (mamíferos) Timo Órgão bilobado •Localização • Involui com idade • Estrutura de um lóbulo • Córtex: rica em linfócitos T São ricos em linfócitos T e B• Medula: menor concentração celular Secundário Linfonodos Circulação linfática Função dos linfonodos Filtra a linfa em sua passagem dos sítios periféricos em direção ducto torácico Antígenos são retirados por APCs profissionais: • Macrófagos (fagocitose) • Células dendríticas • Linfócitos B Baço Fluxo sanguíneo - Arteríola central emitepequenos capilares que são circundados por macrófagos - Macrófagos filtram o sangue - Sangues passam por sinusóides que desembocam em sinus maiores, que por sua vez, terminam na veia esplênica MALT Folículos linfóides • Ricos em linfócitos B Regiões interfoliculares • Pequeno número de CD4+ Obesidade – estresse oxidativo COMPLEMENTAÇÃO Unidade 1 Unidade 2 Transformação celular Sangue Lesão celular Leucócitos Oxigênio Sistema imune Necrose Transformação celular
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