Produtos estéreis 2016 1

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Produção de formas 
farmacêuticas estéreis 
Tecnologia de Medicamentos e 
Cosméticos 
Profa. Ma. Karina Honda Adati 
1. Definição 
• Produtos farmacêuticos estéreis são 
formas farmacêuticas isentas de 
microorganismos viáveis. 
 
• Medicamentos injetáveis são preparações: 
• Estéreis; 
• Apirogênicas; 
• Livre de material particulado; 
• Pressão osmótica próxima à do plasma; 
• Destinados à administração parenteral. 
Definição 
• Podem ser soluções, suspensões mas 
também formas sólidas como os pellets 
para implantação subcutânea. 
 
2. Exemplos de produtos 
farmacêuticos 
• Parenterais 
diretos 
(injetáveis) 
▫ De grande 
volume: ≥ 100 
mL 
▫ De pequeno 
volume: < 100 
mL 
 
• Produtos 
oftálmicos 
• Soluções para 
diálise 
(hemodiálise ou 
diálise peritoneal) 
• Soluções para 
irrigação 
• Pellets para 
implante cutâneo 
3. Aplicação parenteral 
• PARENTERAL 
• Do grego: para + enteron 
• para = ao lado + enteron = intestino 
• Aplicações fora do trato gastrintestinal: 
• – Parenteral direta: injetável 
• – Parenteral indireta: aplicação tópica 
3.1. Aplicação parenteral direta 
3.1. Aplicação parenteral direta 
Critérios de 
seleção de 
agulhas: 
−Tipo de 
administração 
−Viscosidade da 
formulação 
−Idade do 
paciente 
−Peso do paciente 
3.1. Aplicação parenteral direta 
Diálise: Hemodiálise Diálise Peritoneal 
4. Formulação 
Qualidade microbiológica das matérias-
primas: 
 
 
 
Estéril ou baixa contaminação. 
 
 
 A formulação deve ser livre de pirogênio. 
4. Formulação 
• Características: 
• Não irritante; 
• Atóxico; 
• Não sensibilizante; 
• Sem atividade 
farmacológica; 
• Viscosidade deve 
possibilitar o uso de 
seringas; 
 
• Sem impacto para 
atividade 
farmacológica do 
fármaco; 
• Ponto de ebulição e 
pressão de vapor 
devem permitir a 
esterilização por 
calor; 
 
4. Formulação 
• Veículos aquosos: 
▫ Água para injeção (API-
USP); 
▫ Água estéril para injeção 
(USP); 
▫ Água bacteriostática para 
injeção (USP); 
▫ Injeção de Cloreto de 
sódio (USP); 
▫ Injeção de Cloreto de 
Sódio Bacteriostático 
(USP) 
▫ Injeção de Ringer (USP); 
▫ Injeção de Ringer Lactato 
(USP). 
• Veículos não-aquosos: 
▫ Óleos vegetais fixos 
(milho, algodão, 
gergelim, amendoim, 
rícino e azeite de oliva); 
▫ Glicerina; 
▫ Polietilenoglicois; 
▫ Propilenoglicol; 
▫ Oleato de etila; 
▫ Miristato de isopropila; 
▫ Dimetilacetamida. 
 
4. Formulação 
Substâncias adicionadas: 
 
Usadas para aumentar estabilidade ou 
utilidade de uma preparação para uso 
injetável. 
 
Corantes são estritamente proibidos 
4. Formulação 
• Substâncias permitidas: 
• Conservantes Recipientes dose 
múltipla o uso é obrigatório dentro dos 
limites especificados; 
• Tampões; 
• Solventes e co-solventes; 
• Antioxidantes; 
• Gás inerte (para aumentar estabilidade 
química evitando a reação do ativo com 
oxigênio do ar) 
 
5. Processos de produção de estéreis 
Esterilização terminal: 
 
 
 O produto é esterilizado dentro da 
embalagem primária. O fármaco deve ser 
resistente ao processo de esterilização 
escolhido. 
Ex: calor úmido (autoclavagem). 
5. Processos de produção de estéreis 
Filtração esterilizante: 
 
 
O produto é esterilizado através da 
passagem por filtro com porosidade de 
pelo menos 0,22 μm. 
 
• Recomenda-se o uso de pré-filtro de 0,45 
μm. 
5. Processos de produção de estéreis 
Processo Asséptico: 
 
 
O processo é estéril desde as matérias-
primas. 
 
• Não é realizada nenhuma operação para 
que o produto obtido se torne estéril. 
Segundo a RDC 17/10, a filtração 
esterilizante também pode ser uma 
operação do processo asséptico. 
5. Processos de produção de estéreis 
• Esterilização terminal: métodos para 
esterilização 
 
• Método preferencial: calor 
5. Processos de produção de estéreis 
Tipo de método Produto 
Calor úmido Materiais permeáveis ao vapor e 
de soluções aquosas 
Calor seco Líquidos não aquosos ou 
produtos em pó 
Radiação 
(radiação ultravioleta 
não é um método 
aceitável de 
esterilização) 
Materiais e produtos sensíveis 
ao calor. Por outro lado, 
muitos medicamentos e alguns 
materiais de embalagem 
são sensíveis à radiação. 
Gases ou fumigantes Somente devem ser usados 
quando não houver nenhum 
outro método disponível. 
5. Processos de produção de estéreis 
• Equipamentos para esterilização por calor 
Autoclave: calor úmido 
Autoclave Laboratorial Autoclave Industrial 
5. Processos de produção de estéreis 
• Equipamentos para esterilização por calor 
Estufa: calor seco 
Estufa Laboratorial Estufa Industrial 
5. Processos de produção de estéreis 
Equipamentos para esterilização por radiação 
Irradiador Gama 
5. Processos de produção de estéreis 
Equipamentos para esterilização por 
aplicação de gases (no exemplo da 
figura trata-se de óxido de etileno) 
5. Processos de produção de estéreis 
Filtração esterilizante 
Membranas para 
filtração esterilizante 
Poros da membrana 
0,22 μm 
5. Processos de produção de estéreis 
• Validação de membrana: Filtração 
esterilizante são consideradas 
esterilizantes as membranas capazes de 
reter 100% de uma cultura contento 10 7 
de Brevundimonas diminuta (ATCC 
19146) por cm² de superfície de 
membrana filtrante, sob pressão mínima 
de 30 psi (2 bar). 
Retenção de 
Brevundimonas diminuta 
por filtração esterilizante 
5. Processos de produção de estéreis 
• Produção Asséptica 
6. Cuidados na produção de estéreis 
• Ambiente: Áreas limpas 
 
• Monitoramento ambiental 
▫ Contagem de partículas 
▫ Avaliação microbiológica 
6. Cuidados na produção de estéreis 
• Pessoas: 
▫ Treinamentos específicos 
▫ Higiene pessoal 
▫ Condições de saúde 
6. Cuidados na produção de estéreis 
• Materiais: 
▫ Baixa contaminação ou 
▫ Esterilidade (produção asséptica) 
 
• Equipamentos: 
▫ Validação de limpeza 
6. Cuidados na produção de estéreis 
Áreas Limpas (ou Salas Limpas): 
 
 
 Áreas nas quais a concentração de 
partículas viáveis ou não-viáveis em 
suspensão no ar é cuidadosamente 
controlada (entrada, geração, retenção) 
6. Cuidados na produção de estéreis 
6. Cuidados na produção de estéreis 
• Segundo RDC 17/2010 
 
Capítulo IV – Fabricação de Preparações 
Estéreis: 
• § 3° As áreas limpas utilizadas na fabricação de 
produtos estéreis são classificadas em quatro 
diferentes graus, sendo eles: 
 
6. Cuidados na produção de estéreis 
• I – grau A: zona de alto risco operacional, 
por exemplo, envase e conexões 
assépticas. Normalmente estas operações 
devem ser realizadas sob fluxo 
unidirecional. Os sistemas de fluxo 
unidirecional devem fornecer uma 
velocidade de ar homogênea de 
aproximadamente 0,45 m/s ± 20% na 
posição de trabalho; 
6. Cuidados na produção de estéreis 
• II – grau B: em áreas circundantes às de 
grau A para preparações e envase 
assépticos; e 
 
• III – grau C e D: áreas limpas onde são 
realizadas etapas menos críticas na 
fabricação de produtos estéreis. 
6. Cuidados na produção de estéreis 
Classificação de áreas limpas para produção de medicamentos 
(segundo RDC 17/2010) 
6. Cuidados na produção de estéreis 
Comparação entre os diferentes sistemas 
para classificação de áreas limpas em 
repouso (segundo RDC 17/2010) 
6. Cuidados na produção de estéreis 
Tipo de 
produção 
Manipulação da 
formulação 
Envase 
Esterilização 
TerminalMínimo grau D Mínimo grau C 
¹ 
Filtração 
Esterilizante 
Mínimo grau C Mínimo grau C 
Processo 
Asséptico 
Grau A, 
circundado 
por Grau B 
Grau A, 
circundado 
por Grau B 
Tipos de produção Estéril X Área Limpa (segundo RDC 
17/2010) 
¹ quando o produto estiver sujeito a risco de contaminação 
pelo ambiente, envase deve ser feito em grau A circulado 
por grau C 
6. Cuidados na produção de estéreis 
Projeto de Sala Limpa 
7. Produção de soluções parenterais de 
pequeno volume em ampolas de vidro 
com esterilização terminal 
7. Produção de soluções parenterais de 
pequeno volume em ampolas de vidro 
com esterilização terminal 
7. Produção de soluções parenterais de 
pequeno volume em ampolas de vidro 
com esterilização terminal 
• Defeitos em ampolas: 
 
• Fechamento: carbonização, altura de 
fechamento, formação de bolhas 
 
• Processo de envase: inclusão de 
partículas, fissuras 
Revisão Partículas Fissuras 
Manual 
Cartões branco 
ou preto e luz 
branca
Coloração azulada 
(banho de azul de 
metileno)
Automática Feixe de luz
Diferença de 
condutividade 
Coloração azulada 
(banho 
de azul de metileno)
7. Produção de soluções parenterais de 
pequeno volume em ampolas de vidro 
com esterilização terminal 
7. Produção de soluções parenterais de 
pequeno volume em ampolas de vidro 
com esterilização terminal 
7. Produção de soluções parenterais de 
pequeno volume em ampolas de vidro 
com esterilização terminal 
Emberçamento Múltiplo 
Emberçamento 
Individualizado 
8. Referências 
• AMORIM, C.A., Fundamentos Teóricos de Esterilização e Desinfecção, UNINOVE, São Paulo, 2008. 
• ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN Jr, L.V., Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de 
• Fármacos, 6ª ed, Editorial Premier, São Paulo, 2000. 
• ANVISA, Agencia Nacional de Vigilância Sanitária – Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n°210, de 04 
• de agosto de 2003, On Line , Disponível em: 
• <http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=22321&word=classifica%C3%A7%C3%A3o do ar> 
• consulta realizada em 04/nov/2008. 
• BOTET, Jordi , Boas Práticas em instalações e projetos farmacêuticos, 1ª ed, RCN Editora, São Paulo, 
• 2006. 
• ELIAS, J.L., Produção de Medicamentos para uso Parenteral de Pequeno e Grande Volume, Racine, 
• São Paulo, 2006. 
• FERREIRA, A. O. et al, Guia Prático da Farmácia Magistral, 2ª ed, Pharmabooks, Juiz de Fora, 2002. 
• HERLIN, J.-P., FERREIRÓS, M. , Produção e Distribuição de ar de alta qualidade para áreas 
• classificadas, Racine, São Paulo, 2006. 
• LACHMAN, L. ; LIEBERMAN, A. H. ; KANIG, KANIG, J.L. , Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica, 3ª 
• ed., Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, 2001. 
• http://www.meiofiltrante.com.br/materias.asp?action=detalhe&id=46 
• http://www.ampolas.com.br/templates/images/ampola_aberta.jpg 
• http://www.ampolas.com.br/templates/produtos.html 
• Beckton & Dinckenson, disponível em http://www.bd.com/brasil/sobreBD.asp 
• http://www.eisai-emg.de/cms/index.php?id=331