Biotransformação de medicamentos - Farmacologia aplicada à nutrição

Prévia do material em texto

Aula 5 – Biotransformação de medicamentos 
O que são xenobióticos? 
São compostos de origem exógena aos quais os seres humanos estão expostos. Podem ser medicamentos, drogas, inseticidas, agrotóxicos, poluentes, fumaça, aditivos químicos, aditivos naturais (flavonóides, terpenos, etc.), fitoterápicos e etc. 
A biotransformação se destina a aliviar a carga destes xenobióticos. 
Biotransformação (metabolismo de fármacos) é a alteração da estrutura química de medicamentos dentro de organismo, através da ação de enzimas. 
Os medicamentos possuem certas características (lipofilicidade, pouca ionização em pH fisiológico, ligação com proteínas plasmáticas) que levam a uma baixa excreção renal e a um longo tempo de ação no organismo, necessitando, portanto serem biotransformados. 
Fármacos lipossolúveis são mais passíveis de sofrer biotransformação por atravessarem mais facilmente a membrana celular. Já os fármacos mais hidrossolúveis geralmente não necessitam de biotransformação e são excretados normalmente intactos (in natura). 
Os medicamentos que se solubilizam em lipídios precisam ser biotransformados para que sejam eliminados, uma vez que a principal via de eliminação é a urina que é composta basicamente de água – que tem caráter polar. E segundo a química, ‘’semelhante dissolve semelhante’’. O próprio organismo do ser humano transforma os medicamentos lipossolúveis (apolar) em hidrossolúveis (polar) para facilitar a eliminação → ISSO QUE É METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO).
O fígado é o principal órgão responsável pelo metabolismo, não é o único tendo em vista que os rins, pulmões também podem fazer. Mas, porque o fígado? Porque ele possuí um complexo de enzimas chamado de citocromo P450, que auxiliam na transformação necessária para a eliminação da droga. 
Qual é o objetivo da Biotransformação? 
Deixar o fármaco mais hidrossolúvel (polar) para poder aumentar a taxa de excreção renal e diminuir o seu volume de distribuição. A biotransformação existe não para deixar o composto menos tóxico, mas para deixá-lo mais fácil de ser eliminado do organismo. 
Consequências ↓
Aumento da polaridade – é o principal objetivo da biotransformação. 
Redução do efeito;
Ativação (pró-fármaco) – pró-farmacos são medicamentos inativos que após administrados sofrem metabolismo e se transformam em um fármaco ativo. 
Inativação de substâncias; 
Produção de metabólitos tóxicos – isso é uma problemática. Todo cuidado é pouco ao ingerir medicamentos por conta própria.
 
Classificação das Reações de Biotransformação
As reações de metabolização envolvem duas etapas: 
Reações de fase I → funcionalização (fase não sintética): a molécula original do fármaco é conjugada (junção) a algum grupo de outra molécula. Sempre buscando aumentar a polaridade
Reações de fase II → conjugação (fase sintética): aumenta ainda mais a polaridade.
Observação: quando a polaridade de um fármaco é muito grande e fase l não é suficiente ele vai para a fase ll. 
Reações de fase I 
Reações de funcionalização do xenobiótico. Grupos polares (CO2H, OH, NH2) são introduzidos ou expostos através das reações de oxidação, hidroxilação, redução e hidrólise. Os grupos são substituídos através de reações.
Podem utilizar o sistema P450. 
Exemplos: reações de oxidação (principal reação), reações de redução e reações de hidrólise (quebra pela água). 
Os grupos polares servem como âncora para a segunda etapa metabólica. Na fase I ocorrem reações químicas que darão origem a metabólitos mais polares (hidrossolúveis), mas nem sempre metabólitos inativos. 
Pacientes com problemas hepáticos NÃO devem usar PRÓFÁRMACOS, porque vai exigir/sobrecarregar muito do fígado.
Reações de fase ll
Também denominada de reação de conjugação ou ainda, reações de síntese. 
Os grupos polares são ligados a novos grupos (acetil, sulfato, glutationa, ácido glicurônico e alguns aminoácidos) aumentando ainda mais a polaridade do xenobiótico. Há uma adição de um grupamento na molécula.
Exemplos: reações de glicuronilação (grupamento glicuronil) – principal reação; reações de acetilação (grupamento acetil), reações de metilação (grupamento metila) e reações de sulfatação (grupamento sulfato).
Formam novos compostos pela inserção de um grupamento endógeno ao grupamento reativo do medicamento, ocasionando a sua inativação, aumentando a sua hidrossolubilidade e favorecendo a sua eliminação do organismo. 
Observação: essa fase gasta energia.Pessoas mal nutridas não arealizam! 
Fatores que podem influenciar a biotransformação de medicamentos
Interação medicamentosa: fármaco x fármaco 
Indução enzimática: é o aumento da atividade das enzimas e, portanto, aumento da atividade de biotransformação das substâncias. Isto faz com que haja um aumento da depuração plasmática e diminuição do tempo de ação farmacológica do(s) fármaco(s). Esta situação pode ocasionar acúmulo de metabólitos tóxicos no organismo, que ainda não tiveram tempo de ser excretados. Exemplo de medicamentos que causam indução enzimática: carbamazepina, fenobarbital, etanol crônico, inseticida DDT, etc. Nesse caso a enzima metabolizadora é ativada aumentando o metabolismo. A indução enzimática ocorre por exposição prolongada á substância. Normalmente é reversível. A biossíntese de enzimas ocorre através da ação da substância estimulante sobre os fatores de transcrição e tradução. 
Inibição enzimática: é a redução da atividade das enzimas e, portanto, diminuição atividade de biotransformação das substâncias. Ocorre o aumento do tempo de ação farmacológica do(s) fármaco(s). Ex: cimetidina, cloranfenicol, etc. 
Fármaco x etanol: 
Ingestão crônica (quem bebe álcool cronicamente) = faz aumentar o metabolismo de fármacos em aumento ao teor hepático de enzimas como a MAO e a citocromo P-450, acelerando a depuração plasmática dos fármacos a indução enzimática.
Ingestão aguda (quem bebe esporadicamente) = faz inibir o metabolismo dos fármacos, prolongando e intensificando seus efeitos (especialmente no caso de depressores do SNC) a inibição enzimática. 
Idade – indivíduos neonatos (deficientes em algumas enzimas) e idosos têm diminuição de quantidade / atividade de enzimas, diminuindo com isto a velocidade de biotransformação e se tornando mais susceptíveis a efeitos tóxicos. Ex: síndrome do bebê cinzento, causado pelo uso de cloranfenicol, que pode culminar em depressão respiratória, colapso cardiovascular, cianose e morte. 
Fatores genéticos – ocorrência de polimorfismos, onde indivíduos podem ter maior ou menor quantidade de certas enzimas metabolizadoras no organismo, afetando com isto a velocidade de biotransformação. 
Sexo – existem poucos relatos a respeito. Ex: a taxa de biotransformação de salicilatos e benzodiazepínicos é bem maior em homens, provavelmente devido à ação de andrógenos. 
Ambiente – a exposição à fumaça (fumantes) e pesticidas pode causar indução das enzimas.
Fluxo sanguíneo hepático x doenças hepáticas – uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático pode ocasionar em uma diminuição da velocidade de biotransformação e consequente aumento no tempo de ação farmacológica. Essa diminuição pode ser ocasionada por doenças como: cirrose, hepatite e esteatose.