Paraneoplastic neutrophilic leukocytosis syndrome in a cat with recurrent mammary carcinoma

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Paraneoplastic neutrophilic leukocytosis syndrome in a cat with recurrent mammary carcinoma
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5361992/ 
Abstrato
Resumo do caso
Um gato doméstico de sexo masculino de 12 anos de idade apresentou lesões nodulares na parede torácica ventral-direita após mastectomia completa 4 meses antes. O diagnóstico prévio foi o carcinoma mamário tubulopapilar com metástase dos linfonodos axilares, e uma recorrência foi confirmada. Um aumento gradual e seqüencial no número total de leucócitos com neutrofilia grave (95,632 / μl) desenvolvido ao longo da doença, juntamente com um aumento no tamanho da massa recorrente. A leucocitose grave não mostrou resposta à terapia com antibióticos e não foi observada evidência de infecção. A citologia da medula óssea confirmou hipercelularidade na linhagem celular mielóide. Com base nestes achados, a síndrome de leucocitose neutrofílica paraneoplásica foi suspeita. Uma biópsia incisional da massa recorrente foi consistente com o carcinoma mamário tubulopapilar recorrente. Células epiteliais malignas coradas positivas após imuno-histoquímica para o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos, citoqueratina e vimentina. Após o diagnóstico final da síndrome de leucocitose neutrofílica paraneoplásica, o gato foi eutanasiado a pedido do proprietário.
Relevância e nova informação
Este é um novo caso de síndrome de leucocitose paraneoplásica associado ao carcinoma mamário em um gato. Embora existam alguns relatos que descrevem leucocitose paraneoplásica em gatos, a relação entre essa síndrome e os tumores mamários felinos não foi descrita.
Introdução
A síndrome de leucocitose neutrofílica paraneoplásica (PNLS) raramente é descrita em cães e gatos.1 O PNLS tem sido relatado mais comumente em cães diagnosticados com carcinoma renal, embora tenha sido documentado em associação com linfoma, tumor pulmonar primário, fibrossarcoma metastático e pólipos retais. 2-6 Nos gatos, esta síndrome foi relatada em menos casos.7,8 Aqui, descrevemos um gato com PNLS associado ao carcinoma mamário tubulopapilar recorrente, diagnosticado através de imuno-histoquímica utilizando o fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) . A nosso conhecimento, não há relatos anteriores sobre esta síndrome rara secundária ao carcinoma mamário em gatos.
Descrição do caso
Um gato de macho doméstico de sexo feminino de 12 anos de idade, com peso de 4,3 kg, foi avaliado com suspeita de carcinoma mamário recorrente quando quatro lesões nodulares pequenas subcutâneas de 0,3-0,5 cm de diâmetro foram detectadas na região axilar direita. O gato tinha sido esterilizado na idade de 5 anos. O gato foi levado a um veterinário de referência 4 meses antes com duas massas localizadas nas glândulas mamárias inguinal e abdominal esquerda. Uma mastectomia de cadeia dupla com remoção dos linfonodos axilar e inguinal foi realizada pelo veterinário de referência. O carcinoma mamário tubulopapilar com metástase ao linfonodo axilar foi posteriormente diagnosticado.
Na apresentação, 4 meses depois, no hospital veterinário da Universidade Estadual de São Paulo, o gato era brilhante, alerta, responsivo e em boas condições corporais. O plano de diagnóstico incluiu uma contagem sanguínea completa (CBC), painel bioquímico sérico, ultra-som abdominal e radiografias torácicas. Nenhuma evidência de metástase foi relatada na análise de imagem, e os resultados do exame de sangue também estavam dentro de intervalos de referência (dia 0). Foi realizada remoção cirúrgica do tumor. O resultado histopatológico foi consistente com o carcinoma mamário tubulopapilar recorrente. Após o procedimento, foi administrada uma dose única de cefovecina (8 mg / kg SC, Convenia; Pfizer) e foi prescrito um regime de tramadol de 5 dias (2 mg / kg PO q8h) e meloxicam (0,1 mg / kg PO q24h). Dez dias após a cirurgia, o gato foi avaliado e um protocolo de quimioterapia foi recomendado envolvendo doxorrubicina associada a ciclofosfamida (doxorrubicina 1 mg / kg IV a cada 3 semanas e ciclofosfamida 200 mg / m2 dividido nos dias 2, 3, 4 e 5) .9 Durante a segunda sessão, CBC de rotina mostrou leucocitose moderada com neutrofilia (28.400 leucócitos / μl com 83% de neutrófilos). O exame físico não revelou anormalidades, e um processo de cicatrização normal foi observado. Assim, foi administrada uma segunda dose profilática de cefovecina (Convenia; Pfizer), uma vez que a administração diária de medicação oral foi difícil para o proprietário.
Após a quarta sessão de quimioterapia (dia 95), o proprietário relatou bofetada de peso do membro frontal direito. O exame físico revelou um novo nódulo na região axilar direita, com aproximadamente 2 cm de largura e 1 cm de comprimento. O animal perdeu peso (peso corporal 3,6 kg) e uma temperatura normal do corpo foi registrada (39,1 ° C). Verificou-se que a claudicação observada no membro frontal direito reflete a invasão local da massa na região axilar. A CBC mostrou leucocitose significativa (39.500 leucócitos / μl com 86% de neutrófilos), sem evidência de deslocamento esquerdo (395 bandas / μl) e trombocitose (683 × 103 células / μl). O perfil bioquímico era normal, e as radiografias torácicas não apresentavam evidência de metástase pulmonar. O exame físico não revelou sinais de infecção; No entanto, foram administrados amoxicilina e ácido clavulânico (Clavamox; Pfizer) (20 mg / kg PO q12h por 7 dias) e tratamento analgésico com tramadol (Dorless V; Agener União) (2 mg / kg PO q8h).
Considerando a má resposta, o protocolo de quimioterapia foi alterado. Foi iniciado um protocolo misto de carboplatina / gemcitabina (carboplatina 10 mg / kg IV a cada 3 semanas e gemcitabina 2 mg / kg nos dias 0, 7 e 21) .10
Durante as semanas seguintes, observou-se um aumento gradual e grave do número total de leucócitos com neutrofilia grave (77.700 leucócitos / μl com 71% de neutrófilos e 9% de bandas), além de aumentar o tamanho da massa axilar
Após o exame físico durante o período de seguimento, o animal não era febril. O plano de diagnóstico incluiu CBC, perfil bioquímico do sangue, análise de urina, radiografia e ultra-som abdominal. As imagens e os resultados dos exames de sangue não mostraram evidências de infecção. No entanto, para excluir infecção bacteriana, foi administrado tratamento com metronidazole (20 mg / kg PO q12h) e cefalexina (22 mg / kg PO q12h). Nenhuma melhora clínica foi observada após 9 dias de terapia e um maior número de neutrófilos estavam presentes (111.200 leucócitos / μl com 86% de neutrófilos e 3% de bandas). Portanto, a infecção foi descartada e a terapia com antibióticos foi suspensa.
A aspiração da medula óssea foi posteriormente realizada. A análise de citologia revelou um elevado número de células mieloides, sem sinais de atipia celular. Além disso, observou-se uma relação mieloide / eritróide aumentada (M: E), resultante da hipercelularidade na linhagem celular mieloide. Com base nesses resultados e na ausência de neoplasia da medula óssea, a leucocitose paraneoplásica foi altamente suspeitada. Para confirmar essa suspeita, realizou-se uma biópsia incisional da massa axilar direita.
Os resultados da histopatologia confirmaram o carcinoma tubulopapilar recorrente (Figura 1). A coloração imuno-histoquímica foi positiva para a citoqueratina (AE1 / AE3) na maioria das células epiteliais neoplásicas, alguns (25%) corados positivos para a vimentina e houve expressão positiva difusa para o GM-CSF observado em 90% das células epiteliais, favorecendo a diagnóstico de PNLS secundário ao carcinoma mamário tubular recorrente.
Após o diagnóstico final, foi sugerida a amputação do membro frontal direito com remoção completa da massa; No entanto, o proprietário decidiu sacrificar o gato e a necropsia não foi autorizada.
Discussão
Em gatos, o PNLS foi relatado secundário ao carcinoma de células escamosas e ao adenocarcinoma dérmico. Aqui, descrevemos um caso incomum de PNLS em um gato secundário ao carcinoma tubulopapilar recorrentecomo a primeira descrição de PNLS secundária a um tumor mamário maligno em gatos; no entanto, um diagnóstico prévio de um tumor de glândula apocrina com PNLS foi descrito e, como tecido mamário, é tecido glandular apócrino, pode haver uma resposta PNLS similar.7
De acordo com Stockham 11, existem três causas principais de leucocitose neutrofílica em gatos: inflamação, esteróides e respostas de excitação. No entanto, outras causas importantes também foram descritas, incluindo distúrbios imunomediados, necrose, neoplasia da medula óssea e síndrome paraneoplásica.8,12 Neste caso, a infecção foi descartada, pois não havia sinais típicos de infecção e a contagem total de neutrófilos foi não alterado, mesmo após a terapia com antibióticos. O animal não era febril e os exames radiográficos e de ultra-som não revelavam anormalidades. A neutrofilia sustentada e dramática sem linfocitose significativa descartou respostas fisiológicas porque a linfocitose é uma característica proeminente da resposta de excitação felina.11 Os corticosteróides não foram administrados ao animal; assim, uma resposta de esteróides como causa da neutrofilia também foi excluída.
Os neutrófilos desempenham um papel importante e ativo nos transtornos auto-imunes.13 As doenças autoimunes são geralmente reconhecidas pela presença de outras alterações, como anemia regenerativa, poliartrite, lesões cutâneas e outras disfunções do sistema orgânico.7 Essas alterações não estavam presentes no animal descrito em o presente estudo. Além disso, a leucocitose por necrose também foi excluída, pois esta condição não foi observada após a avaliação histológica da massa.
A antibioticoterapia empírica usada em um animal imunossuprimido após a quimioterapia tem o risco potencial de desenvolver cepas bacterianas resistentes aos antibióticos. A cultura bacteriana do tecido para determinar a infecção bacteriana deve ser feita, mas neste caso, nenhum material estava disponível para a cultura.
Os resultados da avaliação da medula óssea foram compatíveis com hiperplasia granulocítica. O diagnóstico diferencial primário foi a leucemia mielóide crônica (CML), caracterizada por um aumento no número total de neutrófilos maduros no sangue em resposta ao aumento da produção dessas células na medula óssea e, tipicamente, essa produção excessiva ocorre em resposta a uma estímulo autônomo da medula óssea.11 No entanto, como demonstrado neste caso de PNLS, as células tumorais malignas segregam o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) ou GM-CSF que estimula excessivamente a medula óssea. Assim, o exame da medula óssea não seria útil na discriminação da LMC da PLNS, uma vez que ambas as doenças estimulam a medula óssea e produzem hiperplasia granulocítica marcada com uma relação M: E aumentada.11,14
A origem precisa do PNLS em medicina não é facilmente compreendida; no entanto, em cães e gatos, a produção de G-CSF ou GM-CSF a partir de células tumorais pode representar um mecanismo potencial.3 A PCR e a imuno-histoquímica foram utilizadas como métodos de confirmação da expressão positiva dessas proteínas a partir de células tumorais.2,7 In neste caso, a coloração imuno-histoquímica para o PNLS confirmado por GM-CSF.
A superexpressão da vimentina nas células epiteliais neoplásicas tem sido associada à transformação fenotípica das células epiteliais malignas em células mesenquimatosas, conhecida como transição epitelial-mesenquimatosa (EMT), o que aumenta a invasividade eo potencial metastático das células epiteliais malignas.15,16 In carcinoma mamário felino, a EMT tem sido associada a um fenótipo invasivo.17
A resolução da leucocitose grave no PNLS é obtida após a excisão completa do tumor em casos sem evidência de massa metastática.4,5 Em um dos dois casos relatados em gatos, o número total de leucócitos retornou aos valores normais dentro de 6 semanas de remoção do carcinoma de células escamosas pulmonares.8 Assim, a remoção completa do tumor é o único tratamento relatado para PNLS em medicina veterinária. No entanto, acreditamos que outras modalidades terapêuticas, como a radioterapia, ainda não descritas, devem ter o mesmo efeito que a remoção completa. Infelizmente, esta terapia não estava disponível para este gato.
No caso aqui apresentado, observou-se leucocitose grave durante várias semanas e a cirurgia agressiva foi proposta após o diagnóstico final; no entanto, o gato foi eutanásico a pedido do proprietário. O PNLS, embora raro, pode ser associado a tumores mamários recorrentes em gatos e deve ser considerado no diagnóstico diferencial de neutrofilia severa em gatos com massa mamária.
Conclusões
Este relatório descreve uma síndrome única de PNLS associada ao carcinoma mamário no gato. A expressão imuno-histoquímica de GM-CSF no tumor e a ausência de infecção sistêmica sustentam o processo neoplásico como causa da leucocitose.
References
1. Elliott J. Paraneoplastic syndromes in dogs and cats. In Pract 2014; 36: 443–452.
2. Peeters D, Clercx C, Thiry A, et al. Resolution of paraneoplastic leukocytosis and hypertrophic osteopathy after resection of a renal transitional cell carcinoma producing granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in a young Bull Terrier. J Vet Intern Med 2001; 15: 407–411. [PubMed]
3. Petterino C, Luzio E, Baracchini L, et al. Paraneoplastic leukocytosis in a dog with a renal carcinoma. Vet Clin Pathol 2011; 40: 89–94. [PubMed]
4. Lappin MR, Lattimer KS. Hematuria and extreme neutrophilic leukocytosis in a dog with renal tubular carcinoma. J Am Vet Med Assoc 1988; 192: 1289–1292. [PubMed]
5. Thompson JP, Christopher MM, Ellison GW, et al. Paraneoplastic leukocytosis associated with a rectal adenomatous polyp in a dog. J Am Vet Med Assoc 1992; 201: 737–738. [PubMed]
6. Chinn DR, Myers RK, Matthews JA. Neutrophilic leukocytosis associated with metastatic fibrosarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc 1985; 186: 806–809. [PubMed]
7. Sharkey LC, Rosol TJ, Grone A, et al. Production of granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony stimulating factor by carcinomas in a dog and a cat with paraneoplastic leukocytosis. J Vet Intern Med 1996; 10: 405–408. [PubMed]
8. Dole RS, MacPhail CM, Lappin MR. Paraneoplastic leukocytosis with mature neutrophilia in a cat with pulmonary squamous cell carcinoma. J Feline Med Surg 2004; 6: 391–395. [PubMed]
9. Mauldin GN, Matus RE, Patnaik AK, et al. Efficacy and toxicity of doxorubicin and cyclophosphamide used in the treatment of selected malignant tumors in 23 cats. J Vet Intern Med 1988; 2: 60–65. [PubMed]
10. Martinez-Ruzafa I, Dominguez PA, Dervisis NG, et al. Tolerability of gemcitabine and carboplatin doublet therapy in cats with carcinomas. J Vet Intern Med 2009: 23: 570–577. [PubMed]
11. Stockham SL, Keeton KS, Szladovits B. Clinical assessment of leukocytosis: distinguishing leukocytoses caused by inflammatory, glucocorticoid, physiologic, and leukemic disorders or conditions. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2003; 33: 1335–1357. [PubMed]
12. Lucroy MD, Madewell BR. Clinical outcome and diseases associated with extreme neutrophilic leukocytosis in cats: 104 cases (1991–1999). J Am Vet Med Assoc 2001; 218: 736–739. [PubMed]
13. Németh T, Mócsai A. The role of neutrophils in autoimmune diseases. Immunol Lett 2012; 143: 9–19.[PubMed]
14. Mochizuki H, Seki T, Nakahara Y, et al. Chronic myelogenous leukaemia with persistent neutrophilia, eosinophilia and basophilia in a cat. J Feline Med Sur 2014; 16: 517–521. [PubMed]
15. Kokkinos M I, Wafai R, Wong MK, et al. Vimentin and epithelial-mesenchymal transition in human breast cancer – observations in vitro and in vivo. Cells Tissues Organs 2007; 185: 191–203. [PubMed]
16. Yamashita N, Tokunaga E, Kitao H, et al. Vimentin as a poor prognostic factor for triple-negative breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2013; 139: 739–746. [PubMed]
17. Ly P, Blacking TM, Else RW, et al. Feline mammary carcinoma stem cells are tumorigenic, radioresistant, chemoresistant and defective in activationof the ATM/p53 DNA damage pathway. Vet J2013; 196: 414–423. [PMC free article] [PubMed]