CARCINOGENESE E FARMACOS ANTINEOPLASICOS

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FÁRMACOS ANTICÂNCER
PARTE 1: Aspectos Gerais
O QUE É CÂNCER? 
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástases) para outras regiões do corpo.
Dividindo-se rapidamente, estar células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores (acúmulo de células cancerosas) ou neoplasias malignas. Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, raramente constituindo um risco de vida. 
Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele porque a pele é formada de mais de um tipo de células. Se o câncer tem início em tecidos epiteliais como pele ou mucosas ele é denominado carcinoma. Se começa em tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. 
Outra característica que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástases). 
NEOPLASIA: É uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro. 
CÂNCER – PATOGÊNESE:
As células cancerosas manifestam, em graus variados, quatro características que as distinguem das células normais.
Proliferação descontrolada;
Desdiferenciação e perda de função;
OBS: Estadiamento – classificação do tumor em 4 graus. 
Invasividade;
Metástase. 
As causas de câncer são variadas, podendo ser externas ou internas ao organismo, estando ambas inter-relacionadas.
As causas externas relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambiente social e cultural.
As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente pré-determinadas, estão ligadas à capacidade do organismo de se defender das agressões externas. 
Esses fatores causais podem interagir de várias formas, aumentando a probabilidade de transformações malignas nas células normais.
Cerca de 80 a 90% dos cânceres estão associadas a fatores ambientais. Alguns deles são bem conhecidos: o cigarro pode causar câncer de pulmão, a exposição excessiva ao sol pode causar câncer de pele e alguns vírus podem causar leucemia.
Outros estão em estudo, como alguns componentes dos alimentos que ingerimos e muitos são ainda completamente desconhecidos. 
CÂNCER – FATORES AMBIENTAIS:
Os fatores de risco de câncer podem ser encontrados no meio ambiente. A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada ao meio ambiente, no qual encontramos um grande número de fatores de risco. Entende-se por ambiente o meio em geral (água, terra e ar), o ambiente ocupacional (indústrias químicas e afins), o ambiente de consumo (alimentos, medicamentos), o ambiente social e cultural (estilo e hábitos de vida).
As mudanças provocadas no meio ambiente pelo próprio homem, os hábitos e o estilo de vida adotados pelas pessoas, podem determinar diferentes tipos de câncer. 
Tabagismo;
Hábitos alimentares;
Alcoolismo;
Hábitos sexuais;
Medicamentos;
Fatores ocupacionais;
Radiação solar. 
CÂNCER – FATORES HEREDITÁRIOS:
São raros os casos de câncer que se devem exclusivamente a fatores hereditários, familiares e étnicos. Porém, é um componente importante. 
Determinados grupos étnicos parecem estar protegidos de certos tipos de câncer: a leucemia linfocítica é rara em orientais e o sarcoma de Ewing é muito raro em negros. 
PATOGÊNESE:
A carcinogênese é um processo complexo de múltiplos estágios, envolvendo, em geral, mais de uma alteração genética, bem como outros fatores epigenéticos (hormonais, carcinogênicos e efeitos de promoção tumoral) que, por si só, não levam ao câncer, mas aumentam a probabilidade de que mutações genéticas terminem por resultar nele.
Existem duas categorias principais de alterações genéticas importantes:
A ATIVAÇÃO DE PROTO-ONCOGENES: Esses genes são genes que normalmente controlam a divisão, apoptose e diferenciação celular. Podem se converter em oncogenes, os quais induzem alterações malignas por ação viral ou carcinogênica. 
A INATIVAÇÃO DE GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL: As células normais contêm genes que suprimem alterações malignas, denominados genes de supressão tumoral (antioncogenes), e mutações nesses genes podem estar associadas a vários cânceres diferente. A perda de função dos genes de supressão tumoral pode ser um evento crítico na carcinogênese. 
As alterações que levam à malignidade resultam de mutações pontuais, amplificação do gene ou translocação cromossômica, em geral causadas por vírus ou carcinógenos químicos. 
Reguladores positivo do ciclo celular: ciclinas, cdk5.
Reguladores negativos do ciclo celular: p53, Rb, inibidores cdk.
PROCESSOS DE CARCINOGÊNESE:
INICIAÇÃO: As células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que provocam modificações em alguns dos seus genes. Nesta fase as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível detectar um tumor clinicamente. Encontram-se preparadas ou iniciadas para a ação de um segundo grupo de agente que atuará no próximo estágio.
PROMOÇÃO: As células “iniciada” sofrem os efeitos dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. Para que ocorra essa transformação da célula iniciada em célula maligna é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígenos promotor, já que a transformação é lenta e gradual. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas. 
PROGRESSÃO: Se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível, das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. 
Os agentes que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese. 
CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS CANCEROSAS:
Multiplicam-se de maneira descontrolada, mais rapidamente do que as células normais do tecido à sua volta, invadindo-o. Geralmente, têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado. O acúmulo dessas células forma os tumores malignos.
Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de migrar. Invadem inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um vaso sanguíneo ou linfático e, através desses, disseminar-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases. Dependendo do tipo da célula do tumor, alguns dão metástases mais rápido e mais precocemente, outros o fazem bem lentamente ou até não o fazem.
As células cancerosas são, geralmente, menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais. Conforme as células cancerosas vão substituindo as normais, os tecidos invadidos vão perdendo suas funções. Por exemplo, a invasão dos pulmões gera alterações respiratórias, a invasão do cérebro pode gerar dores de cabeça, convulsões, alterações da consciência e etc.
ESTÁGIO DAS CÉLULAS TUMORAIS:
Compartimento A: Células em divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo celular.
Compartimento B: Células em repouso – Trata-se de células que, apesar de não estarem se dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo.
Compartimento C: Células que não têm mais a capacidade de sofrer divisão, mas que contribuem para o volume do tumor.
PARTE 2 – Fármacos:
AGENTES ALQUILANTES:
São estruturas muito reativas que se ligam, principalmente,ao DNA da célula por ligações covalentes, que quando comparadas a outros tipos são muito fortes. A maioria são bifuncionais, ou seja, apresentam dois grupos alquilantes, se ligando no DNA em dois locais.
Quando se ligam ao DNA interferem na transcrição e replicação do DNA, assim a célula se desestabiliza e para o ciclo celular, entrando em apoptose. 
Efeitos adversos: depressão da medula óssea, transtornos GI. O uso prolongado causa depressão da gametogênese (infertilidade) e aumento do risco de leucemia e outros cânceres. 
A depressão da medula óssea é efeitos de quase todos os fármacos, pois eles não conseguem ser seletivos apenas para as células do câncer, além de apresentarem intensa proliferação, que retiram muitos nutrientes do sangue e consequentemente os fármacos. Por esse mesmo motivo tem-se a alopecia, TGI e náuseas e vômitos. 
Grupos: 
Mostardas nitrogenadas: Relacionadas com o gás mostarda, o qual já foi usado como arma química. O fármaco perde Cl- e forma carbono com carga, um grupo muito reativo que se liga ao DNA. A mais usada é a ciclofosfamida. Seu mecanismo de ação é alquilar o DNA e consequentemente induz a apoptose da célula. Esse fármaco é ingerido como pró-fármaco e apresenta efeito pronunciado nos linfócitos. 
Nitrossureias: Lomustina e carmustina. Atravessam a BHE e, por isso, o seu principal uso é para tumores no cérebro e meninges. 
Compostos de platina: Cisplatina, carboplatina e oxaliplatina. A cisplatina perde seus cloros e fica muito reativa, assim se liga nas guaninas do DNA. São usados para tumores de testículo e ovário através de injeção ou infusão intravenosa lenta. Seus efeitos adversos são: nefrotoxicidade, ototoxicidade, neurotoxicidade, náuseas e vômitos muito graves, por isso fármacos anti-eméticos podem ser usados (antagonistas 5-HT3). 
Outros
A via de administração normalmente é parenteral.
ANTIMETABÓLITOS:
Antagonistas do Folato: O folato é transformado em THF nas nossas células pela enzima di-hidrofolato redutase, e ele é importante para a síntese do DNA. O metotrexato inibe a enzima e consequentemente não irá produzir o THF e não irá haver produção de DNA.
O metotrexato compete pela enzima di-hidrofolato redutase e ganha. 
Análogos de Pirimidinas: 
Fluoruracila, a qual é análogo da uracila, uma base pirimídica, porém não existe no DNA. Assim, a fluoruracila age no processo de formação de transformação em uracila em timina, atuando em uma inibição competitiva pela enzima timidilato sintetase (DUMP → DTMP) com o DUMP. Tem como efeitos adversos, mielotoxicidade, transtornos GI e cerebelares.
Citarabina: análogo da citosina, sendo assim, a DNA polimerase usa a citarabina no lugar da citosina, assim, não haverá síntese de DNA. 
Análogos de Purinas: O fármaco é semelhante a uma purina.
Mercaptopurina e tioguanina: Conseguem inibir a síntese das purinas já que a célula entende que já tem essas bases, além de inibir indiretamente a síntese do DNA. 
Ao usar esses análogos, enganam as enzimas que pegam o fármaco, porém bloqueiam a síntese do DNA, já que não são inseridos os nucleotídeos corretos.
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS: Têm ação direta no DNA. Exemplificado pelo doxorrubicina, que estabiliza a ligação da topoisomerase II com o DNA, sendo assim não desliga do DNA e não permite outros processos. Seu efeito adverso é ser cardiotóxico, além de outros que são comuns em outros fármacos. 
Há também a dactinomicina, que também interfere na ligação da topoisomerase II com o DNA, porém não é cardiotóxica. Sua indicação é nos cânceres pediátricos. 
A bleomicia causa fragmentação das cadeias de DNA. Seu maior efeito adverso é a fibrose pulmonar. 
A mitomicina é ativada para produzir o metabólito alquilante. 
DERIVADOS DE PLANTAS: Apresentam ação citotóxica. No geral interferem na ação dos microtúbulos da célula. 
Alcaloides da vinca: Vincristina, vimblastina, vendesina, vinorelbina. Ligam-se à tubulina e inibem sua polimerização em microtúbulos, evitando a formação do fuso mitótico nas células em divisão. Também podem prejudicar a manutenção da estrutura celular, fagocitose, movimentação celular, transporte axonal de neurônios, vesículas de Ach. São relativamente atóxicos. 
Taxanos: Presentes da casca do teixo e atuam nos microtúbulos congelando-os no estado polimerizado. Usado em cânceres de mama e ovário.
Campotecinas: Retiradas do tronco de uma árvore. Se ligam a topoisomerase I, que também se relaciona com a separação das fitas do DNA. Por isso, a função dessa enzima é perdida.
Etoposídeos: ainda não se sabe seu mecanismo de ação.
HORMÔNIOS: Usados em tumores de tecidos que são sensíveis a esses hormônios, ou seja, hormônio dependentes. Os tumores que expressam os receptores para hormônios normalmente dependem deles para crescer. Raramente causam cura, mas retardam o crescimento e aliviam sintomas. 
Glicorticóides: Predinisolona e dexametasona. Inibem a proliferação de linfócitos, sendo assim, podem ser usados para leucemias e linfomas. Também podem ser usados na terapia de apoio e cuidados paliativos.
Estrógenos: Podem ser usados como antagonistas de receptores de andrógenos, pois apresentam a estrutura química muito parecida, se ligam e evitam a ligação dos andrógenos. Também recrutam células de câncer de mama em repouso para proliferar, ajudando um outro fármaco a agir. 
Progestágenos: Em altas doses antagonizam receptores de andrógenos e estrógenos. 
Análogos do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina): Goserrelina. O GnRH é liberado pelo hipotálamo e age na adeno hipófise, estimulando a liberação de LH e FSH. O GnRH é liberado de forma pulsátil e assim estimula a liberação de LH e FSH. Se for administrado de forma contínua, irá inibir a produção de LH e FSH. Usados para câncer de mama e de próstata.
Análogos da somatostatina: Octreotida. Usado em tumores GI que são secretores de hormônios. Alívio de sintomas de tumores neuroendócrinos que expressam receptores de somatostatina. Sua ativação inibe a proliferação celular, já que a somatostatina é um hormônio inibitório. 
Antagonistas Hormonais: 
Antiestrógenos: Antagonistas dos receptores de estrógeno e exemplificado por tamoxifeno. Seus efeitos são semelhantes ao da pós-menopausa. Há também os inibidores da aromatase, que suprimem a síntese de estrógenos derivada de andrógenos, feita pela enzima aromatase. 
Antiandrógenos: Antagonistas dos receptores andrógenos, usados para tumores de próstata. Exemplificado pela flutamida e citoproterona.
Inibidores da síntese de hormônios da suprarrenal: Exemplificado pelo trilostanos. Devem ser inibidos os hormônios sexuais produzidos pela suprarrenal, porém também há inibição de clicocorticoides, por isso pode ser necessária a reposição com esse hormônio.
ANTICORPOS MONOCLONAIS:
São mais específicos e por isso apresentam menos efeitos adversos, porém apresenta alto custo. 
Rituximabe: Usado para linfoma e se liga a proteínas CD20 do linfócito B, ativa o complemento e o linfócito B é lesado. 
Trastuzumabe: Usado no câncer colorretal. Se liga à proteína HER-2 (receptor do fator de crescimento epidérmico) e inibe o crescimento das células epidérmicas, além de induzir a resposta imune. 
Bevacizumabe: Usado no câncer colorretal. Neutraliza o VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular), prevenindo a angiogênese (prejudica nutrição, oxigenação e metástase do tumor). 
INIBIDORES DAS QUINASES PROTEICAS: 
Imatinibe: Inibe a sinalização desencadeada pela ligação de um agonista no receptor. Inibe um quinase citosólica oncogênica (Bcr/ABL quinase) e do fator de crescimento plaquetário. Inibe a sinalização gerada pela ligação do agonista no receptor. 
OUTROS:
CRISANTASPASE: Semelhante a enzima asparaginase, a qual quebra a asparagina. Fármaco bem seletivo, já que as nossas células normais conseguem sintetizar mais asparagina, enquanto as células tumorais não, porém necessitam da asparagina captada do meio e se for degradada, será dificilmente recuperada. 
HIDROXICARBAMIDA: Inibe a ribonucleotídeo redutase, a qual transforma ribonucleotídeoem desoxirribonucleotídeo, importante na formação do nucleotídeo do DNA.
BORTEZOMIBE: Inibem a função do proteassomo, o qual tem função de degradas proteínas velhas, malformadas. 
TALIDOMIDA: Age na transcrição gênica, angiogênese e função do proteassomo. 
MODIFICADORES DA RESPOSTA BIOLÓGICA: Intensificam a resposta do hospedeiro. Interferona alfa e aldesleucina (IL-2 recombinante), responsáveis pela ativação do sistema imune. 
Há resistência aos fármacos usados no câncer.