TUTORIA 5 HIPERSENSIBILIDADE -Hellen

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TUTORIA 5-UC22-Hellen.K
HIPERSENSIBILIDADE
Hipersensibilidade se refere às reações excessivas, indesejáveis (danosas, desconfortáveis, às vezes, fatais) produzidas pelo sistema imune normal. Reações de hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro. Frequentemente, uma condição clínica particular (doença) pode envolver mais de um tipo de reação.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 01: 
Hipersensibilidade imediata é mediada por IgE. O componente primário celular nessa hipersensibilidade é o mastócito ou basófilo. A reação é amplificada e/ou modificada pelas plaquetas, neutrófilos e eosinófilos. O mecanismo da reação envolve produção preferencial de IgE, em resposta a certos antígenos (alérgenos). IgE tem elevada afinidade por seu receptor em mastócitos e basófilos.
A hipersensibilidade imediata (tipo I), frequentemente chamada de alergia, resulta da ativação do subtipo TH2 de linfócitos T auxiliares CD4+ pelos antígenos ambientais. Os alérgenos podem ser introduzidos por inalação, ingestão ou injeção. 
O linfócitos TH2 estimulam a produção de anticorpos IgE 
Os anticorpos IgE se ligam aos mastócitos. Os basófilos são o equivalente circulante dos mastócitos. 
Quando essas moléculas de IgE se ligam ao antígeno (alérgeno), os mastócitos são estimulados a liberar mediadores (IL-4, IL-5 e IL-13), que são responsáveis, essencialmente, por todas as reações de hipersensibilidade imediata) que afetam, por algum tempo, a permeabilidade vascular e induzem a contração dos músculos lisos em diversos órgãos e podem estimular uma inflamação mais prolongada (a reação tardia). Essas doenças são comumente denominadas alterações alérgicas, ou atópicas. A IL-5 ativa os eosinófilos que são recrutados para a reação, e a IL-13 atua nas células epiteliais, estimulando a secreção de muco.
Quando os indivíduos que foram sensibilizados pela exposição a um alérgeno são expostos novamente, ele se liga a diversas moléculas de IgE nos mastócitos específicas para ele. Quando essas moléculas de IgE sofrem ligação cruzada, uma série de sinais bioquímicos é desencadeada nos mastócitos. Os sinais culminam na secreção de vários mediadores dos mastócitos. 
3 grupos de mediadores são os mais importantes nas diversas reações de hipersensibilidade imediata:
Aminas vasoativas liberadas a partir do armazenamento em grânulos: Os grânulos dos mastócitos contêm histamina, que é liberada segundos ou minutos após a ativação dessas células. A degranulação de mastócitos é precedida pelo aumento do influxo de Ca++. A histamina causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração do músculo liso e elevação da secreção de muco. Outros mediadores rapidamente liberados incluem a adenosina (que causa broncoconstrição e inibe a agregação plaquetária) e fatores quimiotáticos para neutrófilos e eosinófilos 
Mediadores lipídicos recém-sintetizados: Os mastócitos sintetizam e secretam prostaglandinas e leucotrienos usando as mesmas vias dos outros leucócitos. A prostaglandina D2 (PGD2) causa broncoespasmo intenso, assim como aumento na secreção de muco. Os leucotrienos LTC4 e LTD4 são os agentes vasoativos e espasmogênicos mais potentes conhecidos
Citocinas: A ativação dos mastócitos resulta na síntese e secreção de diversas citocinas, que são importantes na reação tardia. Elas incluem o TNF e as quimiocinas que recrutam e ativam leucócitos, IL-4 e IL-5, que amplificam a reação imunológica iniciada pelas células TH2, e IL-13, que estimula a secreção de muco pelas células epiteliais.
 
R
esposta imediata
, caracterizada por 
vasodilatação
, aumento da permeabilidade vascular e espasmos dos músculos lisos, em geral evidente 5-30 minutos após a exposição a um 
alérgeno
,
 diminuindo após 60 minutos 
Reação de fase tardia
 que se inicia após 2-8 horas mais tarde, podendo durar vários dias, sendo caracterizada por inflamação e destruição tecidual, como a lesão das células epiteliais das mucosas. As células inflamatórias dominantes incluem neutrófilos, 
eosinófilos
 e linfócitos, especialmente as células TH2.
Os leucócitos recrutados podem amplificar e manter a resposta inflamatória, mesmo na ausência de exposição contínua ao alérgeno. Além disso, os leucócitos inflamatórios são responsáveis pela maior parte da lesão epitelial na hipersensibilidade imediata. Como a inflamação é um componente importante de muitas doenças alérgicas, sobretudo a asma e a dermatite atópica, é comum o tratamento incluir medicamentos anti-inflamatórios, como os corticosteroides.
QUADRO CLÍNICO:
 A hipersensibilidade imediata pode se apresentar como uma reação local, que é simplesmente incômoda (p. ex., rinite sazonal ou doença do feno), gravemente debilitante (asma) ou culminar em uma desordem sistêmica fatal (anafilaxia). A reação pode envolver pele (urticária e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinorréia, rinite), tecidos broncopulmonares (asma) e trato gastrointestinal (gastroenterite).
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 02: 
As desordens de hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo ll) são causadas por anticorpos que se ligam a tecidos ou antígenos na superfície celular, promovendo a fagocitose e a destruição das células cobertas por eles ou desencadeiam inflamação patológica nos tecidos. Os anticorpos causam doença por marcarem as células para que sejam fagocitadas, pela ativação do sistema do complemento e por interferirem nas funções celulares normais.
Opsonização de células pelos anticorpos para posterior fagocitose por macrófagos e neutrófilos. As células opsonizadas costumam ser eliminadas no baço, motivo pelo qual a esplenectomia é útil na trombocitopenia autoimune e na anemia hemolítica. 
Inflamação. Os anticorpos se ligam a antígenos celulares ou teciduais e ativam o sistema complemento pela via “clássica”. Os produtos da ativação do complemento desempenham diversas funções, uma das quais é recrutar neutrófilos e monócitos, desencadeando inflamação nos tecidos. Os leucócitos também podem ser ativados pela ligação dos receptores de Fc, que reconhecem os anticorpos ligados.
Disfunção celular mediada por anticorpos. Em alguns casos, anticorpos direcionados contra receptores da superfície celular alteram ou desregulam a função celular sem causar dano ou inflamação.
 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 03:
As desordens de hipersensibilidade mediada por complexos imunes (tipo lII) são causadas por anticorpos que se ligam a antígenos, formando complexos que circulam e podem se depositar nos leitos vasculares e estimular a inflamação, que tipicamente é secundária à ativação do complemento. A lesão tecidual dessas desordens é resultante da inflamação. Os antígenos nesses complexos podem ser exógenos, como as proteínas microbianas, ou endógenos, como as proteínas nucleares.
HIPERSENSIBILIDADE AO TIPO 4: 
2 tipos de reações das células T são capazes de causar lesão tecidual e doença: 
inflamação mediada por 
citocinas
, na qual as 
citocinas
 são produzidas principalmente por células T CD4+ 
citotoxicidade
 celular direta mediada pelas células T CD8+.As desordens de hipersensibilidade celular (tipo IV) são causadas basicamente por respostas imunológicas celulares nas quais os linfócitos T dos subtipos TH1 e TH17 produzem citocinas que induzem a inflamação e ativam neutrófilos e macrófagos, os quais são responsáveis pelos danos teciduais. As CTLs CD8+ também podem contribuir para o dano por matar diretamente células do hospedeiro.
ALERGIAS:
A alergia alimentar é definida como uma doença consequente a uma resposta imunológica anômala, que ocorre após a ingestão e/ou contato com determinado(s) alimento(s) QUE podem ser imunológicas ou não-imunológicas. Em geral, a alergia alimentar inicia precocemente na vida com manifestações clínicas variadas na dependência do mecanismo imunológico envolvido. A anafilaxia é a forma mais grave de alergia alimentar mediada por IgE.
“Alergia alimentar” é um termo utilizado para descreveras reações adversas a alimentos, dependentes de mecanismos imunológicos, mediados por anticorpos IgE ou não.
Reações não-imunológicas: Dependem principalmente da substância ingerida (p. ex: toxinas bacterianas presentes em alimentos contaminados) ou das propriedades farmacológicas de determinadas substâncias presentes em alimentos (p. ex: cafeína no café, tiramina em queijos maturados). As reações adversas não imunológicas podem ser desencadeadas também pela fermentação e efeito osmótico de carboidratos ingeridos e não absorvidos. 
CLASSIFICAÇÃO: As reações de hipersensibilidade aos alimentos podem ser classificadas de acordo com o mecanismo imunológico envolvido em:
Mediadas por IgE: Decorrem de sensibilização a alérgenos alimentares com formação de anticorpos específicos da classe IgE, que se fixam a receptores de mastócitos e basófilos. Contatos subsequentes com este mesmo alimento e sua ligação a duas moléculas de IgE próximas determinam a liberação de mediadores vasoativos e citocinas Th2, que induzem às manifestações clínicas de hipersensibilidade imediata. São exemplos de manifestações mais comuns que surgem logo após a exposição ao alimento: reações cutâneas (urticária, angioedema), gastrintestinais (edema e prurido de lábios, língua ou palato, vômitos e diarreia), respiratórias (broncoespasmo, coriza) e reações sistêmicas (anafilaxia e choque anafilático).
Reações Mistas: (mediadas por IgE e hipersensibilidade celular) Neste grupo estão incluídas as manifestações decorrentes de mecanismos mediados por IgE associados à participação de linfócitos T e de citocinas pró-inflamatórias. São exemplos clínicos deste grupo a esofagite eosinofílica, a gastrite eosinofílica, a gastrenterite eosinofílica, a dermatite atópica e a asma. 
Reações não mediadas por IgE: As manifestações não mediadas por IgE não são de apresentação imediata e caracterizam-se basicamente pela hipersensibilidade mediada por células. Embora pareçam ser mediadas por linfócitos T, há muitos pontos que necessitam ser mais estudados nesse tipo de reações. Aqui estão representados os quadros de proctite, enteropatia induzida por proteína alimentar e enterocolite induzida por proteína alimentar.
EPIDEMIOLOGIA: 
É mais comum em crianças e a sua prevalência parece ter aumentado nas últimas décadas em todo o mundo. Estima-se que a prevalência seja aproximadamente de 6% em menores de três anos, e de 3,5% em adultos. No Brasil, estudo realizado por gastroenterologistas pediátricos apontou ser a incidência de alergia às proteínas do leite de vaca 2,2%, e a prevalência 5,4% em crianças entre os serviços avaliados. Leite de vaca e camarão foram os mais apontados. Na infância, os alimentos mais responsabilizados pelas alergias alimentares são leite de vaca, ovo, trigo e soja, que em geral são transitórias. Menos de 10% dos casos persistem até a vida adulta. Entre os adultos, os alimentos mais identificados são amendoim, castanhas, peixe e frutos do mar.
MECANISMO DE DEFESA DO TGI: 
O trato gastrintestinal (TGI) é o único órgão onde existe uma convivência harmônica entre grande número de micro-organismos e o sitema imunológico além de ter a capacidade de receber diariamente grande quantidade de antígenos alimentares sem que haja um processo inflamatório que cause danos. Essa função do TGI de promover a digestão com a incorporação de nutrientes, água, eletrólitos e ao mesmo tempo manutenção de um equilíbrio imunológico só é conseguida pela presença de mecanismos de defesa bem elaborados.
O muco auxilia na formação de uma primeira linha de defesa e facilita a aderência de bactérias através de componentes de sua parede celular, promovendo sua eliminação pela 
peristalse
.
Alterações na permeabilidade intestinal e nos mecanismos de barreira podem ser a origem de doenças do TGI envolvendo processos inflamatórios.A permeabilidade da barreira intestinal é variável e pode ser afetada ou mesmo promover o desenvolvimento de várias doenças no lactente e no adulto. Estes mecanismos de defesa existentes podem ser classificados como inespecíficos e específicos.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA NORMAL A ANTÍGENOS INGERIDOS: 
Em indivíduos saudáveis, a ingestão de alimentos determina um estado de tolerância, que é entendido como um estado ativo de não resposta à ingestão de antígenos alimentares solúveis, mediado por uma resposta do GALT. 
Na maioria dos indivíduos, os mecanismos de defesa intestinal atuam desde as fases precoces de proteção pela barreira intestinal e na ativação de respostas reguladoras, o que promove a liberação de IL-10 e TGF-ß que, por sua vez, induzem a produção de IgA com seus efeitos de exclusão imunológica. 
Em indivíduos suscetíveis, ou na presença de fatores que interferem nos mecanismos de barreira, inespecíficos ou mesmo específicos, ocorre o direcionamento para uma resposta Th2 bem definida, com produção de IgE, ligação aos mastócitos e basófilos e liberação de mediadores inflamatórios. 
Após nova exposição ao mesmo antígeno, ocorre a ativação de linfócitos T de memória, que secretam mais IL de perfil Th2, e induzem maior produção de IgE, com todos seus efeitos locais e sistêmicos. 
A via intestinal, embora seja a via predominante de sensibilização alergênica, não é a única capaz de induzir alergia alimentar. 
A pele e o trato respiratório podem também atuar como vias de penetração e sensibilização a antígenos alimentares. Para o desenvolvimento de alergia alimentar são necessários: substrato genético, dieta com proteínas com alta capacidade alergênica e quebra dos mecanismos de defesa do trato gastrintestinal, quando há incapacidade do desenvolvimento de tolerância oral. 
Fatores ambientais e epigenéticos também devem ser considerados para explicar a recente “epidemia” de alergia alimentar.
ALÉRGENOS ALIMENTARES: 
Define-se como alérgeno, qualquer substância capaz de estimular uma resposta de hipersensibilidade. Os alérgenos alimentares são na sua maior parte representados por glicoproteínas hidrossolúveis com peso molecular entre 10 e 70 kDa41. Podem sofrer modificações conforme o processamento do alimento ou durante a digestão, resultando em aumento ou diminuição da alergenicidade. 
Os alérgenos alimentares relacionados a manifestações mais graves de alergia são em geral termoestáveis e resistentes à ação de ácidos e proteases. 
Há três possibilidades de um alimento se tornar capaz de induzir reações:
quando o alimento é ingerido ou há contato com a pele ou o trato respiratório; 
Quando, pela reatividade cruzada, houve produção de IgE específica e sensibilização antes mesmo do contato com o alimento; 
Quando há reatividade cruzada entre um alérgeno inalável (ex. polens, látex) responsável pela sensibilização e produção de IgE e ingestão do alimento.
80% das manifestações de alergia alimentar ocorrem com a ingestão de leite de vaca, ovo, soja, trigo, amendoim, castanhas, peixes e crustáceos.