HEMOSTASIA E TROMBOSE

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HEMOSTASIA E TROMBOSE
Hemostasia
A hemostasia é um processo precisamente orquestrado que envolve:
Plaquetas
Fatores de coagulação
Componente vascular (endotélio)
Lesão formação de um coágulo de sangue, que serve para prevenir ou limitar a extensão do sangramento
Vasoconstrição arteriolar (efeito transitório)
- ocorre imediatamente e reduz o fluxo sanguíneo para a área lesada
- mediada por mecanismos neurogênicos reflexos
- aumentada pela secreção local de endotelina, (potente vasoconstritor derivado do endotélio)
Hemostasia primária:
- formação de um tampão plaquetário
- rotura do endotélio expõe o fator de Von Willebrand subendotelial e colágeno
- aderência e ativação das plaquetas
- alteração no formato das plaquetas de ovais para espiculadas (aumento da área de tamponamento)
- secreção de grânulos que recrutam as plaquetas
- formação do tampão plaquetário na lesão 
Hemostasia secundária
- deposição de fibrina
- exposição de fator tecidual
 glicoproteína pró-coagulante ligada à membrana que é normalmente expressa por células subendoteliais (musculares lisas e fibroblastos) na parede do vaso
- FT se liga e ativa o fator VII criando uma cascata de reações que culminam na formação de trombina
- trombina cliva o fibrinogênio circulante em fibrina insolúve criando uma malha que agrega ainda mais plaquetas
- consolidação do tampão primário na lesão 
Estabilização do coágulo
- polímeros de fibrina e agregados de plaquetas se contraem e formam um coágulo sólido permanente
- eritrócitos e leucócito se aderem através da P-selectina
- ativação de mecanismos contrarregulatórios que limitam a formação do coágulo (ativados do plasminogênio tecidual tPA)
- reabsorção e reparo do tecido
PLAQUETAS
Injúria do endotélio exposição de componentes da matriz extracelular
- colágeno IV
- proteoglicanos
- fibrinectina
- glicoproteínas
Ativação de plaquetas
PLAQUETAS:
- adesão é mediada pelo fator de Von Willebrand servindo de ponte entre receptores de adesão das plaquetas (GbIb) e colágeno
- alteração de forma das plaquetas causa mudanças na conformação de GpIIb-IIa aumenta afinidade com o fibrinogênio
- ação com fosfolípides facilitando a interação de cálcio e fatores de coagulação
 secreção de grânulos plaquetários
- alfa = p-selectina, fatores de coagulação e de crescimento
- delta = ADP, cálcio, histamina
 ADP e TxA2 são importantes agregadores
- alteração em GpIIb-IIIa = ligação do fibrinogênio
 cálcio é importante na cascata de coagulação
 TxA2 = vasoconstrição
CASCATA DE COAGULAÇÃO
***Via intrínseca
- ativada por colágeno, complexos Ag-Ac, endotoxinas, fosfolipídeos
- é mais lenta, porém mais importante
***Via extrínseca
- ativada após lesão tecidual pela liberação do FT
- mais rápida
II, VII, IX, X fatores da coagulação que dependem de cálcio
Ativação da via comum = fator X
SISTEMA FIBRINOLÍTICO
- responsável pela degradação dos coágulos de fibrina produzidos a partir da conversão do fibrinogênio à fibrina
- composto por enzimas ativadoras e reguladoras produzidas por diversos sistemas, sendo a principal enzima ativadora, a plasmina
- A plasmina é formada a partir de um precursor: o plasminogênio produzido pelo fígado
- A degradação da fibrina e fibrinogênio pela plasmina produzem produtos de degradação da fibrina (PDF) que atuam como inibidores da coagulação
- Atua sobre o fator V e VIII degradando-os.
D-dímero mede a degradação de fibrina
ENDOTÉLIO
Inibição das plaquetas
- impede o contato das plaquetas com a matriz subenditelial trombogênica
- prostaciclina (PGI) e óxido nítrico
- degradação de ADP
Efeitos anticoagulantes
- trombomodulina converte trombina em proteína anticoagulante
- complexo proteína C proteína S inibem os fatores Va e VIIIa
- moléculas heparina-like (antitrombina III) inativam a trombina
- inibidor do fator tecidual (TFPI)
 Efeitos fibrinolíticos – t-PA cliva plasminogênio e transforma em Plasmina
AVALIAÇÃO DA COAGULAÇÃO
Tempo de protrombina (TP)
- monitora as vias extrínseca e comum
- 12 a 16 segundos
- prolongado pela deficiência de VII, X, V, protrombina e fibrinogênio e Warfarin
Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)
- monitora as vias intrínseca e comum
- 26 a 34 segundos
- prolongado na deficiência de XII, XI, IX, III, X, V, protrombina, fibrinogênio e heparina
Tempo de trombina (TT)
- testa a conversão de fibrinogênio em fibrina e depende de níveis adequados de fibrina
Tempo de sangramento (TS)
- tempo para uma punção na pele parar de sangrar; testa a capacidade de vasoconstrição e das plaquetas formarem um coágulo
Produtos da degradação da fibrina
- D-dímero (muito sensível em TEP e TVP)
Trombose
Tríade de Virchow
Lesão endotelial
- vasculite; hipertensão; fluxo turbulento; toxinas; hipercolesterolemia; radiação
Alterações no fluxo sanguíneo
- turbulência arterial; estase venosa; hiperviscosidade; anemia falciforme
Hipercoagubilidade
- primária; secundária
Defeitos de coagulação e clínica
- Mutação do fator V: mais comum; arginina – glutamiba; TVP recorrente
- Mutação da protrombina
- Deficiencia de antitrombina III, proteína C e S: trombose venosa; tromboembolismo recorrente em adultos jovens
- Doenças que causam trombose venosa E arterial: homocisteinúria; SAAF; hipehomocisteinemia (desordem mista); CIDV; trombocitopenia por heparina; trombocitopenia essencial; câncer; policitemia vera; disfibrinogemia
	Característica
	Trombo arterial
	Trombo venoso
	Patogênese 
	Injuria endotelial ou turbulencia
	Estase
	Locais
	Coronária, artérias femorais e cerebrais
	Veias superficiais e profundas de MMII
	Propagação
	Retrógrada ao fluxo
	Anterógrada ao fluxo
	Aparência
	Linhas de Zahn +
	Linhas de Zahn –
	Microscopia
	Alternância de camadas de plaquetas e eritrócitos (trombo branco)
	Eritrócitos misturados com algumas plaquetas (trombo vermelho)
	Oclusão 
	Incompleta
	Completa
	Complicações 
	Isquemia e infarto
	Embolia, edema, ulceração
Trombos post-mortem
- gelatinosos avermelhados com áreas amareladas “chicken fat”
- não se aderem com forma à parede dos vasos
- podem se formar dentro do coração e vasos pulmonares dificultando o diagnóstico de endocardite e TEP
Trombo mural
- ocorrem nas câmaras cardíacas e no lúmen aórtico e se adere à estruturas vizinhas (válvulas, cordoalhas)
Embolia
Massa intravascular sólida, líquida ou gasosa é levada de seu sítio de origem para outro
- tromboembolismo é mais comum TVP
- embolo de gordura lesões de ossos longos
- embolo gasoso doença compressiva
- embolo tumoral
- embolo líquido amniótico gestação
Tromboembolismo pulmonar
- se originam de veias profundas acima do nível dos joelhos; a maioria dos êmbolos pulmonares são assintomáticos (60-80%) = pequenos
- raramente causam infartos pulmonares: pulmão tem dupla circulação (vasos pulmonares e brônquicos); se manifestam como dispnéia, dor, hemoptise e derrame pleural
- Morte súbita pode ocorrer com mais de 60% de obstrução
– Êmbolos pulmonares recorrentes podem levar a a hipertensão pulmonar e cor pulmonale
Tromboembolismo sistêmico
- maioria se origina no coração
- sítios de embolização mais comuns: extremidades inferiores (75%), cérebro (10%), intestinos, rins, etc
Embolia gordurosa
- insuficiência respiratória, sintomas neurológicos, anemia, trombocitopenia (petéquias)
- associada a fratura de ossos longos
- fatal em 10% dos casos
Infarto
Área de necrose causada por oclusão do suprimento sanguíneo venoso ou arterial
- trombose venosa geralmente cursa com congestão, mas pode causar infarto em órgãos com uma única saída venosa (testículo e ovário)
CIVD (coagulação intravascular disseminada)
- aguda, subaguda, crônica
- condição trombo-hemorrágica secundária a complicações de algumas doenças
- Consumo dos fatores de coagulação e ativação do sistema fibrinolítico. 
- Ativação do sistema de coagulação formação de microtrombos Consumo de plaquetas, fibrina efatores de coagulação Ativação de sistemas fibrinolíticos Trombólise.
 – Fase I = Hemorrágica
 – Fase II = Trombótica
- Laboratório (Score): Plaquetopenia; TP e TT prolongados; Queda do fibrinogênio; Elevação do D-dímero. 
 - Tratamento: Tratar causa base.
Pontos importantes: 
- Fatores de coagulação dependentes de Vit. K são 2,7,9,10. 
- Anticoagulantes são Proteina C e S. 
- Trombina é procoagulante. 
- O complexo Trombina-Trombomodulina é anticoagulante.
- Lúpus é mais comumente associado com SAAF secundária e formação de Anticorpo Anti Beta-2 Glicoproteína.
- Sd de Leiden é a mais comum causa de hipercoagulabilidade hereditária. 
- Infarto branco = artérias terminais de órgãos sólidos.
- Infarto vermelho = oclusões venosas e dupla circulação. 
- Linhas de Zahn. 
- “Chicken fat” em coágulos pós-mortem.
Aterosclerose
Vaso arterial: túnica íntima, média e adventícia
Células endoteliais
- mantem a barreira de permeabilidade
- elaboração de mediadores pro-trombóticos, antitrombóticos e fibrinolíticos
- modulação do fluxo sanguíneo e tônus vasomotor
- regulação do crescimento celular
Células musculares lisas vasculares
- migram e proliferam em resposta a vários mediadores (Fator de crescimento derivado de plaquetas - PDGF, endotelina, trombina, fator de crescimento de fibroblastos - FGFR).
Arterioesclerose
- endurecimento das artérias
- termo genérico que reflete espessamento da parede arterial e perda da sua elasticidade
- há 3 padrões gerais
Arteriolosclerose: afeta pequenas artérias e arteoríolas = pode causar lesão isquêmica distal
A esclerose medial de Monckberg = caracteriza-se por depósitos calcificados nas artérias musculares em pessoas tipicamente acima dos 50 anos de idade. Os depósitos podem sofrer alteração metaplásica e se transformar em osso. Não são clinicamente significativas.
Aterosclerose: Padrão mais frequente e clinicamente mais importante.
Fatores de risco
- idade: meia idade; entre 40 e 60 anos, a incidência de infarto do miocárdio aumenta cinco vezes
- gênero: mulheres em pré-menopausa são relativamente protegidas contra aterosclerose e suas conseqüências, em comparação aos homens de idade correspondente. Depois da menopausa a incidência de doenças relacionadas com a aterosclerose aumenta (efeito protetor do estrogênio controverso)
- genética: responsável por uma pequena porcentagem dos casos; hipercolesterolemia familiar; agrupamento familiar de outros fatores de risco estabelecidos, como a hipertensão ou diabetes
Modificáveis: 
- hiperlipidemia (hipercolesterolemia); é suficiente para estimular o desenvolvimento de baixa densidade (LDL – forma do colesterol oferecida aos tecidos periféricos
- Lipoproteína de alta densidade (HDL) mobiliza o colesterol do tecido e o transporta ao fígado para excreção na bile
- hipertensão: aumenta em 60% o risco de DCI; a causa mais importante de hipertrofia ventricular esquerda e, por isso, a ultima tambem está relacionada com a DCI
- tabagismo: prolongado (anos) de um maço de cigarros ou mais por dia duplica a taxa de mortes por DCI; o abandono do tabagismo reduz o risco
- diabetes: induz hipercolesterolemia e aumenta acentuadamente o risco de aterosclerose; a incidência de infarto do miocárdio é duas vezes mais alta em diabéticos do que em não diabéticos; aumento do risco de AVC e um aumento de 100 vezes do risco de gangrena induzida pela aterosclerose nas extremidades
Adicionais:
- inflamação: presente em todos os estágios da aterogênese e se liga estreitamente a formação da placa aterosclerótica e sua ruptura; PCR é um reagente de fase aguda sintetizado primariamente pelo fígado; ativa células endoteliais e induz um estado protrombótico e também aumenta a adesividade dos leucócitos ao endotélio; alto valor preditivo para infarto do miocárdio, AVC, doença arterial periférica e morte súbita cardíaca (marcador de estratificação de risco)
- síndrome metabólica: intolerância a glicose (resistência insulínica), hipertensão e obesidade central; a dislipidemia leva à disfunção de células endoteliais secundária ao aumento do estresse oxidativo. Estado pró-inflamatório sistêmico que predispõe ainda mais à trombose vascular. 
– Hiper-homocisteinemia. 
– Lipoproteína A (forma alterada de LDL). 
- Fatores de Risco Adicionais. • Estilo de Vida. • Obesidade • Alimentação • Exercícios Físicos • Álcool e Tabaco.
Patogenia
Hipótese da resposta à lesão
- lesão endotelial, que causa (entre outras coisas) aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos e trombose
- acúmulo de lipoproteínas (LDL e suas formas oxidadas) na parede do vaso
- adesão de monócitos ao endotélio, seguida por migração para a íntima e transformação em macrófagos e células espumosas
- adesão plaquetária
- liberação de fatores das plquetas, macrófagos, células da parede vascular ativados, induzindo recrutamento de celulas musculares lisas
- proliferação de cel musculares lisas e produção de MEC
- acúmulo de lipídios extracelularmente e dentro das células (macrófagos e células musculares lisas)
Disfunção Endotelial 
– Hipercolesterolemia. 
• Oxidação de lipídios no endotélio Fagocitose Liberação de citocinas inflamatórias. 
– Desequilíbrios Hemodinâmicos. 
• Lesão por cisalhamento do endotélio. 
– Inflamação. 
• Quimiocinas e Citocinas Expressão de moléculas de adesão no endotélio Recrutamento de Macrófagos Fagocitose Recrutamento de mais células inflamatórias.
 • Linfócitos T IFN Recrutamento de macrófagos. 
• Resultado Células espumosas, Recrutamento de células musculares lisas e Fabricação de MEC. 
– Infecção (Clamídia Herpes e CMV).
Proliferação de Músculo Liso
– Formação da estria gordurosa (lesão mais inicial) 
– Fatores de Crescimento: 
• PDGF (liberado por plaquetas aderentes ao local, bem como macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas). 
• Fator de Crescimento de Fibroblastos e TFG-α. 
– As células musculares lisas recrutadas sintetizam MEC (colágeno), que estabiliza as placas ateroscleróticas. 
– Células inflamatórias ativadas podem causar apoptose de células musculares lisas da íntima e aumentar o catabolismo da MEC, resultando em placas instáveis.
Ruptura de Placa 
• Fatores intrínsecos: 
– Ocorrem geralmente em áreas com estenose subcrítica (<70%).
 – Placas vulneráveis: Grandes núcleos lipídicos. Capa fibrosa fina. Conteúdo inflamatório (MMP que degradam MEC). 
– Placas estáveis: Pequeno núcleo lipídico. Capa fibrosa espessa. Pouco conteúdo inflamatório. 
– Fatores extrínsecos: HAS; Vasoconstrição focal.