PRINCÍPIOS DE BIOEQUIVALÊNCIA, BIODISPONIBILIDADE E A INTERCAMBIALIDADE DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES

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CENTRO UNIVERSITÁRIO BRASILEIRO – UNIBRA
GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
Karcy Xavie 
Emily Pessôa 
Ingrid Ferreira 
Danilo Maia 
Danilo Santana
Jonatha Santos
PRINCÍPIOS DE BIOEQUIVALÊNCIA, BIODISPONIBILIDADE E A INTERCAMBIALIDADE DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES
RECIFE
2018
Karcy Xavie 
Emily Pessôa 
Ingrid Ferreira 
Danilo Maia 
Danilo Santana
Jonatha Santos
PRINCÍPIOS DE BIOEQUIVALÊNCIA, BIODISPONIBILIDADE E A INTERCAMBIALIDADE DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES
Trabalho apresentado a UNIBRA, para obtenção de nota da Disciplina Biofarmácia, sob orientação da professor Diogo Aires.
RECIFE
2018
INTRODUÇÃO
	No passado, a maiorias dos medicamentos eram de origem natural, na maioria plantas e minerais era as principais fontes de medicamentos manipulados nas boticas para o consumo imediato. Entretanto, com o surgimento das indústrias farmacêuticas e as sínteses orgânicas esse senário mudou e a fabricação de medicamentos passou a ser em grande escala. Essa mudança significa a implantação de novos conceitos para o desenvolvimento de formulações e formas farmacêuticas que manter a estabilidade física, físico-química e microbiológica.
	O desenvolvimento biofarmacotécnico tem um fator fundamental na área de medicamentos, já que determina sua qualidade, eficácia e segurança. Desenvolver uma nova fórmula requer grande conhecimento sobre as propriedades físico-químicas dos fámacos e das empregações dos processos de fabricação.
	A farmacotécnica pode ser compreendida como a técnica de veicular o fármaco de forma estável, com objetivo de encontrar uma forma farmacêutica adequada que possa atingir o objetivo terapêutico.
	No passado, era comum associar-se a eficácia apenas com a ação farmacológica, porém, estudos evidenciam que excipientes e técnicas de fabricação podem tornar medicamentos ineficazes e até mesmo tóxicos.
	Os estudos biofarmacotécnicos ou biofarmacêuticos comprovaram que a qualidade de um medicamento vai muito além de pureza, teor e potência, entre outros, sendo também muito importante que o medicamento libere o fármaco na quantidade e velocidade adequadas para o objetivo terapêutico. 
	Os estudos relacionados a liberação, disponibilidade, dissolução e biodisponibilidade conseguiram importância crucial para o desenvolvimento de medicamentos. Sendo fundamentais também para a avaliação e comprovação de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade, bioequivalência, intercambialidade e equivalência terapêutica, conceitos para a validação de novo medicamentos genéricos, em comparação aos de referência.
DISCUSSÃO
	
	O medicamento referência é o criador da fórmula farmacêutica. Para um novo fármaco ser descoberto é necessário anos e anos de estudos e investimento, logo, o originador da formula é o patenteador do medicamento, para tal fármaco ser comercializado é necessário vários testes, testes de equivalência terapêutica, que incluem comparação in vitro, através dos estudos de equivalência farmacêutica, e in vivo, com os estudos de bioequivalência apresentados à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), para que assim seja comprovada sua segurança e qualidade. Como há um grande investimento de tempo e dinheiro para a descoberta de um novo fármaco, quando começa a ser comercializado, o laboratório desenvolvedor do medicamento possui uma patente que dura entre 10 e 20 anos, além da exclusividade na comercialização, também é definido um nome fantasia para que, com a venda da fórmula, parte desse dinheiro investido tenha retorno.
	O medicamento genérico é equivalente ao de referencia, possuindo mesmo principio ativo, mesma dosagem e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma indicação terapêutica do medicamento de referência. Além de ser submetido aos menos teste de equivalência e bioequivalência farmacêutica. Isso quer dizer que o fabricante precisa comprovar que o medicamento apresenta o mesmo fármaco, a mesma quantidade e mesma forma farmacêutica, com as mesmas características de qualidade em testes in vitro (equivalência farmacêutica) e que é absorvido no organismo da mesma forma que o medicamento de referência (bioequivalência). Os medicamentos genéricos devem ser 35% mais baratos que os de referencia, o que o torna mais acessível, na sua embalagem deve conter uma tarja amarela informando que é genérico.
	Já os medicamentos similares, possuem o mesmo princípio ativo da referência, bem como a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica. Podendo diferenciar-se no tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo. De inicio a diferencia do medicamento similar para o de referência, era que não era necessário que passasse pelos mesmos testes que o de referência e genérico passam, nem podiam ser intercambiáveis. Porém, a partir de 2003, a realização de testes de equivalência e bioequivalência farmacêutica tornou-se obrigatória para registro de medicamentos similares e foi estabelecido um prazo para que as indústrias farmacêuticas pudessem se adequar. Passado esse prazo e com a publicação pela Anvisa da RDC nº 58/2014, os medicamentos similares também podem substituir o medicamento de referência, desde que os estudos de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade relativa/bioequivalência ou bioisenção (correlação da dissolução in vitro do medicamento com a biodisponibilidade in vivo) tenham sido apresentados, analisados e aprovados pela Anvisa. Ainda segundo a RDC, para que a substituição possa ser realizada deve constar na bula que o medicamento similar é intercambiável com o medicamento de referência. Os medicamentos similares também possuem nomes fantasias.
	Quando um medicamento de referência perde sua patente, as indústrias farmacêuticas e os laboratórios que produzem genéricos, podem então, autorizadamente, começar a produzir medicamentos que são copias dos medicamentos de referência. Os medicamentos genéricos só podem ser comercializados após o órgão regulador, Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos, e a Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil, com o objetivo de baixar custos de medicamentos e deixá-los mais acessíveis.
	A biodisponibilidade é definida como a extensão (quantidade) de fármaco absorvido e a velocidade do processo de absorção. Para chegar a circulação sistêmica, o fármaco precisa atravessar barreiras locais e vencer a sucessão de enzimas que podem inativá-lo, ação a qual dá-se o nome de efeito de primeira passagem. A biodisponibilidade é dada pra incadicar a fração (F) de uma dose do fármaco que chega intacto à circulação sistêmica, considerando a absorção e a degradação metabólica local. F é determinada a partir do cálculo da concentração plasmática versus a curvatura de evolução temporal em indivíduos após a ingestão ou administração intravenosa (na intravenosa, F=1).
	A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC) corresponde ao principal parâmetro da biodisponibilidade, já que representa a quantidade de fármaco absorvido. Para compreender o conceito de exposição de fármaco ao organismo pode-se analisar a expressão a seguir: 
	ASC(iv) = Dose(iv) / Clearance
	Ou seja, a administração de dose medicamentosa intravenal (IV), na qual o aproveitamento da dose é total e a biodisponibilidade é considerada evidente igual a 100%. O clarence (Cl), corresponde ao produto da constante de velocidade de eliminação (K) e o volume aparente de distribuição do fármaco no organismo (Cl = K x Vd), que reprenta a parte do volume de distribuição que é depurada do fármaco na unidade de tempo, cuja a unidade é expressa em mL/min ou L/h.
	Analisando o que ocorre após a ingestão de uma dose de um mesmo medicamento por via extravascular (EV), percebe-se que o aproveitamento da dose pode não ser total (100%):
	ASC(EV) = F x Dose(EV) / Clearance
	Onde F corresponde à fração da dose absorvida, parâmetro que também é denominado biodisponibilidade.
	A representação da absorção, o parâmetroCmáx reacionado a Tmáx pode ser descrito por:
Cmáx = F x Dose x e -k x Tmáx
 Vd
	Onde: F= biodisponibilidade da parte absorvida; Vd= volume da distribuição do fármaco; e K= constante de velocidade de eliminação.
	Considerando que a maioria doa mendicamentos apresentação forma farmacêutica de comprimido, sólidos e de uso oral, é mais complexo a absorção, é importante destacar que a absorção propriamente dita pode ser entendida como a extensão a qual o fármaco é absorvido através do lúmen do TGI e atinge o sistema porta, sendo expressa como a parte da dose administrada pela alça do intestino (fg).
	Após atingir o sistema porta, a fração fg fica sujeita à ação de enzimas microssômicas responsáveis pela extração hepática (efeito de primeira passagem). Assim, a partir de fg, uma nova fração deve ser considerada, ou seja, a parte da dose que chegou ao fígado e que escapará da extração hepática, atingindo a circulação sistêmica como fármaco inalterado (fH).
	Portanto, a biodisponibilidade, representada por F, corresponde, na realidade, ao produto de fg e fH. 
 
	Fatores como: pH gástrico, variação na atividade enzimática da parede intestinal ou fígado, podem afetar o fármaco, por isso não se pode falar estritamente sobre abiodisponibilidade de uma preparação, e sim sobre a preparação para certo indivíduo em situação específica. O F pode ser diferente entre pacientes saudáveis e pacientes com problemas no sistema gastro intestinal ou circulatório.
	 A biodisponibilidade se relaciona apenas com proporção do fármaco que chega a circulação sistêmica, não levando em consideração a velocidade da absorção. Quanto menor é o tempo de absorção de um fármaco, maior é a sua concentração plasmática, tendo um efeito mais acentuado que os mais demorados.
	Os serviços de vigilância (que avaliam e licenciam produtos que são ''equivalentes genéricos'') procuram evidências de bioequivalência a partir da concentração máxima alcançada (Cmáx), e o tempo que leva da administração até a Cmáx (Tmáx) e AUC (do inglês, área under curve). Cada um desses parâmetros deve estra ente 80 e 125 % da preparação de referência para que seja como um genérico bioequivalente. Os estudos de bioequivalência devem ter três estágios para serem validados:
	Etapa clínica: Seleção de voluntários para a administração dos medicamentos e coleta de amostras (sangue ou urina);
	Etapa analítica: Análise das amostras coletadas na etapa clínica, com a quantificação do fármaco por métodos bioanalíticos validados. Entretanto, existem casos onde não é possível quantificar o fármaco em líquidos biológicos (quando não se obtém um método preciso, exato e validado para tal finalidade ou quando as concentrações plasmáticas e os parâmetros farmacocinéticos derivados não correspondem à modalidade de estudo mais adequada aplicável ao objeto de estudo), oque conduz à realização dos estudos farmacodinâmicos, com a medida de determinado efeito farmacológico correlacionável com a dose administrada, ou a um ensaio clínico formal. Contanto, o uso dessas possibilidades deve ser justificado, considerando também que são mais complexas e tem um maior custo;
	Etapa estatística: Análise dos dados obtidos na etapa analítica com o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos através de intervalos de confiança, utilizando planilhas e softwares devidamente validados.
CONCLUSÃO
	Em resumo, a bioequivalência tem por objetivo comparar a biodisponibilidade de medicamentos, a fim de verificar sua equivalência em relação ao de referência, sendo administrados na mesma dose molar. E bioequivalência é um método indireto de avaliar a eficácia e a segurança de qualquer medicamento contendo a mesma substância ativa que o medicamento original.
	Conclui-se que os testes de bioequivalência e biodisponibilidade são fundamentais para uma boa terapêutica e segurança do paciente, permitindo a confiabilidade em medicamentos genéricos e similares, o que torna a farmacoterapia mais acessível, uma vez que estes são mais baratos que os de referência.
	Quando um medicamento genérico cumprir os requisitos de equivalência farmacêutica bioequivalência e boas práticas de fabricação e controle, é considerado um equivalente terapêutico do medicamento de referência e, portanto, pode ser intercambiável, apresentando a mesma eficácia.
REFERÊNCIAS
STORPITIS, Silvia. et al. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
SILVA, Penildon. Faramacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.
Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/medicamentos-similares>. Acesso em: 15 setembro 2018.
Disponível em: <http://abcfarmacomvoce.org.br/referencia-generico-similar-2/>. Acesso em: 15 setembro 2018.
Disponível em: <http://www.crfrs.org.br/portal/pagina/noticias-impresso.php?idn= 2082>. Acesso em: 15 setembro 2018.