AULA 1 OK! Imuno

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Imunologia 13.02.2013	
	Didaticamente, pra que a gente possa ter um conhecimento um pouco maior das especificidades do sistema imune a gente acaba dividindo o sistema imune em sistema imune inato e sistema imune adaptativo. Na prática, se a gente pudesse definir(..) o sistema imune é praticamente um só, ele é uma sequencia, ele começa com a imunidade inata que é aquela nossa linha de defesa e continua com o sistema imune adaptativo que é aquele que eu preciso apresentar. A gente dá ele quebradinho pra que se possa entender melhor + ele é uma sequência.
Então a gente começa hoje com sistema imune inato. E ai eu pergunto a vocês o que é essa resposta imune? O que q vcs acham? Qual a primeira coisa que vem a mente? Defesa! Barreira! Então o sistema imune nada mais é do que a nossa defesa. Professora e os anticorpos? Os anticorpos também fazem parte do sistema imune, fazem parte da resposta adaptativa. Eu tenho outras células que fazem parte do sistema imune inato que não são anticorpo. Pq? Pq anticorpo faz parte do sistema imune adaptativo. Então resposta imune nada mais é do que a resposta das células que compõe essa nossa barreira de proteção.
Professora e eu tenho células de defesa? Sim. Quem são as nossas células de defesa? São os leucócitos, é a nossa primeira barreira de defesa, é uma de nossas barreiras de defesa celular. Por exemplo, eu quero ver se fulano tem algum tipo de infecção qual é a primeira coisa que eu vou olhar no hemograma dele? O leucograma. Não necessariamente uma infecção bacteriana cursa com leucocitose, eu posso ter infecções bacterianas cursando com leucopenia, a baixa de leucócitos. Apesar de que a grande maioria cursa com leucocitose. Então eu vejo a resposta imune através das nossas células de defesa que são os leucócitos. E ai eu pergunto qual é a função básica do sistema imunológico? Interagir com o que é próprio e com o que é não próprio. E o que seria próprio? Os nossos órgãos, os hormônios... então o sistema imune entende que isso é próprio, então se é próprio o sistema imune: OPA, nada faço. Mais ele pode enxergar o próprio como não próprio? Pode. Como? Doença autoimune. Eu tenho uma doença autoimune, eu tenho Hashimoto, que é o que? Eu produzo anticorpos contra minha própria tireoide e tenta destruir, então depois de 30 anos eu desenvolvi doença autoimune. Então doença autoimune não é só bebezinho, não é só adulto, não tem uma definição de quando ela vem. Digamos que é algo que tá silencioso e não se sabe pq é acionado. Professora, e como é que nossas células interagem pra saber o que é próprio e o que é não próprio? As nossas células elas possuem receptores, um dos principais receptores do sistema imune é MHC (complexo de histocompatibilidade) ou HLA (antígeno leucocitário humano), é a nosso principal receptor de reconhecimento. É por isso que quando se vai fazer transplante a primeira coisa que é vista é o HLA o MHC (é tudo a mesma coisa). Pq? Pq quanto mais compatíveis os receptores de reconhecimento menor o risco de rejeição, pq rejeição nada mais é do que resposta inflamatória é o nosso sistema imune dizendo opa isso aqui não é próprio e ai eu tenho que destruir. Mais a senhora tá dizendo professora que quanto mais compatível menor o risco de rejeição. Quer dizer que ele não pode ser zero? O que q vcs acham? Pq? Simples, cada um tem uma historia imunológica, vc pode ter sido exposto a antígenos não próprios que eu não fui, e ai vc pode ter esses antígenos que vão debelar o que é meu. Não existe ainda na medicina, não conseguiram inventar, se bem que conseguiram, mas tenta fazer isso (?) (parte inaudível 8:27), algo que apagasse a resposta imunológica sem causar dano. Tem, imunossupressores, causa dano, pode levar ao óbito. Você imagina alguém transplantado, imunossuprimido, se a gente imunossuprime mais, ele fica susceptível à infecções, mas a gente queria que ele imunosuprimisse de uma maneira que ele não ficasse susceptível a infecções, por isso que a principal coisa do transplante, primeiro: compatibilidade HLA e Imunossupressão, se eu consigo trabalhar com essas duas vertentes eu do um jeito. 		Em alguns casos, de transplante de medula óssea, eu do pulo de alegria se o paciente tiver uma rejeição de medula óssea, porque esta claro isso na literatura há anos, que algumas pessoas fazem transplante de medula óssea e desenvolve GVHD (gene versus hospedeiro) sai do quadro e melhora de quadro. Vai pro transplante, mas transplante não é cura de leucemia, transplante é: vou tentar melhorar a resposta imunológica para fazer mais quimioterápico, e aí o paciente vai para o transplante, desenvolve uma rejeição de GVHD, sai do quadro e cura da leucemia. Se esse paciente, nada mais responde, tiver uma rejeição, ele sai do quadro com fé em Deus, e alguns pacientes fazem isso. Não consegue uma resposta, porque? Porque se conseguisse responder, todo mundo que tem HIV faria transplante de medula, mas não faz. Uma parcela da população não tem rejeição e não é curado. Então na medicina tem algumas incógnitas que a gente não consegue responder. 
Então nosso principal receptor de reconhecimento, HLA e MHC. Além disso eu tenho os co-estimuladores, que se acoplam para que as nossas células se reconheçam, além disso eu tenho o antígeno próprio, nossa identidade celular. Então além de eu ter o MHC, que é o nosso principal receptor de reconhecimento, eu tenho o antígeno que é a sua identidade. Então as células se reconhecem porque HLA com HLA, reconheço aquela região antígeno, se reconheço que é um antígeno próprio (...), se reconheço e vejo que é um antígeno não próprio eu vou e ataco. Mas existem algumas situações que isso aí é burlado também, por exemplo, na neoplasia, quando eu estou estudando câncer eu penso que a célula tem vida própria. Devido às mutações, a célula passa por hemitransformações, existem 7 mecanismos da celular burlar o sistema imune, uns deles são: 
A célula deixa de expressar na sua superfície o MHC, e se não tem MHC não tem reconhecimento;
A célula pode deixar de expressar na sua superfície antígeno, tem MHC, mas nao tem antígeno, como eu posso reconhecer o que e próprio e não próprio; 
A célula produz citocinas imunossupressoras, sinalizadoras do nosso sistema imune, que quando o leucócito chega é imunossuprimido. 
Dessa forma, a célula neoplásica ela burla o nosso sistema imune. Temos imunidade contra tumores, mas a própria célula se utiliza de mecanismos para que não seja reconhecido. Principal receptor de reconhecimento celular: HLA ou MHC. Preciso também de co estimuladores, antígeno próprio,e se eu não tiver algum deles eu não consigo ter reconhecimento. Então essa é a tríade: eu preciso ter NHC, coestimulador e antígeno; faltou alguém o sistema imune não responde. Então a função básica desse sistema imunológico nada mais é do que interagir com o que é estranho e o que é próprio, certo? E após o reconhecimento celular ele vai decidir: é próprio? Ok! Não é próprio? Eu vou atacar! Situações extras, ele passa a reconhecer o que é próprio como não próprio, nas doenças auto-imunes, que vocês também vão ver. A resposta imune pode ser determinada através de dois mecanismos, e esse aqui eu deixo uma interrogação, porque até pouco tempo se dizia assim: a imunidade inata ela é INespecífica, ou seja, ela não produz nada de resposta específica, é estranho ela vai e debela, mas ela não produz respostas específicas para aquilo que é estranho, tudo ela responde com processo inflamatório; ela é chamada de inespecífica por conta da resposta, mas ela tem sim uma especificidade, quando ela passa a reconhecer a produção da sua resposta é uma só: processo inflamatório, que nada mais é do que o recrutamento celular, vocês vão ver na prática um tecido normal e um tecido inflamado, no tecido normal vocês vão ver leucócitos, mas no tecido inflamado vocês vão ver aquele aglomerado de leucócitos, porque eles foram recrutados para aquele local e eles são recrutados através das citocinas. As citocinas nada mais são que um grupo que controlam o nosso sistema imune, elassão produzidas por nossas células, só que dentre o grupo das citocinas existe um grupo a parte, as quimiocinas, as fofoqueiras do sistema imune, são elas que dizem pra nossas células do sistema imune onde está o problema, por exemploIrami, meu marido foi pro forró, agarrou lá alguma bichona, Michel e Arthur estão lá e vão ter que me dizer, eles são as quimiocinas e eu sou a célula de defesa, eu estou em casa, mas vou sair do meu local, vou lá pra onde meu marido está e vou atacar; quimiocina sinaliza onde está o problema, são elas que recrutam nossas células de defesa. Onde está o problema, se quimiocina recruta? E aí gente, principal quimiocina do sistema imune inato: TNF alfa (fator de necrose tumoral) é o pricipal sinalizador do sistema imune inato, não esqueça! Recruta principalmente neutrófilo. Professora, se a senhora tivesse que citar, dentre as quimiocinas, as mais “bambambans” pro sistema imune ir lá? Fator de Necrose Tumoral e interleucina1 (IL1), que tem algo mais, porque IL1 além de ser quimiocina ela tem efeito pirogênico , o que é pirogenia? Ativação do sistema de temperatura, no hipotálamo, uma das explicações para nossa febre.
	Aluno: Professora, TNF tem função pirogênica também?
	Prof.: Não, TNF não tem papel pirogênico, ela vai recrutar principalmente neutrófilos e macrófagos, ambas células fagocitárias; mas aí me diz a diferença entre essas células, não estruturalmente, mas de função? 
É a célula apresentadora de antígeno, que é o nosso elo de ligação entre a inata e a adquirida. Porque os nossos leucócitos , principalmente os linfócitos, precisam ser apresentados. Porque o linfócito quando sai e amadurece ele é inativo, não tem função. Para que ele se torne ativo eu preciso apresentar. E a principal célula apresentadora é o macrófago. Depois que ele se torna ativo, primeiramente, desenvolve algumas cascatas, entre elas a cascata de “TH1” que é a cascata contra infecções bacterianas, onde ele vai recrutar todo o sistema imune inato, com produção de citocinas, de interleucina 12 e ele ainda vai recrutar mais e mais macrófagos. Mais macrófagos vão fagocitar, vão debelar. Se ele não conseguir debelar ele irá apresentar.	
Não sei se viram em Bio Mol. Que o macrófago aumenta a sua capacidade de debelar ao apresentar. O macrófago apresenta porque ele é o bonzinho da historia? Não! O macrófago faz isso porque quanto mais el apresenta mais ele aumenta a sua capacidade de apresentação, fagocitose e morte. Porque ele aumenta a produção das citocinas. E a produção delas irão favorecer a função do macrófago.
O grande problema do neutrófilo, que é a nossa principal célula de defesa inata, é a neutropenia. Se você ver um paciente com infecaco bactéria com neutropenia é complicado. Eu já vi um paciente morrer em 8hs, porque a nossa principal célula de defesa é o neutrófilo
Então, o macrogafo, se não consegue destruir ele apresenta, porque apresentando ele aumenta essa capacidade e ele consegue destruir. Ele apresenta para o linfócito virgem. O T auxiliar se torna efetor e vai desencadear toda a cascata imunológica.
Professora, quanto mais eu me expuser, eu terei mais imunidade inata? Não, ela não aumenta de intensidade. Diferente da adquirida. Quanto mais se expõe, mais imunidade, mais memoria imunológica. Lembrar que temos a memoria imunológica humoral e a celular. A humoral é linfócito B e celular o linfócito T, nós iremos ver depois. Então, por isso que o meu menino com 3 meses eu coloquei dentro de um curral, no chão, brincando. Porque? Menino é para adoecer. Porque eu preciso de que? Imunidade adquirida a partir da exposição. Eu preciso que o sistema imunológico dele amadureça. E o idoso é para adoecer? Não, porque o sistema imunológico começa a regredir. 
Só a idade importa? Não, paciente desnutrido é complicado fazer qualquer coisa. Alguns medicamentos necessitam de proteínas, mas o paciente não tem, o carreador de alguns fármacos. Então o paciente desnutrido tem um agente complicador. É necessário repor tudo que ele esta precisando, para depois tomar o medicamento. Por exemplo, o prof. Iramir recebe muitos pacientes desnutridos, ele pode fazer alguma coisa? Não, ele repõe os nutrientes para depois poder fazer alguma coisa. Porque ele sabe que se ele fizer, o paciente não vai responder, o sistema imune esta morto. Assim, susceptível a infecção. 
	Outra mecanismo de gerar memoria é a vacina. Quando tem vacina logo levo o meu menino. Porque? Eu preciso disso, a vacina é uma exposição controlada, e ai vai ter a ativação da resposta imunológica. Porque a vacina é imunidade ativa. O inato? Não, ele esta presente ao nascer, não aumenta com a exposição. Mas é a nossa barreira imunológica. Eu preciso dela para desencadear a ativcao do sistema imune adquirido. 
E ai a gente entra no inato mesmo. É a nossa primeira linha de defesa. Segundo, preciso da imunidade inata, porque eu preciso ativar a resposta imunológica adquirida. E quem são os seus componentes? É toda a minha constituição. Eu tenho como representantes barreira física, química e biológica, os leucócitos e os macrófagos. Porque eu não coloquei os macrófagos dentro dos leucócitos? Porque eu fiz uma separação de sangue e tecido, tá certo? Quando o macrófago tá no sangue ele é monócito e no tecido ele é macrófago. Eu tenho as proteínas de fase aguda, quem me da um exemplo de fase aguda? proteína C reativa. Então eu posso ter esse quadro inflamatório através de uma proteína de fase aguda que a proteína C reativa. Eu tenho a própria inflamação, que é um componente do sistema imune inato. Febre, porque eu tenho principalmente as interleucinas. E por fim o sistema complemento, que vocês terão uma aula só para ele, mas jaja eu dou uma sintetizada. 
Então eu tenho todas essas barreiras naturais: pele, trato respiratório, digestório, urinário. Tá ai o sistema imune inato.
	Professora, então além de toda aquela nossa constituição, eu tenho mais o quê? Eu tenho mais células. E aí digo, o principal representante do sistema imune inato: neutrófilo! Principal célula do sistema imune inato. É aquela célula que faz fagocitose. Mas o neutrófilo quando fagocita, ele morre. Além disso, tenho linfócitos. Mas a senhora tá errada, porque a senhora acabou de dizer que linfócitos era sistema imune adaptativo. Então, o que eles estão fazendo aqui? Não era pra ta no adaptativo? Linfócito natural killer. Eu tenho linfócito T, tenho linfócito B... e linfócito natural killer é um dos representantes do sistema imune inato. O nosso matador natural. E o que é que ele faz? Ele faz citotoxicidade. Mas é simples de ver isso: Você imagina que se você tivesse uma barreira celular inata só de neutrólfilos( neutrófilos só fazem fagocitose). Como é que, por exemplo, uma célula neoplásica, o sistema imune eliminava se eu tivesse só neutrófilo, poderia fazer alguma coisa? Seria deficiente. Aí eu tenho linfócito natural killer, que faz citotoxicidade. Mata a célula. Através como, professora? Dos receptores de reconhecimento. Aí eu tenho granzimas e perfurinas citoplasmáticas de degradação que são liberadas nessas células e provocam a lise celular. Então, a imunidade inata é mais completa porque além de eu ter uma célula fagocitária (neutrófilo), eu tenho também natural killer que faz citotoxicidade. 
Na adaptativa quem faz citotoxicidade é linfócito TCD8. Então, se eu perguntar na prova: principal linfócito citotóxico na resposta imune inata? Natural killer. Adaptativa? Linfócito TCD8. A resposta adaptativa bota todos para trabalhar! Então, o NK também vai ser recrutado na adaptativa. Mas o principal da citotoxicidade na adaptativa será o TCD8. Nas neoplasias NK e TCD8 são a nossa principal defesa. 
Eu tenho outras células fagocitárias também no sistema imune inato: Macrófagos. É a nossa principal célula de ligação com a adaptativa. Principais representantes do sitema imune inato: NK, neutrófilos e macrófagos. Olha como é simples: No hemograma quem tá em maior quantidade? Neutrófilo (quase 70%) ou polimorfonuclear! Porque temos a reserva neutrofílica. Sabe porque linfócito não tá? Porque é nosso sistema imune adaptativo. Quando eu tenho uma infecção, tenho aumento do número de neutrófilos. Depois o hemograma vira. Tenho aumento do número de linfócitos, porque tenho a resposta adaptativa. E linfócito tem uma característica: ele faz expansão clonal, é a única célula que se expande normalmente. Na hora que ele é apresentado, ele produz outras células iguais e ele, eu tenho uma expansão. Aí esse hemograma vai ou não virar? Porque eu tenho neutrófilos que vai fagocitar e vai morrer. Quando o macrófago apresenta, o que é que o linfócito faz? Se expande normalmente, aí o hemograma vai ou não virar? Vai! Agora eu tenho duas situações que o paciente não cursa inicialmente com a neutrofilia como resposta inicial: primeiro é o paciente com leucemia, na qual o paciente tem um aumento no número de linfócitos, e as células fagocitárias, cadê? Onde está a nossa primeira linha de defesa? Você o olha o hemograma e se pregunta: quantos dias de infecção... com reação leucemóide. Alguns quadros de infecções são tão graves que o paciente cursa com quadros de reação leucemóide, uma falsa reação leucêmica, falsa porque não tem reação.
Por isso que eu digo que o hemograma é um dos exames mais lindos que temos na história, já que é fácil de fazer e fácil de visualizar o que for, porque nele você vê tudo isso, por isso que é o principal exame que é pedido em tudo o que é lugar. Então você não tem nada, faça seu hemograma e você verá um aumento de neutrófilo porque a gente tem essa reserva neutrofilica, agora a partir do momento que eu tenho uma infecção, de 7 a 14 dias esse hemograma vai virar, eu vou ter um aumento dos linfócitos. E ele ainda por virar mais, por exemplo, em uma infecção bacteriana que eu começo a visualizar células imaturas, são os bastões... viu bastões se desespere! O normal é termos um ou nenhum... Mas no paciente que começa a ter 5, 6, 7, 11, 12, começa a se elevar, o seu tratamento não está sendo eficaz! Por quê? Porque são células muito imaturas, e o que ocorre com a sua medula quando você tem uma infecção? O sistema imune é ativado e produz as citocinas, e as citocinas além de ativar essas células de defesa, ela manda pra medula o sinal para a produção de mais células, e a medula começa a produzir, e aí eu vou ter a produção dos leucócitos, mas vocês acham que há tempo para o amadurecimento celular? Não, as células são mandadas para a corrente ainda muito imaturas, e células imaturas não tem função. Bastão é célula imatura, não tem função nenhuma. 
Outro macete que nenhum outro livro traz: Eosinófilos nas infecções bacterianas, praticamente não têm função nenhuma, então em uma infecção bacteriana eu não vou ter praticamente eosinófilos, vou ter mais linfócitos, e aí você não visualiza eosinófilo, não que ele não exista, mas ele fica meio excluído na infecção bacteriana. Aí eu começo um tratamento com antibiótico, se em 48 horas o eosinófilo começar a ser detectado, o meu tratamento está sendo eficaz! Agora vocês tenham cuidado na questão da resistência bacteriana, em 5 dias o tratamento está ótimo, maravilhoso, e depois tem uma recaída porque alguns antimicrobianos induzem a resistência!
Então já visualizamos as principais células do nosso sistema imune inato, na qual a principal é o neutrófilo, tenho o macrófago também e aqui eu tenho o linfócito natural killer (NKL)- a nossa principal célula matadora natural, a que faz citotoxidade-. E aí os três pricipais mecanismos que a imunidade inata utilizam para nos imunizar são:	
Fagocitose: Fácil de visualizar, porque é feita pelos macrófagos e pelos neutrófilos.
Citotoxidade: feita pelo natural killer (NKL)! Não esqueçam! Citotoxidade na adaptativa eutenho o CD8, na inata é o natural killer que reconhecem o patógeno, e com seus grânulos citoplasmáticos com enzimas conseguem destruir a célula. Então, temos imunidade inicial contra tumores? Temos! Se vai ser eficaz ou não é outra história.
Quimiotaxia: recrutamento celular feito pelas quimiocinas. Quimiocinas são grupos de citocinas que recrutam as nossas células para o local que está o agente infeccioso, elas fazem esse recrutamento. Principais quimiocinas do sistema imune inato: fator de necrose tumoral e interleucina1 (que também tem efeito epirogênico, ou seja ativa o meu centro de temperatura)
Aí eu venho com o mecanismo da imunidade inata: com o aumento do calor, com o aumento da temperatura ao custo do que? Citocinas também; eu tenho eritemas, o ardor, a dor e a perda da função momentânea, então, professora, eu tenho uma inflamação porque o meu sistema imune inato ele tudo responde com a danada da inflamação. 
	Pergunta: No caso se você tem um vírus como é que funciona?
	Resposta: Tudo é inflamação é inata. Só que vocês vão ver que o sistema imune inato nem sempre consegue resolver, então ele faz o que inicialmente? Controla. Mas é a adaptativa que vai chegar pra resolver, vírus, fungos, bactéria não, vai ser, vai ser o adaptativo, porque ele é específico. A inata, nessas infecções ela vem pra controlar, pra chamar o adaptativo pra resolver.
Então a inflamação nada mais é do que a reação do organismo a invasão por um agente infeccioso ou uma lesão qualquer atraindo quem? Leucócitos, moléculas plasmáticas para o local da infecção, do dano tecidual. Vocês vão ver em Patologia, por exemplo, aqui o tecido normal e aqui a professora vai dizer tecido inflamado. Quando vocês tiverem no microscópio vocês vão ver a diferença, no tecido inflamado eu vou ter um recrutamento, um aglomerado desses leucócitos, certo... No tecido normal você vai ver, mas eles estão mais o que? Espelhados, certo... E alguns locais, por exemplo... e ai eu vou atrás dessa inflamação que é devido a um trauma? É devido a um agente? O que foi para que esses leucócitos chegassem nesse local, o que foi que aconteceu? Aí eu vou atrás... Mas ver inflamação é simples, não é difícil é só o aglomerado dos leucócitos, tá certo? E aí essa reação inflamatória Christian ela pode ou não evoluir para uma resposta imune especifica, então essa resposta inata, ela pode ou não evoluir pra adaptativa. Foi só um trauma, sem danos maiores, com certeza inata, mas se eu tiver um agente infeccioso envolvido com certeza eu vou ter uma evolução pra adaptativa porque existe uma grande diferença entre infecção e inflamação... num é isso? Inflamação eu tenho o que? Apenas o recrutamento dessas células, certo? Na infecção eu tenho um agente provocando esse recrutamento, eu tenho um agente, uma bactéria, eu tenho um vírus, eu tenho um fungo, certo... E aí durante essa reação inflamatória eu tenho dois eventos que vocês aprenderam muito bem em fisiologia, evento vascular com certeza, mas eu vou falar, certo... eu tenho vascular e o evento celular, certo, então durante a inflamação eu tenho dois grandes eventos: um evento vascular e um evento celular. Agora... me diga uma coisa... Inicialmente eu tenho uma vasoconstricção ou eu tenho uma vasodilatação? Quem é constrição levanta a mão? Quem e dilatação?...
 Pergunta: inicialmente? 
Aluno: eu acho que é dilatação
Professora: dilatação?
Aluno: Mas não importa o processo da inflamação?
Professora: Um trauma...
Porque inflamação eu tenho um evento vascular e celular, ponto, só que o evento vascular, eu tenho vasoconstricção e vasodilatação.
É vasoconstricção! Sabe por quê? Olha como é simples de se ver. Aqui é um vaso. O sangue tá passando. E um dos componentes desse sangue são os leucócitos( células de defesa). Então, aqui é o vaso. Eu to aqui bacana desfilando me achando gostosa. Teve um trauma. Quem é que vai sinalizar pro leucócito? “Inaudível”. Olha o que leucócito faz. Ele vem pra parede do vaso. E ele se fixa a parede desse vaso através de seletinas e integrinas. As integrinas elas integram ele a parede desse vaso. As seletinas favorecem o rolamento. Por que incialmente eu tenho essa vasoconstricção. Vai facilitar que leucócito fique na parede do vaso. Só que ele não precisa sair pra fazer o papel de defesa? Aí eu tenho uma vasodilatação. E aío meu leucócito consegue fazer diapedese ( transmigração leucocitária). Viu como é simples. É só lembrar: professora, os meus leucócitos são constituintes do meu sangue e estão nos meus vasos. Eles precisam sair pra fazer papel de defesa. E como ele sai? Com a vasoconstrição ele consegue se fixar a parede do vaso. O aporte sanguíneo aumenta ou diminui? Aumenta. Por isso que eu tenho que ter integrina e seletina pra facilitar ele chegar na parede do vaso. Quando ele tá na parede do vaso, ele rola. Facilita o rolamento dele por que é preciso encontrar o local de saída. E essa saída acontece na vasodilatação. Ele faz diapedese. Ele vai la pro local onde ta o agente fazer o papel de defesa.
Perguta:...ai a ligação da selectina..preste atenção, lembrar que no tecido eu vou ter macrófagos que vão produzir mais e mais citocinas, mais e mais citocinas ativando e ele conseguindo sair, além disso eu vou drenar o macrófago depois sinalizando para os linfócitos, o meu linfócito só faz expansão clonal e eles conseguem sair através de que? Através da quimiossíntese eles conseguem fazer diapedese, ele encontra essas brechas. Agora a vasodilatação vem pra que? Pra facilitar a sua saída, mas ele continua enquanto a infecção não for debelada. O sistema imune não para. Enquanto não resolver, o sistema imune ficará ativado. É simples de ver isso aqui, porque aqui eu tenho estímulo, vou ter produção de quimiocinas que vai fazer a quimiotaxia, ó, o leucócito está aqui e de repente se fixa à parede desse vaso e ai eu tenho selectinas e integrinas que vão facilitar a fixação dele na parede e o rolamento, depois ele consegue fazer diapedese, fazer a transmigração. Ele sai da parede do vaso e vai lá para o local onde ele está sendo recrutado. Enquanto esse problema não for resolvido isso não cessa, ai o grande problema: porque enquanto não resolve, não cessa e ai essas células, com o tempo, os neutrófilos vão diminuir, porque eles resolvem o que têm de resolver e morrem. E ai eu vou ter os linfócitos que sofrem expansão clonal, mas gente, como está a medula desse paciente? Só que ela chega a um nível de produção..vocês já ouviram falar em aplasia medular? É o esgotamento da produção de células pela medula. Vão começar a aparecer bastões que são células sem função nenhuma, ai as bactérias resistentes se multiplicam e ai a medula deprime. A gente está com um aporte bacteriano que elas além de serem resistentes ainda provocam resistência. A KPC é uma superbactéria, mas não foi encontrada em hospitais. Ela começou lá nos EUA numa região que nã tinha acesso a nada e ai depois ela se espalhou e muita gente morreu. Vocês vão se deparar com pacientes que apresentam sintomas de infecção por 5, 10, 15 dias e não cessa e vão ver que a medula vai começar a entrar em colapso porque ela não aguenta mais. Quanto mais ativação do sistema imune, mais citocinas e ele não cessa. Enquanto ele pode, ele está lá lutando. Só que a medula começa a produzir e a infecção é tanta que ela terá que liberar até mesmo as células muito jovens que não têm função nenhuma. Chega um ponto em que a medula não consegue mais, ela entra em aplasia. Então a migração leucocitária nada mais é do que uma resposta inflamatória. Como é o que o sistema imune inato responde? Inflamação. Como? Migrando e recrutando células de defesa.	
	As quimiocinas são da família das citocinas, são produzidas por monócitos, macrófagos e células endoteliais e a única função é: atração. São elas que atraem nosso sistema imune, são elas que sinalizam aonde está o problema, e ai nossa célula de defesa vai fazer o seu papel de função a sua função de defesa. Digamos que a citocina é o nosso patrão, só sinaliza quando eu tenho que ir. 
	O sistema complemento, que vocês verão depois, também faz parte do sistema imune inato. Nada mais é do que um conjunto de proteínas e ele tem três principais funções, agora existe uma cascata horrorosa que vocês verão depois de ativação do sistema complemento. Funções: a primeira, formação de poros na superfície bacteriana e ai eu costumo dizer que é o nosso antimicrobiano natural. Vocês devem ter visto em farmacologia que os antimicrobianos vão agir em locais que são essenciais para a vida da bactéria. Então a própria bactéria tem o que lhe é essencial e o que é acessório, e o antimicrobiano ele vai agir aonde é o que? Essencial, como por exemplo, parede bacteriana. Se eu conseguir formar poros nessa parede da bactéria, o que é que vai acontecer? Lise e morte. Então, o nosso antimicrobiano natural é o sistema complemento que vai se aderir à parede da bactéria e tenta formar poros, destruir mesmo. Outra função é opsonização que nada mais é do que uma fagocitose sinalizada, orientada. Me fixo e sinalizo para recrutar o macrófago, o neutrófilo e ai eles irão debelar o problema. Além desses dois fatores, eu tenho o fator quimiotático, da quimiotaxia. Sistema complemento também recruta células. Então além das quimiocinas fazendo esse papel de recrutamento, o sistema complemento também faz. Então, função do sistema complemento: complexo de ataque à membrana, que vocês verão mais na frente. Ou seja, a cascata se ativa para formar poros na superfície das bactérias. Segunda função: opsonização, ele sinaliza que aquilo é uma bactéria, que aquilo é um fungo e que precisa ser debelado. E tem também o fator quimiotático que é quando ele sinaliza também. 	
	É quimiotaxia, professora! Então quer dizer que além das quimiocinas, sistema complemento também tem fator quimiotático, sistema complemento também recruta células. Então além das quimiocinas fazendo esse papel de recrutamento, o sistema complemento também faz. Então, função do sistema complemento, complexo que ataca a membrana, que é um marco que vocês vão ver, ou seja, a cascata se ativa para formar o que? Poros nas superfícies das bactérias, segunda função? Opsonização, professora ele sinaliza que aqui é uma bactéria e aqui é fungo e precisa ser debelado; e tem também fator quimiotático, porque quando ele sinaliza ele num ta recrutando? Fator quimiotático. 
- Pergunta de Barbara inaudível 
	- Resposta: sinalizar a fagocitose, para a fagocitose ocorreu eu preciso ter reconhecimento celular, para Opsonização eu preciso? Não, já tenho alguém facilitando, sinalizando. Os dois acabam se unindo, porque na hora que eu sinalizo, ele recruta. 
Entenderam sistema complemento? Ai eu vou deixar a cascata para Themis trabalhar com vocês.
[Amália vai para o outro lado da sala tirar uma duvida, e o áudio fica inaudível]
 Padrão molecular associado ao patógeno. E ai lembrar, professora, tudo isso que a senhora falou, mas se eu tiver um agente infeccioso, vocês viram que a inata em nenhum momento ela produziu nada especifico, ne verdade? Ela só recrutou células para tentar resolver, mas a sua resposta não é especifica. Então se eu tiver um agente infeccioso, a inata vai conseguir resolver? Ela vai conseguir controlar, ate chamar a resposta especifica, porque a resposta especifica é mais eficaz. Vocês vão ver que existe cascata imunológica, que o sistema imune adaptativo produz, eu tenho cascata th1, cascata th2, cascata th17, que são cascatas específicas que o sistema imune vai precisar. Agora a inata tem alguma especificidade? nenhuma! Por isso que ela faz o que? Controla! 
E aqui diego, eu tenho os padrão moleculares associados ao patógeno, o PAMP, e eu tenho os receptores de reconhecimentos padrão. São esses que vão se fixar ao PAMP para qualquer reconhecimento do que é estranho. Mas ele ira produzir respostas especificas? Não! Ai você vai dizer, professora, eu trabalho com dois receptores na inata o PAMP e o “PEPe”, na adaptativa, eu tenho uma infinidade de receptores, por isso que ele consegue produzir respostas especificas, na inata não. 
Pergunta inaudível
Olha, isso aqui é o patógeno, é o padrão molecular associado a esse patógeno. Todos os patógenos tem padrão molecular comum, existe um receptor comum pra todos eles, graças a Deus. 
E ai eu tenho os receptores de reconhecimentos padrão de patógenos da imunidadeinataque vão se fixar a esse padrão, esse PAMP; não que eles sejam iguais, eles não são iguais, ele tem um receptor que é comum pra todos eles, que é o PAMP. E o “PEPe” consegue se fixar, consegue reconhecer.
Tem um negócio bacana que eu gosto na farmacologia, não sei se vocês aprenderam, se são os mecanismos para burlar a bactéria. Nos antimicrobianos, eu tenho um anel beta-lactamicos, que algumas bactérias produzem as enzimas beta-lactamase, ai fazemos associações para burlar as bactérias, que, por exemplo, eu tenho, fugiu o nome, que é a associação de dois antimicrobianos, essas associações são benéficas aos antimicrobianos, a gente sabe que por exemplo, uma bactéria produz beta-lactamases, ela é destruidora, então a gente da dois associadores, um pra isca e outro pra (inaudível). Isso é bem interessante. Outra associação benéfica é quando eu quero potencializar uma ação, um por si só não vai conseguir, ai associa com outro. Estudem farmacologia, é lindo. Médico que sabe farmacologia está anos luz a frente de qualquer outro. A maioria dos médicos não estudam farmacologia e esperam os representantes para dizer usem este medicamento. E ai esse é o papel biológico, da resposta imune inata, reconhece poucas estruturas, então ele faz o controle de uma resposta imune especifica, porque o PAMP (padrão molecular associado ao patógeno) que eu tenho o reconhecimento padrão que vai mostrar o desempenho para debelar; debela, controla, ate a adaptativa chegar.
RESUMINDO!!
A imunidade inata confere alguma imunidade imunológica? Não! É uma resposta imediata, vou sentar pra revisar tudo. Todo final de aula eu faço uma revisão geral, viu? 
Pronto, sistema imune inato, primeira linha de defesa. Principais células do sistema imune inato? Neutrófilos, macrófagos e linfócito natural killer. Antes tem uma curiosidade, uma coisa boa pra vocês, os linfócitos eu tenho T, B, natural killer e NKT. Hoje a gente não tem muita informação sobre o NKT, não ta muito estabelecido ainda então a gente trabalha com NK, T e B. No T eu tenho CD8 e CD4, vocês vão ver que CD nada mais é do que “groupsdifferenciation”, grupos de diferenciação, que cada célula possui. Num passo muito distante, por exemplo, os pacientes com leucemia mielóide ou linfoide, enfim, a gente não conseguia distinguir muito, só conseguia dizer se era linfoide ou mielóide, mas a gente não conseguia determinar os subgrupos, não conseguia dizer quais células eram envolvidas. Então, o que foi que se fez? Começou a imunologia a estudar essas células. E ai a imuno-histoquimica, vocês vão ver que na imunofenotioagem a gente tem uma aula só desses marcadores, e ai a gente conseguiu determinar que cada célula tinha o seu marcador. E ai, resolveram dar o nome de CD (grupos de diferenciação), os quais são grupos que diferenciam uma célula da outra. E ai chamaram CD4, CD8, CD10, CD34...em fim tem uma infinidade de grupos de diferenciação. Ai veio a questão dascélulas troncos, que elas se transformam em outras células. Mas, por exemplo, como é que você determina que...eu quero que essa células tronco vai para uma células problemática? Através do CD. Cada célula possui um CD, grupo de diferenciação.
	Então, o que foi que se fez? Começou a imunologia a estudar essas células. E ai a imunohistoquimica, vocês vão ver que na imunofenotioagem a gente tem uma aula só desses marcadores, e ai a gente conseguiu determinar que cada célula tinha o seu marcador. E ai, resolveram dar o nome de CD (grupos de diferenciação), os quais são grupos que diferenciam uma célula da outra. E ai chamaram CD4, CD8, CD10, CD34...em fim tem uma infinidade de grupos de diferenciação. Ai veio a questão das células troncos, que elas se transformam em outras células. Mas, por exemplo, como é que você determina que...eu quero que essa células tronco vai para uma células problemática? Através do CD. Cada célula possui um CD, grupo de diferenciação. Por exemplo, eu Amália, estou trabalhando com células beta-pancreáticas e células- tronco. A gente esta induzindo a formação de células beta-pancreáticas, através de células – tronco no músculo do ratinho. Mas como é que eu sei que aquilo é uma células beta-pancreática ? Através do CD. Todas as células possuem um CD característico. Isso é um grupo de diferenciação, e ai, eu tenho CD4, CD8..Voces vão ver em uma aula de imunohistoquimica, imunofenotipagem e sitometria de fluxo que a gente utiliza só esses marcadores. Na sitometria de fluxo, para determinar o tipo de leucemia, se é do tipo mieloide ou linfoide e qual tipo, a gente faz através do CD. Porque no passado a gente fazia só por microscópio, e ficava subtendido porque era no olho, não tinha a especificidade. E ai, a gente só conseguia dizer, é linfoide, é mieloide.Hpje se fala em cura da leucemia, não foi porque o tratamento avançou, mas sim devido ao avanço do diagnóstico. E ai a sitometria de fluxo hoje me determina. Ela joga od CD’S, os marcadores, e ai ela me diz que leucemia era aquela. É através desses Cd’s que eu consigo determinar a célula envolvida na neoplasia. Então, todas as elulas possuem grupo de diferenciação, que é o CD. E os linfócitos eu consegui distingui-los, quem é T-CD4, quem é T-CD8. 
	O principal linfócito do sistema imune inato é o natural killer. É a nossa matadora natural, por processo de citotoxicidade. Então, eu tenho 3 mecanismos do sistema imune inato:
1-Fagocitose: quem faz são os neutrófilos e macrófagos. Lembrar que o macrófago tem um diferencial, ele também é célula apresentadora de antígeno. 
2-Citotoxicidade: quem faz é o CD8 e o NK na resposta adaptativa. 
3- Quimiotaxia: principal representante são as quimiocinas, que nada mais são dos que as citocinas. Principais qimiocinas: Fator de necrose tumoral, IL-1 (efeito pirogênico), são produzidos por nossos macrófagos e células endoteliais. Além delas possuírem capacidade de quimiotaxia, elas possuem a capacidade de imunossupressão.
	Imunidade inata eu tenho o PRR, que é o receptor de imunidade padrão, que se fixa ao PAMP, que é o padrão molecular associado ao patógeno, mas La na adaptativa eu tenho outros receptores, e o principal é o HLA. É o principal receptor de reconhecimento celular. Se for fazer transplante, uma das primeiras etapas que eu tenho que fazer é o reconhecimento do HLA. Quanto mais compatível maior o risco de rejeição. MENOR, porque zero não pode ser, umas vez que não tem nada que apague essa resposta imunológica tão eficaz. Até tem, que é o imunossupressor, que é utilizado no transplante, para evitar que ocorra essa rejeição,que nada mais é do que processo inflamatório. O qual é recrutamento celular. Temos que controlar os imunossupressores, pois ele pode diminuir demais a resposta imune e fazer com que o paciente fique debilitado, sujeito a infecções. A rejeição não necessariamente é na hora, ela pode acontecer no momento, que ai eu tenho a aguda e a hiperaguda e a crônica. Na hiperaguda é no momento, a aguda PE dias depois e a crônica é anos. 
	Qual a principal reação do sistema imune inato? É a reação inflamatória. Que é constituída de dois rincpais eventos: O evento vascular e o evento celular. Para a imuno é o e o celular. Por que? Porque são os nossos leucócitos. Então, na corrente sanguínea estão aqui dentro dos vasos e são recrutados através das quimiocinas, e ai conseguem se fixar a parede do vaso através das seletinas e integrinas, conseguem rolar e conseguem encontrar uma brechinha para sair e ir la para o local da sua defesa. Isso é o evento celular da inflamação. Além disso, eu tenho o sistema complemento, que nada mais é um conjunto de proteínas, as quais são uma cascata. Então o sistema complemento possui 3 funções:
Forma o complexo de ataque a membrana, ou seja, cria poros na superfície da bactéria
Opsonização: que nada mais é do que uma fagocitose facilitada, sinalizada. Eu facilito essa fagocitose, inclusive eu tenho o efeito quimiotáxico. E ai, as duas acabam se envolvendo, pois na horas que eu sinalizo, eu também recruto. 
NÃO ESQUEÇAM, o sistema imune veio para reconhecero que é próprio do que é não próprio. Não se sabe determinas as doenças autoimunes. Outra coisa, nas infecções, não esqueçam, o sistema imune ele não para de ser ativado, e quando o problema não é resolvido ele estar lá. E ai eu posso ter problemas em relação a isso. O sistema imune esta ativo, tentando resolver o problema, mas chega a um ponto que ele não vai mais conseguir resolver o problema. Começa a células muito jovens a cair na corrente sanguínea, e essas células não tem função nenhuma, e ai você começa a ver no seu hemograma esses bastões, dando desespero. 
	Pergunta: Na quimioterapia, o que é que acontece?	
	Resposta: Eu tenho imunossupressão. Outra coisa, e por que você disse quimioterapia? Eu posso estar fazendo um tratamento quimioterápico. Você disse quimioterapia relacionada a que? - Ao câncer – Mas eu posso estar fazendo uso de quimioterápicos que não tem nada haver com o câncer. Vocês sabem o que é o quimioterápico? Nada mais é do que um medicamento sintetizado em laboratório. Então eu posso estar usando um antimicrobiano quimioterápico porque ele foi produzido em laboratório, ou seja, eu não tinha nenhum microoganismo envolvido na sua produção, foi sintetizado única e exclusivamente com substancias de laboratório. O quimioterápico do câncer causa uma imunossupressão porque ele não age só naquele tumor, naquela neoplasia, ele acaba agindo nas outras células. 	
	Eu e o professor Irami, junto com o pessoal da física, conseguimos magnetizar um leucócito e colocar o quimioterápico dentro dele. Como o leucócito é atraído para o local da célula com trauma, lesão, conseguimos levar o quimioterápico até o local da célula neoplásica, mas mesmo assim ele ainda conseguiu pelas outras células. Quer outro exemplo de imunossupressão sem ser por medicamentos? HIV. A principal célula que o HIV se fixa é o linfócito CD4, nosso linfócito auxiliar, nosso linfócito help de socorro, é ele quem ativa toda a cascata imunológica no sistema imune adaptativo e se eu consigo inativar ele eu tenho supressão por não ativar a cascata imunológica. Aí o paciente morre de infecções. A célula neoplásica adora fazer isso, imunossuprimir linfócitos através de TGF-beta.
	Pergunta: Por que umas pessoas ficam mais debilitadas que outras?	
	Resposta: Depende de sistema imune para sistema imune. Quando os medicamentos são produzidos eles são para uma população e não específicos para você. Determinadas pessoas terão uma resposta de um jeito outras de outros. Outro exemplo são as vacinas, por que temos 2, 3 doses? Algumas pessoas na primeira dose não produzem memória imunológica, outras produzem, como eu estou trabalhando para uma população é melhor fazer 2, 3 doses para tentar pegar o maior número de pessoas. Por isso os quimioterápicos pro câncer são individuais, a primeira coisa que o médico ver é o seu hemograma, conseguindo ver até onde você aguenta. É pelo status imunológico que vai se detectar quantos ciclos de quimioterapia e quantas doses a pessoas suporta, porque temos quimioterápicos que destroem o câncer, mas destroem o paciente também, mata o paciente. Então você trabalha com essa margem muito sutil e acaba sendo um pouco específico para cada um, nesse sentido.	
	Pergunta: A fração livre do fármaco, que não está sendo carregada pela albumina que tem função no organismo. Por que é importante uma reposição de albumina? 	
Resposta: Eu não tenho só o fármaco para o tratamento que eu quero, eu tenho o status imunológico do paciente, então não adianta eu estar tratando o paciente se o estado dele não estar bom. De que adianta eu debelar a bactéria e ele estra desnutrido? Eu tenho que tratar os dois. Seu tratamento vai depender também do seu status imunológico. O fármaco trata o agente, mas e se o paciente ainda está susceptível a outros? Por que algumas pessoas têm infecções de repetição? Você já parou para analisar o status imunológico desse paciente? algumas mulheres tem infecções urinárias de repetição, e algumas, poucas, tem reação de infecção com o sêmen do marido e ficam mais susceptíveis a bactérias.